Gli agenti immunoterapeutici utilizzano o modificano i meccanismi immunitari. L'uso di questi agenti è in rapida evoluzione; vengono sviluppati nuove classi, nuovi farmaci e nuovi impieghi dei farmaci attuali. Sono state sviluppate numerose classi diverse di agenti immunoterapeutici (vedi anche tabella ):
Anticorpi monoclonali
Proteine di fusione
Recettori solubili delle citochine
Citochine ricombinanti
Agenti che mimano piccole molecole
Terapie cellulari
Alcuni farmaci immunoterapici di uso clinico
Sostanza | Effetti | Alcune indicazioni* |
|---|---|---|
Anticorpi monoclonali† | ||
Abciximab | Anti-recettore piastrinico della glicoproteina IIb/IIIa | Pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea |
Adalimumab | Anti-TNF-alfa | Artrite poliarticolare giovanile idiopatica Uveite non infettiva Psoriasi a placche cronico |
Alemtuzumab | Anti-CD52 sui linfociti B e T | Leucemia linfocitica cronica a cellule B Sclerosi multipla ricorrente |
Alirocumab | Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK-9) | Iperlipidemia primaria (inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) |
Amivantamab | Bispecifico anti-EGFR e anti-MET | Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer, NSCLC) con mutazioni dell'esone 19, 20 o 21 dell'EGFR |
Anifrolumab | Anti-IFNAR1 (anti-recettore dell'interferone alfa 1) | |
Ansuvimab | Anti-EBOV GP1 (anti-glicoproteina 1 del virus Ebola) | |
Atezolizumab | Anti-PD-L1 | Carcinoma (uroteliale) a cellule transizionali Carcinoma polmonare non a piccole cellule carcinoma polmonare a piccole cellule Cancro al seno triplo negativo Melanoma positivo per la mutazione BRAF V600 Sarcoma alveolare delle parti molli |
Atoltivimab/odesivimab/maftivimab | Anti-virus Ebola | |
Avelumab | Anti-PD-L1 | |
Axatilimab | Anti-recettore CSF-1 (anti-recettore del fattore 1 di stimolazione delle colonie) | Malattia cronica del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD) |
Basiliximab | Recettore anti-IL-2 | Profilassi del rigetto acuto di organo nel trapianto renale |
Belantamab mafodotin | Anti-BCMA (anti-antigene di maturazione delle cellule B) coniugato a un farmaco citotossico | |
Belimumab | Proteina che inibisce lo stimolatore dei linfociti B (anti-BLyS) | Lupus eritematoso sistemico, inclusa la nefrite lupica |
Benralizumab | Recettore anti-IL-5 alfa | Asma eosinofilo grave |
Bevacizumab | Anti–VEGF-A (anti-fattore di crescita endoteliale vascolare [anti-vascular endothelial growth factor]) | Cancro ovarico epiteliale Cancro delle tube di Falloppio Cancro peritoneale primitivo Tumore della mammella (HER2 -) Carcinoma polmonare non a piccole cellule non-squamoso Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (umida) |
Bimekizumab | Anti-IL-17A e/o anti-IL-17F | Spondiloartrite assiale non radiografica |
Blinatumomab | Anti-CD19 e anti-CD3 bispecifici | Leucemia linfoblastica acuta (LLA) a precursore delle cellule B |
Brentuximab vedotin | Anti-CD30 (coniugato con l'agente antimitotico monometil auristatina E) | Linfoma anaplastico a grandi cellule o altri linfomi a cellule T che esprimono CD30 (p. es., linfoma cutaneo a cellule T) |
Brodalumab | Recettore A anti-IL-17 | |
Brolucizumab | Anti-VEGF-A (anti-fattore di crescita endoteliale vascolare [anti-vascular endothelial growth factor]) | Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (umida) |
Burosumab | Anti-fattore di crescita dei fibroblasti 23 | Ipofosfatemia legata all'X Osteomalacia indotta da tumore |
Camrelizumab | Anti-PD-1 | Carcinoma squamocellulare esofageo |
Canakinumab | Anti-IL-1 beta | Morbo di Still:
Sindromi febbrili periodiche: |
