Il cancro dell'ovaio è spesso fatale poiché generalmente al momento della diagnosi si presenta in uno stadio avanzato. L'istologia più comune, il carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, è considerata un'entità clinica unica insieme ai carcinomi delle tube di Falloppio e peritoneali a causa delle caratteristiche cliniche condivise. I sintomi sono generalmente assenti o aspecifici. La valutazione comprende in genere l'ecografia, la TC o la RM e la misurazione dei marker tumorali (p. es., CA 125). La diagnosi si basa sull'esame istologico. La stadiazione è chirurgica. Il trattamento richiede isterectomia, salpingo-ooforectomia bilaterale, escissione del più possibile tessuto coinvolto (citoriduzione), e di solito chemioterapia.
Negli Stati Uniti, il carcinoma ovarico è il secondo tumore ginecologico più frequente (colpisce circa 1/70 donne). È la quinta principale causa di decessi correlati al cancro nelle donne e, negli Stati Uniti, causerà 19 710 nuovi casi e 13 270 decessi nel 2023 (1). L'incidenza è più alta nei Paesi con risorse elevate.
Riferimento generale
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Consultato il 14/07/2023.
Eziologia del cancro ovarico
Il cancro dell'ovaio colpisce principalmente le donne in perimenopausa e postmenopausa. L'età mediana alla diagnosi è di 63 anni (range, 55-64 anni) (1).
Il rischio di cancro ovarico è aumentato da
Un'anamnesi di cancro ovarico in un parente di 1o grado
Nulliparità
Gravidanza ritardata
Menarca precoce
Menopausa ritardata
Anamnesi familiare o personale positiva per cancro dell'endometrio, della mammella o del colon
Il rischio è diminuito da
Uso di contraccettivi orali
Alterazioni geniche delle linee germinali dei geni breast cancer 1 (BRCA1) e breast cancer 2 (BRCA2) vengono identificate nel 14-18% delle pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado; il 3% ha mutazioni somatiche di BRCA (BRCAm) o un'inattivazione dovuta a una metilazione (2). Il deficit di ricombinazione omologa (che è coinvolto nella riparazione del danno al DNA e nella replicazione) viene rilevato in circa la metà delle pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado (3).
Le mutazioni del gene autosomico dominante BRCA sono associate a un rischio che va dal 50 all'85% di sviluppare un cancro al seno durante la vita. Le donne con mutazioni di BRCA1 hanno anche un rischio del 20-40% di sviluppare un tumore ovarico; il rischio tra le donne con mutazioni di BRCA2 è del 11-20%. L'incidenza di queste mutazioni è più alta nelle persone di origine ebrea Ashkenazi che nella popolazione generale. Le mutazioni in molti altri geni, compresi TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, e MSH2, sono state associate con il carcinoma mammario ereditario e/o ovarico.
I cancri ovarici delle cellule germinali vengono solitamente diagnosticati in donne < 30 anni. La disgenesia gonadica XY predispone al cancro ovarico delle cellule germinali.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Consultato il 14/07/2023.
2. Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474 (7353):609–615, 2011. doi: 10.1038/nature10166
3. Li X, Heyer WD: Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res 18 (1):99–113, 2008. doi: 10.1038/cr.2008.1
Anatomia patologica del cancro ovarico
Le neoplasie ovariche sono istologicamente di vario tipo (vedi tabella Tipi di cancro ovarico).
La maggior parte (90%) dei tumori ovarici si sviluppa da cellule epiteliali; gli altri (tumori a cellule germinali, tumori stromali dei cordoni sessuali) si sviluppano da altri tipi di cellule ovariche.
Il carcinoma epiteliale ovarico può essere suddiviso in cinque sottotipi:
Di alto grado sieroso
Di basso grado sieroso
Endometrioide
A cellule chiare
Mucinoso
Il carcinoma ovarico sieroso di alto grado è il sottotipo più comune (> 70%) dei carcinomi epiteliali e di solito si manifesta in uno stadio avanzato. I carcinomi ovarici epiteliali seriosi di alto grado, della tuba di Falloppio, e quelli peritoneali condividono il comportamento clinico e il trattamento. La maggior parte dei carcinomi sierosi di alto grado che si manifestano come una massa ovarica o come una malattia peritoneale origina nelle tube di Falloppio, sulla base di studi di donne con mutazioni di BRCA dopo salpingo-ovariectomia bilaterale per la riduzione del rischio.
I tumori mucinosi dell'ovaio hanno più probabilità di manifestarsi allo stadio I rispetto ad altre istologie e rappresentano quasi il 27% delle pazienti con tumore ovarico epiteliale di stadio I.
