Il cancro endometriale è più comune nei Paesi sviluppati in cui la dieta è ricca di grassi e, con l'aumentare della prevalenza della sindrome metabolica, può diventare più comune. Negli Stati Uniti, questo cancro è la 4a neoplasia più frequente nelle donne. L'American Cancer Society stima che nel 2019 verranno diagnosticati circa 61 880 nuovi casi di cancro endometriale e che circa 12 260 donne moriranno a causa di questo cancro.
Il tumore dell'endometrio interessa principalmente le donne in postmenopausa. L'età media dei pazienti al momento della diagnosi è di 61 anni. La maggior parte dei casi è diagnosticata in donne di età compresa tra 50 a 60 anni; il 92% dei casi si verifica nelle donne > 50 anni.
Eziologia
I fattori di rischio principali per il cancro dell'endometrio sono
Altri fattori di rischio comprendono
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Assunzione di tamoxifene per > 5 anni
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Precedente radioterapia pelvica
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Anamnesi familiare o personale positiva per carcinoma della mammella o dell'ovaio
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Anamnesi familiare positiva per cancro colorettale ereditario non associato a poliposi o, eventualmente, tra parenti di 1o grado, cancro dell'endometrio
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Ipertensione
Alti livelli di estrogeni (alti livelli circolanti di estrogeni senza o con bassi livelli di progesterone) possono essere associati a
La maggior parte dei tumori dell'endometrio è causata da mutazioni sporadiche. Tuttavia, in circa il 5% dei pazienti, le mutazioni ereditarie causano il cancro dell'endometrio; il cancro dell'endometrio dovuto a mutazioni ereditarie tende a verificarsi prima e viene spesso diagnosticato da 10 a 20 anni prima del cancro sporadico. Circa la metà dei casi che comportano ereditarietà si verifica nelle famiglie con sindrome del cancro colorettale ereditario non poliposico (sindrome di Lynch). I pazienti con carcinoma colorettale ereditario non poliposico presentano un rischio elevato di sviluppare un secondo tumore (p. es., cancro colorettale, cancro ovarico).
Anatomia patologica
Il tumore dell'endometrio di solito è preceduto da un'iperplasia endometriale. Il carcinoma endometriale viene comunemente classificato in 2 tipi.
I tumori di tipo I sono più frequenti, sono solitamente estrogeno-sensibili, e sono di solito diagnosticati in soggetti giovani, obesi o donne in perimenopausa. Questi tumori sono generalmente di basso grado. L'adenocarcinoma endometrioide è l'istologia più frequente. Questi tumori possono mostrare instabilità dei microsatelliti e avere mutazioni di PTEN, PIK3CA, KRAS, e CTNNBI.
I tumori di tipo II sono generalmente ad alto grado (p. es., istologia a cellule sierose o trasparente). Tendono a colpire le donne anziane. Dal 10 al 30% circa ha mutazioni p53. Fino al 10% dei carcinomi endometriali è di tipo II.
In circa il 75-80% dei casi di cancro endometriale si tratta di adenocarcinoma endometrioide.
I carcinomi sierosi papillari uterini, i carcinomi a cellule chiare e i carcinosarcomi sono considerati istologicamente più aggressivi e ad alto rischio e sono quindi associati a una maggiore incidenza di malattia extrauterina alla presentazione. I carcinosarcomi sono stati riclassificati come tumori epiteliali maligni ad alto rischio.
Il tumore dell'endometrio può diffondersi come segue:
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Dalla superficie della cavità uterina al canale cervicale
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Attraverso il miometrio alla sierosa e nella cavità peritoneale
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Attraverso il lume della tuba di Falloppio all'ovaio, al legamento largo e alle superfici peritoneali
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Attraverso il flusso ematico, causando metastasi a distanza
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Attraverso i vasi linfatici
Più alto (meno differenziato) è il grado del tumore, maggiore è la probabilità di invasione profonda del miometrio, di metastasi ai linfonodi pelvici o para-aortici o di diffusione extrauterina.