Caplacizumab | Anti-fattore von Willebrand | Porpora trombotica trombocitopenica acquisita |
Catumaxomab | Bispecifico anti-EPCAM e anti-CD3 | Ascite maligna |
Cemiplimab | Anti-PD-1 | |
Certolizumab pegol (frammento Fab’ pegilato) | Anti-TNF-alfa | Spondiloartrite assiale non radiografica Artrite poliarticolare giovanile idiopatica |
Cetuximab | Anti-EGFR | |
Clesrovimab | Anti-RSV | |
Concizumab | Anti-inibitore della via del fattore tissutale | |
Cosibelimab | Anti-PD-L1 | |
Crizanlizumab | Anti-P-selectina | |
Crovalimab | Anti-fattore C5 del complemento | |
Datopotamab deruxtecan | Anti-TROP-2 coniugato a un farmaco citotossico | Tumore della mammella (HR+, HER2) Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer, NSCLC) con mutazione dell'EGFR |
Daratumumab | Anti-CD 38 | Amiloidosi a catene leggere |
Denosumab | Anti-RANKL | Tumore osseo a cellule giganti metastasi ossee da tumori solidi Per aumentare la massa ossea nel tumore della prostata e nel tumore della mammella |
Dinutuximab | Glicolipide anti-GD2 | Neuroblastoma pediatrico |
Dostarlimab | Anti-PD-1 | Tumori solidi avanzati o ricorrenti con deficit della riparazione del mismatch |
Donanemab | Anti-beta amiloide | |
Dupilumab | Anti-recettore alfa dell'IL-4 (recettore condiviso per IL-4 e IL-13) | Asma allergico Rinosinusite cronica con poliposi nasale Broncopneumopatia cronica ostruttiva Orticaria spontanea cronica |
Durvalumab | Anti-PD-L1 | |
Eculizumab | Anti-fattore C5 del complemento | Sindrome emolitico-uremica atipica |
Elotuzumab | Anti-SLAMF7 | |
Elranatamab | Anti-BCMA e anti-CD3 bispecifici | |
Emapalumab | Anti-interferone-gamma | Linfoistiocitosi emofagocitica primaria Sindrome da attivazione macrofagica nella malattia di Still |
Emicizumab | Bispecifico anti-fattore IXa e anti-fattore X | |
Enfortumab vedotin | Anti-nectina-4 coniugata al farmaco antimitotico monometil auristatina E | Carcinoma uroteliale |
Epcoritamab | Anti-CD20 e anti-CD3 bispecifici | Linfoma diffuso a grandi cellule B Linfoma follicolare |
Erenumab | Anti-recettore per il peptide correlato al gene della calcitonina (calcitonin gene-related peptide receptor) | Prevenzione dell'emicrania |
Evinacumab | Anti-angiopoietina-like 3 (anti-ANGPTL3) | |
Evolocumab | Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK9) | Ipercolesterolemia familiare o malattia cardiovascolare aterosclerotica |
Faricimab | Anti-VEGF-A e anti-angiopoietina 2 bispecifici | Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (umida) Edema maculare dopo occlusione venosa della retina |
Fremanezumab | Anti-recettore per il peptide correlato al gene della calcitonina (anti-recettore CGRP) | Prevenzione dell'emicrania |
Galcanezumab | Anti-recettore per il peptide correlato al gene della calcitonina (anti-recettore CGRP) | Prevenzione dell'emicrania |
Garadacimab | Anti-fattore XIIa | |
Gemcuzuzab ozogamicina | Coniugato di ozogamicina anti-CD33 | Leucemia mieloide acuta CD33+ |
Glofitamab | Anti-CD20 e anti-CD3 bispecifici | Linfoma a grandi cellule B e diffuso a grandi cellule B |
Golimumab | Anti-TNF-alfa | Spondiloartrite assiale non radiografica Artrite idiopatica giovanile poliarticolare |
Guselkumab | Anti-IL-23 | |
Ibalizumab | Anti-CD4 | |
Ibritumomab tiuxetan | Anti-CD20 coniugato al radioisotopo ittrio 90 | Linfoma non-Hodgkin follicolare e a cellule B |
Idarucizumab | Anti-dabigatran | Inversione degli effetti anticoagulanti del dabigatran quando necessario per interventi chirurgici di emergenza/procedure urgenti o in caso di emorragie potenzialmente letali o incontrollate |
Inebilizumab | Anti-CD19 | Disturbo dello spettro della neuromielite ottica Malattia correlata con le IgG4 Miastenia grave generalizzata |