Tipi di cancro ovarico
Origine | Tipi |
|---|---|
Epitelio | Tumore di Brenner Carcinoma a cellule chiare Carcinoma endometrioide Carcinoma mucinoso Cistoadenocarcinoma sieroso (il più comune) Carcinoma a cellule transizionali Carcinomi inclassificati |
Carcinomi primari a cellule germinali | Coriocarcinoma Disgerminoma Carcinoma embrionale Tumore del seno endodermico Teratoma immaturo Poliembrioma |
Cellule dei cordoni sessuali e cellule stromali | Tumori a cellule della granulosa Tumori a cellule di Sertoli-Leydig |
Metastasi | Cancro della mammella Tumore del tratto gastrointestinale |
Il cancro ovarico si diffonde da
Estensione diretta
Esfoliazione delle cellule nella cavità peritoneale (disseminazione peritoneale)
Disseminazione linfatica alla pelvi e intorno all'aorta
Meno spesso, ematogena al fegato o ai polmoni
Sintomatologia del cancro ovarico
Il cancro ovarico può essere asintomatico. Quando i sintomi sono presenti, sono aspecifici (p. es., dispepsia, gonfiore, sazietà precoce, cambiamento delle abitudini intestinali, pollachiuria). In seguito si manifestano tipicamente il dolore pelvico, l'anemia, la cachessia e il gonfiore addominale dovuto all'aumento di volume dell'ovaio o alla formazione di liquido ascitico.
Una massa annessiale, spesso solida, irregolare e fissa, può essere un reperto occasionale. L'esame pelvico e rettovaginale evidenzia caratteristicamente nodularità diffuse. Poche donne presentano dolore addominale grave secondario a torsione della massa ovarica.
Le cellule germinali o i tumori stromali che producono ormoni possono avere effetti funzionali (p. es., ipertiroidismo, femminilizzazione, virilizzazione).
Diagnosi del cancro ovarico
Ecografia (nel sospetto di tumore in stadio precoce) o TC o RM (nel sospetto di tumori avanzati)
Marcatori tumorali (p. es., l'antigene del cancro [CA] 125)
Il cancro ovarico è sospettato nelle donne con quanto segue:
Masse annessiali non altrimenti giustificate
Gonfiore addominale inspiegabile
Alterazioni dell'alvo
Perdita di peso non intenzionale
Dolore addominale non altrimenti giustificato
Una massa ovarica è più probabilmente un cancro nelle donne in menopausa. Cisti funzionali benigne in grado di simulare tumori funzionali delle cellule germinali o stromali nelle donne in età riproduttiva.
Una massa pelvica e ascite di solito indicano cancro dell'ovaio ma a volte sono espressione di sindrome di Meigs (fibroma benigno con ascite e idrotorace destro).
Diagnostica per immagini
L'ecografia all'addome è il primo esame da eseguire nel sospetto di una neoplasia; i seguenti reperti suggeriscono la presenza di cancro:
Una componente solida
Escrescenze in superficie
Dimensione > 6 cm
Forma irregolare
Bassa resistenza vascolare rilevata alla valutazione doppler transvaginale
Se viene posto il sospetto di cancro avanzato (p. es., sulla base di ascite, distensione addominale, o nodularità o masse fisse rilevate durante la visita medica), TC o RM si effettuano solitamente prima di un intervento chirurgico per determinare l'estensione della malattia.
Marker tumorali
I marcatori tumorali per i tumori non epiteliali (p. es., tumori a cellule germinali, tumori stromali) comprendono la subunità beta della gonadotropina corionica umana (beta-hCG), la deidrogenasi lattica (LDH), l'alfa-fetoproteina e le inibine; essi sono tipicamente misurati nelle pazienti giovani, che sono a più alto rischio di questi tumori. Si misura anche il CA 125. Nelle pazienti in perimenopausa e postmenopausa, viene misurato solo il CA 125, perché la maggior parte dei tumori ovarici in questa fascia di età sono tumori epiteliali. Il CA 125 è elevato nell'80% dei tumori ovarici epiteliali avanzati, ma può essere all'interno del range normale nelle fasi iniziali. Può anche essere lievemente elevato nell'endometriosi, nella malattia infiammatoria pelvica, in gravidanza, nei fibromi, nell'infiammazione peritoneale o nel cancro peritoneale non ovarico.
Una massa pelvica mista solida e cistica nelle donne in menopausa, specie in presenza di aumentati livelli di CA 125, suscita sospetti di un cancro dell'ovaio.
Istologia
Una biopsia non è raccomandata di routine a meno che una paziente non sia candidata alla chirurgia, perché può causare la perdita di cellule e un peggioramento dello stadio del cancro. Raramente, quando si esegue la biopsia, i campioni sono ottenuti mediante biopsia con ago per masse o con agoaspirato per il liquido ascitico.