Sintomatologia
La maggior parte (> 90%) delle donne con tumore endometriale ha un sanguinamento uterino anomalo (p. es., sanguinamento postmenopausale, metrorragia premenopausale ricorrente); un terzo delle donne con un sanguinamento postmenopausale ha un tumore dell'endometrio. Perdite vaginali si possono verificare settimane o mesi prima del sanguinamento postmenopausale.
Diagnosi
I seguenti segni suggeriscono una diagnosi di cancro dell'endometrio:
Se si sospetta una neoplasia endometriale, si esegue ambulatorialmente una biopsia endometriale; questa procedura ha un grado di precisione > 90%. Il prelievo endometriale è raccomandato anche per le donne con sanguinamento anomalo, in particolare quelle > 40 anni.
Se i risultati non sono dirimenti o suggeriscono un tumore (p. es., iperplasia complessa con atipia), in regime ambulatoriale si esegue D & C (dilatazione e curettage) frazionati con isteroscopia. Un'alternativa è l'ecografia transvaginale; tuttavia è necessaria una diagnosi istologica.
Una volta fatta la diagnosi di tumore endometriale, la valutazione pretrattamento comprende il dosaggio sierico degli elettroliti, test di funzionalità renale ed epatica, emocromo, RX torace ed ECG.
Poiché il tumore dell'endometrio a volte deriva da una mutazione ereditaria, devono essere presi in considerazione la consulenza genetica e/o il test se i pazienti hanno < 50 anni o hanno una storia familiare significativa di carcinoma dell'endometrio e/o di cancro colorettale ereditario non poliposico.
La TC pelvica e quella addominale vengono effettuate anche per verificare la presenza di cancro extrauterino o metastatico nelle pazienti che presentano una delle seguenti condizioni:
Stadiazione
La stadiazione del cancro endometriale si basa sulla differenziazione istologica (grado 1 [meno aggressivo] a 3 [più aggressivo]) e sull'estensione della malattia, compresa l'invasione profonda, l'interessamento cervicale (interessamento ghiandolare rispetto all'invasione stromale) e le metastasi extrauterine (vedi tabella Stadiazione clinica FIGO del carcinoma endometriale).
La stadiazione è chirurgica e comprende l'esplorazione dell'addome e del bacino, la biopsia o l'escissione di lesioni extrauterine sospette, l'isterectomia addominale totale e, in pazienti con caratteristiche ad alto rischio (cancro di grado 1 o 2 più invasione miometriale profonda, cancro di grado 3, tutti i tumori con istologia ad alto rischio), la linfoadenectomia pelvica e para-aortica. La stadiazione può essere effettuata mediante laparotomia, per via laparoscopica, o chirurgia robot-assistita.
Stadiazione clinica FIGO del carcinoma endometriale
Mappatura del linfonodo sentinella nel carcinoma dell'endometrio
La mappatura del linfonodo sentinella può essere considerata per la stadiazione chirurgica del cancro che appare confinato all'utero (stadio I). La mappatura del linfonodo sentinella nei tumori con istologia ad alto rischio (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare, carcinosarcoma) deve essere eseguita con cautela.
Il ruolo della mappatura del linfonodo sentinella nel cancro endometriale è stato valutato in diversi studi. Lo studio FIRES ha dimostrato che, nei pazienti con carcinoma endometriale allo stadio clinico I, la mappatura del linfonodo sentinella con il verde indocianina è altamente accurata per la diagnosi delle metastasi da carcinoma dell'endometrio; è stato raccomandato in sostituzione della linfoadenectomia completa (1). La mappatura del linfonodo sentinella è fatta come per il cancro cervicale utilizzando gli stessi traccianti (blue dye, tecnezio-99 [99Tc], verde indocianina).