Infliximab | Anti-TNF-alfa | |
Inotuzumab ozogamicina | Coniugato anti-CD22-ozogamicina | Leucemia linfoblastica acuta (LLA) a precursore delle cellule B |
Ipilimumab | Anti-CTLA-4 | carcinoma polmonare non a piccole cellule Mesotelioma pleurico maligno |
Isatuximab | Anti-CD 38 | |
Ixekizumab | Anti-IL17A | Spondiloartrite assiale non radiografica |
Lanadelumab | Anti-callicreina plasmatica | |
Lebrikizumab | Anti-IL-13 | |
Lecanemab | Anti-protofibrille di beta amiloide | |
Linvoseltamab | Anti-BCMA e anti-CD3 bispecifici | |
Loncastuximab tesirine | Anti-CD19 coniugato a un farmaco citotossico | Linfoma a grandi cellule B e linfoma diffuso a grandi cellule B |
Margetuximab | Anti-HER2 | Cancro al seno HER2+ |
Marstacimab | Anti-inibitore della via del fattore tissutale (anti-TFPI) | |
Mepolizumab | Anti-IL-5 | Asma eosinofilo Rinosinusite cronica con poliposi nasale Granulomatosi eosinofila con poliangioite Sindrome da ipereosinofilia (HES) Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) eosinofila |
Mirikizumab | Anti-IL-23 | |
Mirvetuximab soravtansine | Anti-recettore alfa dei folati coniugato a un farmaco citotossico | |
Mogamulizumab | Anti-CCR4 | |
Mosunetuzumab | Anti-CD20 e anti-CD3 bispecifici | Linfoma follicolare |
Narsoplimab | Anti-MASP-2 | Microangiopatie trombotiche associate a trapianto di cellule staminali ematopoietiche |
Natalizumab | Anti-integrina alfa-4 | |
Naxitamab | Anti-GD2 | Neuroblastoma ad alto rischio con malattia osteomidollare refrattaria |
Necitumumab | Anti-EGFR1 | |
Nemolizumab | Anti-IL-31R | |
Nirsevimab | Anti-RSV | |
Nivolumab | Anti-PD-1 | Carcinoma polmonare non a piccole cellule Carcinoma a cellule squamose di testa e collo Carcinomi esofagei e tumori della giunzione gastroesofagea |
Obiltoxaximab | Anti-antigene protettivo del Bacillus anthracis | Antrace inalatorio |
Obinutuzumab | Anti-CD20 | Linfoma follicolare Nefrite lupica |
Ocrelizumab | Anti-CD20 | |
Odronextamab | Anti-CD20 e anti-CD3 bispecifici | Linfoma diffuso a grandi cellule B Linfoma follicolare |
Ofatumumab | Anti-CD20 | |
Omalizumab | Anti-IgE | Rinosinusite cronica con polipi nasali Allergia alimentare IgE-mediata |
Panitumumab | Anti-EGFR | |
Pembrolizumab | Anti-PD-1 | Carcinoma polmonare non a piccole cellule Carcinoma polmonare a piccole cellule Carcinoma a cellule squamose di testa e collo linfoma a cellule B Cancro al seno triplo negativo Tumore delle vie biliari Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o dello stomaco Carcinoma squamocellulare dell'esofago |
Pertuzumab | Anti-HER2 | |
Polatuzumab vedotin | Anti-CD79b | linfoma a cellule B |
Pozelimab | Anti-fattore C5 del complemento | Malattia di CHAPLE (CD55 deficiency with hyper-activation of complement, angiopathic thrombosis, and severe protein-losing enteropathy, enteropatia protidodisperdente da deficit di CD55) |
Ramucirumab | Anti-VEGFR-2 | Carcinoma polmonare non a piccole cellule Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o dello stomaco |
Ranibizumab | Anti-fattore di crescita vascolare endoteliale | Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (umida) Edema maculare dopo occlusione venosa della retina Neovascolarizzazione coroideale miopica |
Ravulizumab | Anti-fattore 5 del complemento (C5) | Emoglobinuria parossistica notturna Sindrome emolitico-uremica atipica |
Raxibacumab | Anti-antigene protettivo del Bacillus anthracis | Antrace inalatorio |
Relatlimab | Anti-LAG-3 | |
Reslizumab | Anti-IL-5 | Asma eosinofilo |
Retifanlimab | Anti-PD-1 | Carcinoma squamocellulare del canale anale |
Risankizumab | Anti-IL-23 | |