Per le masse che appaiono benigne all'ecografia, l'ecografia viene ripetuta dopo 6 settimane e poi ogni 3-6 mesi fino a confermare che non si stanno sviluppando caratteristiche maligne. Le tumefazioni con aspetto benigno comprendono i teratomi cistici benigni (cisti dermoidi), le cisti follicolari o gli endometriomi. Le masse che sono indeterminate possono richiedere la chirurgia esplorativa e la salpingo-ooforectomia monolaterale per confermare l'istologia.
Stadiazione
Il cancro ovarico è stadiato chirurgicamente (vedi tabella Stadiazione chirurgica FIGO del cancro ovarico, delle tube di Falloppio e peritoneale).
Stadiazione chirurgica del cancro ovarico, delle tube di Falloppio e peritoneale
Stadio | Descrizione |
|---|---|
I | Tumore limitato alle ovaie o alle tube di Falloppio |
| Tumore limitato a un'ovaia (capsula intatta) o a una tuba di Falloppio; assenza di tumore sulla superficie delle ovaie o delle tube di Falloppio; assenza di cellule maligne nel liquido ascitico o nei lavaggi peritoneali |
| Tumore limitato a una o entrambe le ovaie (capsula intatta) o tube di Falloppio; nessun tumore sulla superficie dell'ovaio o della tuba di Falloppio; nessuna cellula maligna nel liquido ascitico o nei lavaggi peritoneali |
| Tumore limitato a una o entrambe le ovaie o tube di Falloppio, più uno dei seguenti: |
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II | Tumore che coinvolge una o entrambe le ovaie o tube di Falloppio con estensione pelvica (sotto l'area pelvica) o carcinoma peritoneale |
| Estensione e/o impianti nell'utero, nelle tube di Falloppio e/o nelle ovaie |
| Estensione e/o impianti su altri tessuti intraperitoneali pelvici |
III | Tumore che coinvolge una o entrambe le ovaie o le tube di Falloppio o tumore peritoneale con metastasi peritoneali confermate microscopicamente al di fuori della pelvi e/o metastasi ai linfonodi retroperitoneali |
| Solo linfonodi retroperitoneali positivi (istologicamente provati) |
| Metastasi ≤ 10 mm nella dimensione maggiore |
| Metastasi > 10 mm nella dimensione maggiore |
| Coinvolgimento peritoneale extra-pelvico (oltre lo scavo pelvico), con o senza linfonodi retroperitoneali positivi |
| Metastasi peritoneali macroscopiche che si estendono oltre il bacino e che sono ≤ 2 cm nella dimensione maggiore, con o senza linfonodi retroperitoneali positivi |
IIIC | Metastasi peritoneali macroscopiche che si estendono oltre il bacino e sono > 2 cm nella dimensione maggiore, con o senza metastasi ai linfonodi retroperitoneali (comprende l'estensione del tumore alla capsula del fegato e della milza senza il coinvolgimento parenchimale di entrambi gli organi) |
IV | Metastasi a distanza escluse le metastasi peritoneali |
| Versamento pleurico con esame citologico positivo |
| Metastasi parenchimali e/o metastasi agli organi extra-addominali (compresi i linfonodi inguinali e i linfonodi al di fuori della cavità addominale) |
Adattato da staging established by the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Berek JS, Renz M, Kehoe S,et al: Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:61–85, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13878 | |
Se si sospetta un tumore dell'ovaio in stadio precoce, la stadiazione può essere fatta per via laparoscopica o con la chirurgia laparoscopica robot-assistita. Altrimenti, si esegue un'incisione addominale mediana che consente un adeguato accesso all'addome superiore.
La procedura di stadiazione comprende l'isterectomia e la salpingo-ooforectomia bilaterale. Vanno ispezionate e palpate tutte le superfici peritoneali, gli emidiaframmi e gli organi addominali e pelvici. Si raccoglie il liquido di lavaggio della pelvi, delle anse addominali e dei recessi diaframmatici e si eseguono biopsie multiple del peritoneo nella parte centrale e laterale della pelvi e dell'addome. Per le neoplasie allo stadio precoce, si rimuove l'omento infracolico e si analizzano i linfonodi pelvici e para-aortici. La biopsia del linfonodo sentinella non viene eseguita di routine nelle pazienti con cancro ovarico.
I tumori sono anche classificati istologicamente, e i tumori ovarici epiteliali sono classificati come di basso grado (grado 1) o di alto grado (grado 2 o 3).
Trattamento del cancro ovarico
Isterectomia e salpingo-ooforectomia bilaterale
Chirurgia citoriduttiva
Chemioterapia postoperatoria, in genere con carboplatino e paclitaxel
(Vedi anche National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer.)
Il trattamento del carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio e del cancro peritoneale si basa sullo stadio, sul grado e sull'istologia:
Per i tumori ovarici in stadio IA o IB (confinati all'ovaio) e/o tumori endometrioidi di grado 1, la prognosi è eccellente (sopravvivenza del 90%) dopo l'intervento chirurgico da solo.