Decidere dove iniettare il tracciante nei pazienti con carcinoma endometriale è stato controverso. Recenti evidenze suggeriscono che, nel carcinoma endometriale, l'iniezione cervicale con ICG (immunochromatographic assay) si traduce in un tasso di rilevamento più elevato rispetto all'iniezione isteroscopica e in una simile distribuzione anatomica nodale (2). Il colorante viene solitamente iniettato nella cervice sia in superficie (da 1 a 3 mm) che in profondità (da 1 a 2 cm) alle 3 e alle 9. Con questa tecnica, il tracciante penetra nei tronchi linfatici uterini (che si incontrano nei parametri) ed appare nel legamento largo che porta ai linfonodi sentinella pelvici e occasionalmente para-aortici.
Se i linfonodi sentinella sono stati identificati bilateralmente, non è indicata alcuna linfoadenectomia, indipendentemente dalle caratteristiche del tumore. Se su un lato (o su entrambi) non si è identificato un linfonodo sentinella, è necessaria una linfoadenectomia completa su quel lato. L'eventuale necessità della dissezione dei linfonodi para-aortici è lasciata alla discrezione del chirurgo.
Le posizioni più frequenti dei linfonodi sentinella pelvici sono
Luoghi meno comuni sono le regioni iliache e/o presacrali.
Una linfadenectomia pelvica completa deve essere effettuata quando si presenta almeno una delle seguenti situazioni:
Riferimenti di diagnosi
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1. Rossi EC, Kowalski LD, Scalici J, et al: A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): A multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 18 (3):384–392, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30068-2.
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2. Rossi EC, Jackson A, Ivanova A, Boggess JF: Detection of sentinel nodes for endometrial cancer with robotic assisted fluorescence imaging: cervical versus hysteroscopic injection. Int J Gynecol Cancer 23 (9):1704–1711, 2013. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a616f6.
Prognosi
Trattamento
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Generalmente isterectomia totale e annessiectomia bilaterale
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Linfoadenectomia pelvica e para-aortica per i gradi 1 o 2 con invasione miometriale (> 50%) profonda, per qualunque grado 3, e per tutti i tumori con istologia ad alto rischio
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Radioterapia pelvica con o senza chemioterapia per stadi II o III
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Terapia multimodale, solitamente raccomandata per la fase IV
Nei pazienti con carcinoma endometriale di grado 1 o 2 e < 50% di invasione, la probabilità di metastasi linfonodali è < 2%. In questi pazienti, il trattamento di solito consiste nell'isterectomia totale con salpingo-ooforectomia bilaterale per via laparotomica, laparoscopica o chirurgia robot-assistita. Tuttavia, per le giovani donne con adenocarcinoma endometrioide di stadio IA o IB, la conservazione ovarica è generalmente sicura e raccomandata per preservare la fertilità.
Se i pazienti presentano uno qualsiasi delle seguenti, si procede anche alla linfoadenectomia pelvica e para-aortica:
I tumori endometriali allo stadio II o III richiedono la terapia radiante pelvica con o senza chemioterapia. Il trattamento dei tumori di stadio III deve essere individualizzato, ma la chirurgia è opzionale; generalmente le pazienti sottoposte a terapia combinata chirurgica e radioterapica hanno una prognosi migliore. A eccezione delle pazienti con voluminose masse parametriali, deve essere effettuata un'isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale.
Il trattamento del cancro endometriale allo stadio IV è variabile ed è paziente-dipendente ma di solito necessita l'associazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia. In alcuni casi deve essere presa in considerazione anche la terapia ormonale.
I tumori rispondono alla terapia ormonale con un progestinico nel 20-25% dei pazienti.
Molti farmaci citotossici (in particolare carboplatino più paclitaxel) sono efficaci. Sono somministrati principalmente alle donne con tumore metastatico o in recidiva. Un'altra opzione è la doxorubicina.