Rituximab | Anti–CD20 | Linfomi a cellule B CD20+ Leucemie a cellule B CD20+ |
Romosozumab | Anti-sclerostina | |
Rozanolixizumab | Anti-FcRn (recettore Fc neonatale) | Miastenia grave generalizzata |
Sacituzumab govitecan | Anti-TROP-2 coniugato a un farmaco citotossico | Cancro al seno triplo-negativo Tumore della mammella (HR+, HER2 ) |
Satralizumab | Anti-IL-6R | |
Sarilumab | Recettore anti-IL-6 | Artrite poliarticolare giovanile idiopatica |
Secukinumab | Anti-IL-17A | Spondiloartrite assiale non radiografica |
Serplulimab | Anti-PD-1 | |
Siltuximab | Anti-IL-6 | Malattia di Castleman multicentrica |
Spesolimab | Anti-recettore dell'IL-36 | Psoriasi pustolosa generalizzata |
Sugemalimab | Anti-PD-L1 | |
Sutimlimab | Anti-fattore C1s del complemento | |
Tafasitamab | Anti-CD19 | Linfoma diffuso a grandi cellule B Linfoma follicolare |
Talquetamab | Bispecifico anti-recettore 5D accoppiato a proteine G e anti-CD3 | |
Tarlatamab | Anti-DLL e anti-CD3 bispecifici | |
Teclistamab | Anti-BCMA e anti-CD3 bispecifici | |
Teplizumab | Anti-CD3 | Diabete di tipo 1 a esordio ritardato |
Teprotumumab | Anti-recettore di IGF-1 | |
Tezepelumab | Anti-linfopoietina stromale timica (anti-TSLP) | Asma grave |
Tildrakizumab | Anti-IL-23 | |
Tislelizumab | Anti-PD-1 | Carcinoma squamocellulare esofageo Cancro gastrico |
Tisotumab vedotin | Anti-fattore tissutale coniugato a un farmaco citotossico | |
Tocilizumab | Recettore anti-IL-6 | Sclerosi sistemica con malattia polmonare interstiziale precoce Sindrome da rilascio di citochine a seguito del trattamento con cellule CAR T COVID-19 con ipossia e infiammazione sistemica |
Toripalimab | Anti-PD-1 | |
Tralokinumab | Anti-IL-13 | |
Trastuzumab | Anti-HER2 | Cancro al seno HER2+ Adenocarcinoma HER2+ della giunzione gastroesofagea o dello stomaco |
Tremelimumab | Anti-CTLA-4 | |
Ublituximab | Anti-CD20 | |
Ustekinumab | Anti-subunità p40 condivisa di IL-12 e IL-23 | |
Vedolizumab | Integrina anti–alfa-4 beta-7 | |
Zanidatamab | Anti-HER2 | Tumore delle vie biliari |
Zenocutuzumab | Bispecifico anti-HER2 e anti-HER3 | Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer, NSCLC) NRG1+ Carcinoma del pancreas |
Zolbetuximab | Anti-claudina 18.2 | Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o dello stomaco |
Proteine di fusione | ||
Abatacept (il dominio extracellulare di CTLA-4 è fuso alla regione Fc dell'IgG1) | Inibizione dell'attivazione delle cellule T | Trapianto di cellule staminali ematopoietiche |
Aflibercept (porzioni di domini extracellulari VEGF fusi con la regione Fc di IgG1) | Inibizione della neovascolarizzazione e della permeabilità vascolare | Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (umida) Edema maculare dopo occlusione venosa della retina Edema maculare diabetico Retinopatia diabetica Retinopatia del prematuro |
Belatacept (dominio extracellulare di CTLA-4 fuso con la regione Fc dell'IgG1) | Inibizione dell'attivazione delle cellule T | Prevenzione del rigetto d'organo nei riceventi di trapianto renale |
Denileukin diftitox (IL-2 fusa con la tossina difterica) | Rilascio della tossina alla componente CD25 del recettore per l'IL-2 | Linfoma cutaneo a cellule T CD25+ |
Etanercept (2 recettori CD120b del TNF-alfa fusi con la regione Fc dell'IgG1) | Riduzione dei livelli di fattore di necrosi tumorale | |
Nogapendekin alfa inbakicept (variante dell'IL-15 legata al dominio dimerico del recettore dell'IL-15 fuso alla regione Fc delle IgG1) | Stimola il recettore dell'IL-15 | |
Rilonacept (componente del recettore dell'IL-1 e proteina accessoria del recettore dell'IL-1 fusi con la regione Fc dell'IgG1) | Previene il legame dell'IL-1 ai recettori dell'IL-1 sulla superficie cellulare | Sindromi periodiche associate alla criopirina Deficit dell'antagonista del recettore dell'IL-1 Pericardite ricorrente |