Per le pazienti con stadio IC, II, grado 3 o istologia delle cellule chiare, è raccomandato il trattamento chemioterapico adiuvante (p. es., con carboplatino e paclitaxel).
Per lo stadio III o IV, la citoriduzione chirurgica primaria seguita da chemioterapia sistemica è il trattamento standard. La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia citoriduttiva è l'opzione preferita per le pazienti che non sono candidate alla resezione chirurgica (a causa della localizzazione e del volume del tumore o per comorbilità).
L'isterectomia e la salpingo-ooforectomia bilaterale sono di solito indicate, ma la preservazione della fertilità conservando l'ovaio sano e l'utero può essere considerata per i carcinomi ovarici non epiteliali di stadio I o per i carcinomi ovarici epiteliali monolaterali di basso grado nelle pazienti giovani.
Le potenziali indicazioni per la chemioterapia neoadiuvante comprendono uno o più dei seguenti:
Metastasi epatiche multiple
Linfoadenopatia nella porta hepatis
Asportazione dei linfonodi soprarenali e para-aortici
Malattia mesenterica diffusa
Evidenza di malattia polmonare pleurica o parenchimale
In un ampio studio randomizzato, la chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia ha comportato una morbilità perioperatoria inferiore rispetto alla chirurgia primaria seguita da chemioterapia e tassi di sopravvivenza a lungo termine simili (1).
Stadiazione e citoriduzione chirurgica
La procedura chirurgica per i tumori dell'ovaio, delle tube di Falloppio e peritoneali comprende stadiazione e citoriduzione (tutto il tessuto visibilmente coinvolto viene rimosso chirurgicamente se possibile). La citoriduzione è associata a un aumento del tempo di sopravvivenza; il volume della malattia residua che rimane dopo la citoriduzione si correla inversamente con il tempo di sopravvivenza.
La chirurgia citoriduttiva per il cancro alle ovaie di solito comprende
Omentectomia infracolica, talvolta con resezione rettosigmoidea (con rianastomosi primaria)
Asportazione peritoneale radicale
Resezione del peritoneo diaframmatico o splenectomia
La citoriduzione può essere
Completa: citoriduzione fino a ottenere assenza di malattia grossolanamente visibile
Ottimale: citoriduzione con malattia residua ≤ 1 cm nel diametro massimo del tumore, come definito dal gruppo ginecologico oncologico
Subottimale: citoriduzione con eventuali noduli tumorali visibili > 1 cm rimanente
Poiché la citoriduzione è associata a un aumento della sopravvivenza, è importante poter prevedere quando la citoriduzione può essere effettuata fino a nessuna grossolana malattia residua, ma è difficile farlo; non ci sono criteri uniformi.
La citoriduzione ottimale è meno probabile se le pazienti hanno le seguenti caratteristiche:
Cattivo status della performance
Età > 60 anni
Stato fisico 3 o 4 secondo l'American Society of Anesthesiologists
Comorbidità mediche
Cattivo stato nutrizionale
Malattia extra-addominale
Grande massa tumorale
Coinvolgimento dell'intestino crasso
Metastasi ai linfonodi retroperitoneali sopra i vasi renali e > 1 cm nella dimensione maggiore
Coinvolgimento del parenchima epatico
Livelli preoperatori di antigene CA125 > 500 U/mL
Il punteggio di Fagotti, basato su sette risultati laparoscopici, può aiutare a prevedere la probabilità di una citoriduzione ottimale nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato. Questo sistema di punteggio assegna un valore di 0 o 2 a seconda che la malattia sia presente in determinate localizzazioni. Se le pazienti hanno un punteggio ≥ 10, la citoriduzione ottimale è molto improbabile. Se hanno un punteggio < 10, sono considerate candidate per la chirurgia citoriduttiva (2).
La laparoscopia diagnostica prima della laparotomia può risparmiare alle pazienti una laparotomia non necessaria, che comporterebbe una citoriduzione subottimale. La laparoscopia consente ai medici di eseguire una biopsia tissutale, effettuare una diagnosi definitiva e analizzare il campione bioptico. Pertanto, le pazienti che non sono candidate alla citoriduzione possono iniziare il trattamento di chemioterapia prima. I riscontri laparoscopici indicano che una citoriduzione ottimale è improbabile che comprenda
Torta omentale
Carcinomatosi peritoneale o diaframmatica estesa
Retrazione mesenterica
Infiltrazione gastrica ed intestinale
Metastasi superficiali della milza e/o del fegato
Chemioterapia sistemica o intraperitoneale
Nella maggior parte delle pazienti con tumore ovarico di nuova diagnosi, la malattia si è diffusa ampiamente in tutto il peritoneo; pertanto, il trattamento prevede uno dei seguenti (vedi tabella Trattamento postoperatorio del cancro ovarico secondo stadio e tipo):
Stadiazione e citoriduzione, seguite da 6 cicli di chemioterapia EV
3 cicli di chemioterapia neoadiuvante, seguiti da chirurgia e altri 3 cicli di chemioterapia
La chemioterapia standard prevede 6 cicli di paclitaxel e carboplatino. Altri agenti possono essere utilizzati a seconda delle caratteristiche della paziente e del tumore.