Romiplostim (due domini del recettore della trombopoietina fusi con la regione Fc di IgG1) | Aumenta la produzione di piastrine stimolando il recettore della trombopoietina | |
Tebentafusp (fusione di una versione solubile di un recettore delle cellule T [T-cell receptor, TCR] anti-gp100 con la regione scFv di un anticorpo monoclonale anti-CD3) | Indirizza i linfociti T citotossici a uccidere le cellule di melanoma gp100-positive | Melanoma uveale metastatico |
Recettore solubile delle citochine | ||
Anakinra (antagonista del recettore per l'IL-1, a volte viene pegilato per aumentarne l'emivita) | Inibizione competitiva dell'attività dell'IL-1alfa e dell'IL-1 beta | Malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID) Deficit dell'antagonista del recettore dell'IL-1 Artrite di calcio pirofosfato (pseudogotta) |
Citochine | ||
Eritropoietina | Stimola l'eritropoiesi | |
IFN-alfa (p. es., peginterferone alfa-2a, peginterferone alfa-2b, ropeginterferone alfa-2b, interferone alfa-2b, interferone alfa-n3, interferone alfa leucocitario umano) | Antiproliferativo e antivirale | Sarcoma di Kaposi avanzato associato all'HIV Leucemia a cellule capellute |
IFN-beta (p. es., interferone beta-1a, interferone beta-1b) | Antiproliferativo e antivirale | |
Interferone-gamma | Immunostimolante e antivirale | Controllo dell'infezione nella malattia granulomatosa cronica Osteopetrosi maligna |
IL-2 (aldesleuchina) | Immunostimolante | |
IL-11 (oprelvekin) | Fattore di crescita trombopoietico | |
G-CSF (filgrastim) | Stimolazione della produzione granulocitaria | Neutropenia |
GM-CSF (sargramostim) | Stimolazione della produzione di granulociti e deimonociti/macrofagi | Neutropenia |
Fattore di crescita di derivazione piastrinica (becaplermin) | Stimolazione della guarigione delle ferite | Ulcere neuropatiche diabetiche degli arti inferiori |
Terapia cellulare | ||
Afamitresgene autoleucel (linfociti T ad affinità aumentata) | Linfociti T autologhi diretti contro MAGE4 | Sarcoma sinoviale |
Axicabtagene ciloleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata diretta contro il CD19 | Linfoma a cellule B |
Brexucabtagene autoleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata diretta contro il CD19 | Linfoma a cellule mantellari |
Ciltacabtagene autoleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) | |
Exagamglogene autotemcel (cellule staminali ematopoietiche modificate geneticamente) | Cellule staminali ematopoietiche CD34-positive autologhe modificate geneticamente per ridurre l'espressione di BCL11A e aumentare così la produzione di emoglobina fetale | |
Idecabtagene vicleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) | |
Lifileucel (TIL) | TIL autologhi espansi con IL-2 | |
Lisocabtagene maraleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata diretta contro il CD19 | Linfoma a grandi cellule B Linfoma a piccoli linfociti Linfoma follicolare Linfoma a cellule mantellari |
Obecabtagene autoleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata per il CD19 | Leucemia linfoblastica acuta (LLA) a precursore delle cellule B |
Sipuleucel-T (cellule presentanti l'antigene) | Cellule autologhe mononucleate circolanti nel sangue periferico ICAM-1 + attivate con la fosfatasi acida prostatica e il GM-CSF | |
Tisagenlecleucel (CAR T) | Cellula T autologa geneticamente modificata per il CD19 | Leucemia linfoblastica acuta (LLA) a precursore delle cellule B Linfoma a cellule B Linfoma follicolare |