Per alcune pazienti a più alto rischio di recidiva (p. es., quelle che hanno versamenti pleurici o ascite e non hanno una mutazione del BRCA), un'opzione è aggiungere il bevacizumab alla chemioterapia e continuarlo come terapia di mantenimento.
La terapia primaria per le pazienti con nuova diagnosi di carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale allo stadio IIB-IV o sottoposte a chirurgia citoriduttiva primaria è di 6 cicli di chemioterapia (paclitaxel più carboplatino) più bevacizumab. La terapia con bevacizumab per 15 mesi è lo standard di cura, basata su uno studio multicentrico randomizzato in aperto di fase III che non ha trovato alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione o nella sopravvivenza globale nelle pazienti trattate per 15 versus 30 mesi (3).
Gli enzimi della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) sono essenziali per la riparazione delle rotture a filamento singolo nel DNA. L'inibizione degli enzimi PARP porta a rotture persistenti a singolo filamento, che causano l'accumulo di rotture a doppio filamento durante la replicazione del DNA e, infine, portano alla morte delle cellule tumorali.
In diversi studi clinici, un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) dopo la chemioterapia ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione in donne che hanno un carcinoma ovarico endometrioide sieroso o di alto grado e che hanno completato la chemioterapia di prima linea, anche se non hanno avuto una mutazione di BRCA1 o BRCA2 (4, 5, 6, 7).
Due studi controllati con placebo hanno valutato la terapia di mantenimento con un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) nelle pazienti che hanno risposto alla terapia di prima linea con il platino. Lo studio SOLO1 ha valutato la terapia con l'olaparib nelle pazienti con BRCAm germinale o somatico (8), e lo studio PRIMA/ENGOT-Ov26 ha valutato il niraparib nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi (non limitato ai portatori di BRCAm [5]).
Uno studio internazionale randomizzato in doppio cieco di fase III (PAOLA-1) del carcinoma ovarico avanzato di alto grado di nuova diagnosi ha valutato l'aggiunta dell'olaparib in mantenimento (un PARPi) a seguito della risposta alla chemioterapia con platino-taxano di prima linea più bevacizumab. Le pazienti sono state incluse indipendentemente dal risultato chirurgico o dallo stato mutazionale BRCA. L'aggiunta di olaparib di mantenimento ha portato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione, la quale è stata sostanziale nelle pazienti con tumori positivi per il deficit della ricombinazione omologa (homologous recombination deficiency [HRD]), comprese quelle senza mutazione di BRCA (9).
Lo studio VELIA includeva pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado di stadio III o IV precedentemente non trattato. Questo studio a tre bracci ha confrontato la sola chemioterapia standard con la chemioterapia standard più veliparib rispetto alla chemioterapia standard più veliparib seguita da terapia di mantenimento con veliparib (4). La sopravvivenza libera da progressione era più lunga con la chemioterapia con veliparib più la terapia di mantenimento con veliparib.
La chemioterapia intraperitoneale con l'uso di un catetere è stata suggerita come un'alternativa alla chemioterapia EV. La chemioterapia intraperitoneale eroga gli agenti direttamente sulla superficie peritoneale e quindi elimina la malattia microscopica residua. Nel tumore ovarico in stadio avanzato, il trattamento combinato con chemioterapia intraperitoneale ed EV sembra prolungare la sopravvivenza globale dopo la chirurgia citoriduttiva primaria (10). Questo approccio non è privo di complicanze; le complicanze legate al catetere possono limitarne l'uso (11).
La somministrazione intraoperatoria diretta di chemioterapia alla cavità addominale in condizioni ipertermiche dopo l'intervento di citoriduzione è stata utilizzata nelle pazienti con cancro del colon ed è in fase di studio per il cancro ovarico. Il potenziale beneficio dell'HIPEC è che aumenta la sensibilità alla chemioterapia compromettendo la riparazione del DNA, induce l'apoptosi e attiva le proteine dello shock termico.
Trattamento postoperatorio del cancro ovarico secondo stadio e tipo
Stadio e tipo | Trattamento* |
|---|---|
Adenocarcinoma epiteliale stadio IA o B/grado 1 | Nessuna terapia postoperatoria |
Cancri di stadio IA o B/di grado 2 o 3 Cancro allo stadio II | 6 cicli di chemioterapia (paclitaxel e carboplatino) |
Stadio III | 6 cicli di chemioterapia† come per lo stadio IA o B/grado 2 e 3 Prendere in considerazione chemioterapia intraperitoneale con cisplatino e paclitaxel |
Stadio IV | Raramente, radioterapia |
Tumore delle cellule germinali Stadio II o III tumori stromali | Il più delle volte, chemioterapia di combinazione, solitamente bleomicina, cisplatino, etoposide |
* La terapia di mantenimento con il bevacizumab o con un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP) viene somministrata ad alcune pazienti con mutazioni del BRCA o deficit di ricombinazione omologa. | |
†La chemioterapia intraperitoneale con cisplatino e paclitaxel comporta una sopravvivenza più lunga rispetto alla chemioterapia EV, ma può avere un più alto tasso di complicanze. | |
PARP = poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi. | |
Anche se la chemioterapia produce una risposta clinica completa (ossia, esame obiettivo normale, normali livelli sierici di CA 125, TC di addome e pelvi negativa), circa il 50% delle pazienti con cancro allo stadio III o IV ha un residuo tumorale. Tra le pazienti con persistenza di valori elevati di CA 125, il 90-95% ha un residuo tumorale.
Malattia ricorrente
La recidiva del cancro ovarico può essere rilevata sierologicamente con marker tumorali (p. es., CA 125) e/o con segni radiologici di progressione. Il trattamento della recidiva dipende dal tempo che intercorre tra il completamento del trattamento a base di platino e la rilevazione della recidiva (intervallo libero da platino):
Un PFI (intervallo senza platino [platinum-free interval]) di ≥ 6 mesi suggerisce una malattia sensibile al platino.
Un PFI (intervallo senza platino [platinum-free interval]) di < 6 mesi suggerisce una malattia sensibile al platino.
Il trattamento principale delle pazienti con carcinoma ovarico in recidiva è stato la terapia sistemica. Se il tumore recidiva o progredisce dopo un'efficace chemioterapia, si ricomincia la chemioterapia. Farmaci utili per il cancro dell'ovaio comprendono la doxorubicina liposomiale, il docetaxel, il paclitaxel, la gemcitabina, il bevacizumab e una combinazione di ciclofosfamide più bevacizumab o di gemcitabina più cisplatino (12). La terapia target con farmaci biologici è in fase di studio.
Se il carcinoma ovarico platino-sensibile recidiva, per la terapia di mantenimento viene utilizzato un inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP), come l'olaparib, il niraparib o il rucaparib (13, 14).
Per le pazienti affette da carcinoma ovarico ricorrente sieroso o endometrioide di alto grado con tumori platino-sensibili e che hanno una mutazione BRCA1 o BRCA2, uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di fase III (SOLO2/ENGOT-Ov21) ha rilevato che l'olaparib rispetto al placebo ha determinato un aumento della sopravvivenza libera da progressione. Sebbene non sia stata raggiunta una significatività statistica per la sopravvivenza globale, le pazienti trattate con olaparib hanno avuto un aumento mediano di 12,9 mesi della sopravvivenza globale rispetto al placebo, che può anche essere a favore dell'uso dell'olaparib per il mantenimento in queste pazienti (15).
Studi randomizzati di chirurgia citoriduttiva secondaria in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino hanno avuto risultati variabili. Diversi studi hanno confrontato la citoriduzione chirurgica seguita dalla chemioterapia con la sola chemioterapia. In uno studio (GOG-0213), il tempo di sopravvivenza globale non è aumentato, ma in altri studi, ci sono stati aumenti significativi del tempo di sopravvivenza globale (in DESKTOP III, 53,7 contro 46,0 mesi) o tempo di sopravvivenza libero da progressione (in Soc-1, 17,4 contro 11,9 mesi [16, 17, 18]).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al; Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363 (10):943–953, 2010. doi:10.1056/ NEJMoa0908806
2. Petrillo M, Vizzielli G, Fanfani F, et al: Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: Proof of a concept. Gynecol Oncol 139 (1):5–9, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.07.095 Epub 2015 Jul 18.
3. Pfisterer J, Joly F, Kristensen G, et al. Optimal Treatment Duration of Bevacizumab as Front-Line Therapy for Advanced Ovarian Cancer: AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15 Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 41(4):893-902, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01010
4. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al: Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2403–2415, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1909707 Epub 2019 Sep 28.
5. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al: Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2391–2402, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1910962 Epub 2019 Sep 28.
6. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2416–2428, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911361
7. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379 (26):2495–2505, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1810858 Epub 2018 Oct 21.
8. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (12):1721–1731, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00531-3 Epub 2021 Oct 26
9. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med 381(25):2416-2428, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1911361
10. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al: Intraperitoneal cisplatin and paclitaxelin in ovarian cancer. N Engl J Med 354:34–43, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa052985
11. Wright AA, Cronin A, Milne DE, et al: Use and effectiveness of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 33:2841–2847, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.61.4776
12. Zsiros E, Lynam S, Attwood KM, et al: Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: A phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 7 (1):78–85, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945
13. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366 (15):1382–1392, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1105535 Epub 2012 Mar 27.
14. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (9):1274–1284, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2 Epub 2017 Jul 25.
15. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22(5):620-631, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00073-5
16. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 381 (20):1929–1939, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1902626
17. Harter P, Sehouli J, Vergote I, et al: Randomized trial of cytoreductive surgery for relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 385 (23):2123–2131, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2103294
18. Shi T, Zhu J, Feng Y, et al: Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (4):439–449, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00006-1 Epub 2021 Mar 8.
Prognosi del cancro ovarico
Nelle donne con cancro ovarico, i tassi di sopravvivenza a 5 anni con il trattamento sono (1)
Stadio I: dall'85 al 95%
Stadio II: dal 70 al 78%
Stadio III: dal 40 al 60%
Stadio IV: dal 15 al 20%
La prognosi è peggiore quando il grado del tumore è superiore o quando con la chirurgia non è possibile rimuovere tutti i tessuti visibilmente coinvolti; in tali casi, la prognosi è migliore quando il tessuto coinvolto può essere ridotto a < 1 cm di diametro o idealmente a un residuo microscopico (chirurgia citoriduttiva).
Nel caso del carcinoma ovarico di stadio III o IV, il tasso di recidiva è di circa il 70% (2).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Consultato il 31/08/2023.
2. Kurnit KC, Fleming GF, Lengyel E: Updates and new options in advanced epithelial ovarian cancer treatment. Obstet Gynecol 137(1):108-121, 2021. doi:10.1097/AOG.0000000000004173
Prevenzione del cancro ovarico
L'uso di contraccettivi estro-progestinici è associato a una riduzione del rischio di cancro ovarico; nelle pazienti a rischio medio, il rischio è ridotto di circa il 50% dopo 5 anni di utilizzo e dell'80% dopo ≥ 10 anni di utilizzo (1).
Le pazienti con mutazioni del gene BRCA1 o BRCA2 devono essere indirizzate a un ginecologo-oncologo per un consulto sulla riduzione del rischio di cancro dell'ovaio. In queste pazienti, la salpingo-ooforectomia bilaterale di riduzione del rischio riduce i rischi di carcinoma ovarico e, in misura minore, di cancro al seno (2, 3). L'uso di contraccettivi estro-progestinici non è raccomandato come metodo alternativo di prevenzione del cancro ovarico, tranne che per le pazienti che non sono candidate all'intervento chirurgico o scelgono di non sottoporsi ad intervento chirurgico.
Per le pazienti con mutazioni di BRCA, è stato riscontrato che l'uso di contraccettivi orali è associato a una riduzione del rischio di cancro ovarico; tuttavia, altre formulazioni come gli anelli vaginali, i dispositivi intrauterini o i cerotti non sono state studiate, ed non è noto se forniscano una simile prevenzione del cancro ovarico. Una meta-analisi che comprende 1503 casi di cancro ovarico in donne con mutazioni di BRCA1 o BRCA2 ha mostrato una riduzione del 50% del rischio di cancro ovarico associato ai contraccettivi orali (4); non vi è stato alcun aumento significativo del rischio di cancro al seno con l'uso delle attuali formulazioni contraccettive orali. Un ampio studio incluso nella meta-analisi (n = 798 donne con cancro ovarico) ha riportato una riduzione del 5% del rischio di cancro ovarico per anno di uso di contraccettivi orali (5). Un ampio studio di coorte ha trovato il massimo beneficio se usato per 3-5 anni (6).
Screening
Non esiste un test di screening per il carcinoma ovarico. Tuttavia, le donne con un noto rischio ereditario, come quelle con mutazioni di BRCA, devono essere seguite con attenzione.
Una meta-analisi di 51 studi ha rilevato che il CA 125 ha una sensibilità del 79% e una specificità del 78% (7); quindi, il CA 125 non è raccomandato come test di screening per le donne asintomatiche, a rischio medio.
Lo screening multimodale è stato studiato ma non è stato stabilito se sia efficace. Un ampio studio randomizzato ha confrontato lo screening multimodale annuale (CA 125, ecografia transvaginale) senza screening. A un follow-up mediano di 16,3 anni, lo screening multimodale ha rilevato un maggior numero di donne con carcinoma ovarico o della tuba di Falloppio in stadio precoce; tuttavia, non vi è stata alcuna riduzione significativa dei decessi dovuti a carcinoma ovarico o delle tube di Falloppio (8).