* Molti agenti immunoterapici sono approvati per l'uso solo in alcuni sottogruppi di pazienti (p. es., in base all'età, al sottotipo e allo stadio della malattia, a precedenti trattamenti, ecc.). Sono spesso utilizzati in combinazione con altri farmaci. Fare riferimento a informazioni sulla prescrizione per ulteriori dettagli. | ||
† Gli anticorpi monoclonali (mAb) utilizzati per i test diagnostici e per l'imaging radiologico non sono inclusi. L'Antibody Society mantiene un elenco completo delle terapie anticorpali approvate e di quelle in corso di revisione regolatoria negli Stati Uniti e nell'Unione Europea. | ||
ALCL = anaplastic large cell lymphoma; ALL = acute lymphoblastic leukemia; ANCA = antineutrophil cytoplasmic antibodies; anti-BCMA = anti-B-cell maturation antigen; BCG = bacille Calmette-Guerin; CAR = chimeric antigen receptor; CD = cluster of differentiation; CHAPLE = CD55 deficiency with hyper-activation of complement, angiopathic thrombosis, and severe protein-losing enteropathy; CLL = chronic lymphocytic leukemia; CTLA = cytotoxic T-lymphocyte antigen; DLL = delta-like ligand; EGFR = epidermal growth factor receptor; Fc = crystallizable fragment; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HER2 = human epidermal growth factor receptor 2; HNSCC = head and neck squamous cell carcinoma; ICAM = intercellular adhesion molecule; IFN = interferon; IL = interleukin; LDL = low density lipoprotein; mAb = monoclonal antibody; MRD = minimal residual disease; NSCLC = non small cell lung cancer; PDGFRα = platelet-derived growth factor receptor alpha; PD-L1 = programmed death–ligand 1; RANKL = receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand; RSV = respiratory syncytial virus; SARS-CoV-2 = severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; SCLC = small cell lung cancer; SLAMF7 = signaling lymphocyte activation molecule family member 7; TIL = tumor-infiltrating lymphocytes; TNF = tumor necrosis factor; VEGF-A = vascular endothelial growth factor A; VEGFR = VEGF receptor. | ||
Anticorpi monoclonali
Gli anticorpi monoclonali (mAb [monoclonal antibodies, anticorpi monoclonali]) sono prodotti in vitro allo scopo di riconoscere specifici antigeni (Ag) bersaglio; vengono impiegati per trattare i tumori solidi ed ematopoietici, le malattie infiammatorie, e le infezioni (1). La maggior parte degli anticorpi monoclonali in uso clinico si rivolge a un singolo antigene, ma alcuni sono progettati per essere bispecifici (ossia, diretti verso 2 epitopi antigenici). La regione variabile (Fab) degli anticorpi monoclonali può essere ingegnerizzata per modificarne l'affinità per l'antigene e la regione Fc può essere ingegnerizzata per potenziare la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente o la citotossicità complemento-dipendente o per prolungarne l'emivita. I tipi di anticorpi monoclonali che sono attualmente in uso clinico comprendono:
Murini
Chimerici
Umanizzati
Completamente umani
Gli mAb murini sono prodotti inoculando un topo con un antigene. Quindi, si asporta la milza per prelevare le cellule B che producono l'anticorpi specifici per quell'antigene. Tali cellule vengono fuse con una linea cellulare di mieloma murino immortale. Le cellule di questo ibridoma vengono fatte crescere (p. es., in colture cellulari), e si raccolgono gli anticorpi dal surnatante. Sebbene gli anticorpi murini siano simili a quelli umani, l'uso clinico di mAc (anticorpi monoclonali) murini è limitato perché inducono la produzione di anticorpi umani anti-topo, e possono causare la malattia da siero mediata da immunocomplessi (una reazione di ipersensibilità di tipo III), inoltre vengono eliminati molto rapidamente.
Per ridurre al minimo le potenziali complicazioni dell'uso di anticorpi murini puri, i ricercatori hanno utilizzato tecniche di DNA ricombinante per creare anticorpi monoclonali che sono in parte umani e in parte murini. In base alla proporzione della molecola anticorpi che è umana, gli anticorpi risultanti vengono denominati come segue:
Chimerici
Umanizzati
In entrambi gli anticorpi monoclonali chimerici e umanizzati, il processo di solito inizia come sopra con la produzione di cellule di ibridoma murino che producono anticorpi contro l'antigene desiderato. Poi il DNA per una porzione o per tutta la regione variabile dell'anticorpo murino viene fusa con il DNA di un'immunoglobulina umana. Il DNA risultante viene inserito in una linea cellulare di mammifero che viene messa in coltura, queste cellule esprimeranno il gene d'interesse, producendo l'anticorpo desiderato. Se il gene murino per l'intera regione variabile viene saldato (spliced) accanto alla regione costante umana, l'anticorpo che si genera verrà definito "chimerico". Se, invece, viene usata soltanto la regione ipervariabile che lega l'anticorpo all'interno della regione variabile del gene murino, l'anticorpo è denominato "umanizzato."
I mAc chimerici (anticorpi monoclonali) attivano le cellule presentanti l'antigene (APC) e le cellule T più efficacemente rispetto a quelli murini, ma possono comunque indurre la sintesi di anticorpi umani anti-chimera.
Gli anticorpi monoclonali umanizzati contro diversi antigeni sono disponibili per il trattamento del cancro del colon-retto, del cancro della mammella, delle leucemie, delle allergie, delle malattie autoimmuni, del rigetto post-trapianto e dell'infezione da virus respiratorio sinciziale.
Gli anticorpi monoclonali completamente umani sono prodotti utilizzando topi transgenici che contengono geni di immunoglobulina umana o utilizzando la tecnica "Phage display" (ossia, un metodo di clonaggio basato su batteriofago) di geni di immunoglobulina isolati da cellule B umane. Gli anticorpi monoclonali completamente umani hanno una diminuita immunogenicità e pertanto possono avere minori effetti avversi.
Gli anticorpi monoclonali che bersagliano molecole di checkpoint su cellule T o su cellule tumorali (chiamati inibitori del checkpoint, vedi tabella ) sono utilizzati per prevenire la riduzione delle risposte antitumorali e per trattare efficacemente alcuni tumori finora ritenuti resistenti. Tuttavia, poiché le molecole del checkpoint sono anche coinvolte in altri tipi di risposta immunitaria, gli inibitori del checkpoint possono causare gravi reazioni infiammatorie immuno-mediate e autoimmuni (sia sistemiche sia organiche).
Proteine di fusione
Le proteine di fusione sono proteine ibride create combinando le sequenze geniche che codificano completamente o in parte 2 proteine differenti per generare un polipeptide chimerico che incorpora le parti migliori delle molecole iniziali (p. es., la componente che ha come bersaglio una cellula specifica viene unita a una tossina cellulare). L'emivita delle proteine terapeutiche circolanti spesso può essere allungata mediante la fusione con un'altra proteina che ha un'emivita sierica naturalmente più lunga (p. es., la regione Fc delle IgG).
Recettori solubili delle citochine
Versioni solubili dei recettori delle citochine possono bloccare l'azione delle citochine legandosi con esse prima che si leghino al loro normale recettore della superficie cellulare.
Questa illustrazione mostra l'aggiunta di un recettore chimerico per l'antigene (CAR) (immagine al centro) a un linfocita T (immagine a sinistra), facilitando la formazione di una cellula CAR-T (immagine a destra), che viene utilizzata per il trattamento di vari tumori (in particolare i tumori a cellule B).