La maggior parte dei tumori della mammella e dell'ovaio è sporadica, piuttosto che causata da una mutazione genetica nota; solo circa il 15% dei casi di cancro ovarico è causato da mutazioni di BRCA (9). Tuttavia, la valutazione per una sindrome da cancro ereditario deve essere considerata in tutte le donne con diagnosi di cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale, e devono sottoporsi a una valutazione del rischio genetico. Una mutazione germinale o somatica di BRCA1 o BRCA2 può influenzare il trattamento e la terapia di mantenimento. Un'anamnesi personale e familiare dettagliata di altri tumori deve essere ottenuta per identificare le donne che hanno più probabilità di avere una sindrome tumorale ereditaria (p. es., una che coinvolge le mutazioni di BRCA1 o BRCA2, il carcinoma colorettale ereditario non poliposico [sindrome di Lynch]).
Le donne devono essere sottoposte all'analisi di eventuali mutazioni nel gene BRCA se nella loro anamnesi familiare è presente una delle seguenti situazioni:
Diagnosi di cancro ovarico in un parente di 1o grado prima dei 40 anni
Diagnosi di cancro al seno e alle ovaie in un solo parente di 1o grado, se uno dei tumori è stato diagnosticato prima dei 50 anni
Due casi di carcinoma ovarico in parenti di 1o e 2o grado e provenienti dalla stessa famiglia
Due casi di tumore al seno e un caso di carcinoma ovarico in parenti di 1o o 2o grado e provenienti dalla stessa famiglia
Un caso di tumore al seno e un caso di tumore ovarico in parenti di 1o o 2o grado provenienti dalla stessa famiglia, se il cancro al seno è stato diagnosticato prima dei 40 anni, o se il cancro ovarico è stato diagnosticato prima dei 50 anni
Due casi di cancro al seno in parenti di 1o o 2o grado provenienti dalla stessa famiglia, se entrambi i casi sono stati diagnosticati prima dei 50 anni
Due casi di cancro al seno in parenti di 1o o 2o grado provenienti dalla stessa famiglia, se uno è stato diagnosticato prima dei 40 anni
Inoltre, lo screening per anomalie nel gene BRCA deve essere considerato nelle donne ebree ashkenazi che hanno un membro della famiglia con il cancro al seno diagnosticato prima dei 50 anni o con tumore ovarico.
Riferimento relativo alla prevenzione
1. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC: Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 216(6):580.e1-580.e9, 2017. doi:10.1016/j.ajog.2017.02.002
2. Marchetti C, De Felice F, Palaia I, et al: Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. BMC Womens Health 14:150, 2014. Pubblicato il 12/12/2014. doi:10.1186/s12905-014-0150-5
3. Choi YH, Terry MB, Daly MB, et al: Association of risk-reducing salpingo-oophorectomy with breast cancer risk in women with BRCA1 and BRCA2 pathogenic ariants. JAMA Oncol 7(4):585-592, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7995
4. Iodice S, Barile M, Rotmensz N, et al: Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer 46(12):2275-2284, 2010. doi:10.1016/j.ejca.2010.04.018
5. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al: Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 8(1):26-34, 2007. doi:10.1016/S1470-2045(06)70983-4
6. Kotsopoulos J, Lubinski J, Gronwald J, et al: Factors influencing ovulation and the risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 137(5):1136-1146, 2015. doi:10.1002/ijc.29386
7. Dodge JE, Covens AL, Lacchetti C, et al: Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 126(1):157-166, 2012. doi:10.1016/j.ygyno.2012.03.048
8. Menon U, Gentry-Maharaj A, Burnell M, et al : Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): A randomised controlled trial. Lancet 397 (10290):2182–2193, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00731-5
9. Zhang S, Royer R, Li S, et al: Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 121(2):353-357, 2011. doi:10.1016/j.ygyno.2011.01.020
Punti chiave
Il cancro dell'ovaio colpisce principalmente le donne in menopausa e perimenopausa; la nulliparità, la gravidanza tardiva, il menarca precoce, la menopausa tardiva e alcuni marcatori genetici (mutazioni di BRCA) aumentano il rischio.
I sintomi sono aspecifici (p. es., dispepsia, senso di tensione addominale, precoce senso di sazietà, dolore da ritenzione di gas, lombalgia).
Se il cancro viene sospettato, effettuare in prima istanza un'ecografia (talvolta seguita da TC o RM) e misurare i marcatori tumorali (p. es., CA 125).
In genere, il trattamento consiste nella stadiazione chirurgica (compresa l'isterectomia, la salpingo-ooforectomia bilaterale, i lavaggi pelvici e la biopsia peritoneale) e nella chirurgia citoriduttiva seguita da chemioterapia (p. es., carboplatino, paclitaxel e bevacizumab).
Uno screening efficace non è disponibile per le donne a rischio medio; sottoporre a screening le donne ad alto rischio (p. es., portatrici di mutazioni di BRCA) con ecografia e/o CA 125.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
National Cancer Institute: Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Cancer: This web site provides links to information about causes, genetics, prevention, and treatment of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer, as well as links to information about screening, statistics, and supportive and palliative care.