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Un esempio di recettore solubile delle citochine è l'etanercept, una proteina di fusione, costituita da 2 catene uguali a quelle del recettore CD120b per il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa). L'etanercept blocca il TNF-alfa ed è utilizzato per trattare l'artrite reumatoide, l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la spondilite anchilosante, l'artrite psoriasica e la psoriasi a placche.
Citochine ricombinanti
I fattori stimolanti le colonie (Colony-stimulating factors [CSF]), come eritropoietina, CSF granulocitario (granulocyte CSF [G-CSF]) e CSF di granulociti/macrofagi (granulocyte-macrophage CSF [GM-CSF]), vengono utilizzati nei pazienti sottoposti a chemioterapia oppure a trapianto per emopatie e tumori e nei pazienti con neutropenia cronica grave (vedi tabella ).
L'interferone-alfa (IFN-alfa) e l'interferone-gamma vengono utilizzati nel trattamento di neoplasie, immunodeficienze e infezioni virali (specialmente epatite virale). L'IFN-beta viene usato per trattare la sclerosi multipla recidivante.
Un esempio di citochina ricombinante è anakinra, un agente biologico utilizzato per il trattamento delle patologie autoinfiammatorie, che è una forma ricombinante e leggermente modificata dell'antagonista dell'IL-1R presente in natura. L'anakinra si lega al recettore per l'IL-1 e quindi impedisce il legame con l'IL-1. A differenza dell'IL-1, però, non riesce ad attivare il recettore.
Le cellule che esprimono recettori per le citochine possono anche essere bersagliate da versioni modificate della citochina d'interesse (p. es., il denileukin diftitox, che è una proteina di fusione contenente sequenze provenienti dall'IL-2 e dalla tossina difterica). La denileuchina viene utilizzata per la terapia del linfoma cutaneo a cellule T, indirizzando la tossina alle cellule che esprimono la componente CD25 del recettore dell'IL-2.
Agenti che mimano piccole molecole
I piccoli peptidi lineari, i peptidi ciclici e le piccole molecole organiche possono agire come agonisti o antagonisti per varie applicazioni (2). Lo screening di librerie di peptidi e di composti organici permette di identificare dei potenziali mimetici (p. es., agonisti e antagonisti per i recettori e le molecole di segnalazione).
Esempi includono: deucravacitinib, un inibitore della tirosin-chinasi 2 (TYK2), utilizzato per il trattamento della psoriasi a placche; tapinarof, un agente modulante il recettore degli idrocarburi arilici, utilizzato per il trattamento della dermatite atopica e della psoriasi; belumosudil, un inibitore della rho-chinasi di tipo 1/2 (ROCK1/2), utilizzato per il trattamento della malattia cronica del trapianto contro l'ospite.
Terapie cellulari
Nelle terapie cellulari, le cellule del sistema immunitario vengono raccolte (p. es., mediante leucaferesi) ed attivate in vitro prima di essere reinfuse nel paziente. L'obiettivo di queste terapie è quello di amplificare la normalmente inadeguata risposta immunitaria naturale al cancro. Le modalità di attivazione delle cellule immunitarie comprendono l'uso di citochine per stimolare e aumentare il numero di cellule T citotossiche antitumorali e l'esposizione pulsata a cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche, con antigeni tumorali. Prima di essere restituite al paziente, le cellule T possono essere geneticamente ingegnerizzate per esprimere recettori chimerici per l'antigene (CAR) o recettori delle cellule T (TCR) in grado di riconoscere gli antigeni tumorali (p. es., CD 19 nei linfomi a cellule B), un approccio che ha dimostrato efficacia nei pazienti con leucemia e linfoma.
Riferimenti
1. Chan AC, Martyn GD, Carter PJ. Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics. Nat Rev Immunol. 2025;25(10):745-765. doi:10.1038/s41577-025-01207-9
2. Raavi, Koehler AN, Vegas AJ. At The Interface: Small-Molecule Inhibitors of Soluble Cytokines. Chem Rev. 2025;125(9):4528-4568. doi:10.1021/acs.chemrev.4c00469