Preservazione della fertilità nell'iperplasia endometriale e nel carcinoma endometriale precoce
Le pazienti con iperplasia endometriale complessa e atipia presentano fino al 50% di rischio di carcinoma endometriale concomitante. Il trattamento dell'iperplasia endometriale consiste nell'assunzione di progestinici o nell'intervento chirurgico definitivo, a seconda della complessità della lesione e del desiderio della paziente di preservare la fertilità.
Se le pazienti giovani con tumori di grado 1 e nessuna invasione miometriale (documentata da RM) desiderano preservare la fertilità, l'assunzione del solo progestinico è un'opzione. Una percentuale che varia da circa il 46 all'80% delle pazienti ha ottenuto una risposta completa entro 3 mesi dall'inizio della terapia. Dopo 3 mesi, i pazienti devono essere valutati per la D & C piuttosto che sottoposti a biopsia endometriale.
In alternativa, l'uso di un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel viene sempre più utilizzato per il trattamento di pazienti con iperplasia atipica complessa o carcinoma endometriale di grado 1.
La chirurgia è raccomandata se il trattamento conservativo non è efficace (il tumore dell'endometrio è ancora presente dopo 6-9 mesi di trattamento) o se le pazienti hanno completato la gravidanza. Il trattamento contro la fertilità è controindicato nelle pazienti con adenocarcinomi endometrioidi di alto grado, carcinoma papillare sieroso uterino, carcinoma a cellule chiare o carcinosarcoma.
Nelle giovani donne con adenocarcinoma endometrioide di stadio IA o IB, la conservazione dell'ovaio è sicura e raccomandata.
Misure generali
Poiché l'obesità e l'ipertensione aumentano il rischio di cancro dell'endometrio e poiché l'evidenza suggerisce che certe scelte di stile di vita possono aiutare a prevenire il cancro dell'endometrio, le pazienti devono essere informate sull'importanza dell'esercizio fisico, sulla perdita di peso e su una dieta adeguata.
Istologie ad alto rischio
Il carcinoma papillare sieroso uterino, i carcinomi a cellule chiare e i carcinosarcomi (riclassificati come tumori epiteliali maligni ad alto rischio) sono considerati tumori istologicamente aggressivi e ad alto rischio e sono quindi più propensi a diffondersi al di fuori dell'utero al momento della presentazione.
La terapia multimodale è generalmente raccomandata per questi tumori endometriali istologicamente aggressivi. Il trattamento primario comprende isterectomia addominale, salpingo-ooforectomia bilaterale, con linfoadenectomia pelvica e para-aortica e biopsie omentale e peritoneale.
Nelle pazienti con grave malattia extrauterina, la citoriduzione deve essere eseguita per ridurre la massa del tumore a nessuna malattia lorda residua.
La terapia adiuvante per carcinomi papillari sierosi e a cellule chiare dipende dallo stadio:
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Stadio IA senza invasione miometriale e senza malattia residua nel campione di isterectomia: osservazione e follow up ravvicinato (approccio accettabile)
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Altri tumori di stadio IA e IB o di stadio II: solitamente brachiterapia vaginale seguita da chemioterapia sistemica con carboplatino e paclitaxel
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Malattia più avanzata: chemioterapia
La terapia adiuvante per carcinosarcoma dipende anche dallo stadio:
Riferimento relativo al trattamento
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1. Rossi EC, Kowalski LD, Scalici J, et al: A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): A multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 18 (3):384–392, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30068-2.
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2. Rossi EC, Jackson A, Ivanova A, Boggess JF: Detection of sentinel nodes for endometrial cancer with robotic assisted fluorescence imaging: cervical versus hysteroscopic injection. Int J Gynecol Cancer 23 (9):1704–1711, 2013. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a616f6.
Punti chiave
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Il cancro endometriale è uno dei tumori più comuni tra le donne e, poiché la prevalenza della sindrome metabolica è in aumento, potrebbe diventare più frequente.
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La prognosi è migliore con i tumori di tipo I, che tendono a essere diagnosticati in donne più giovani o in perimenopausa, a essere estrogeno-sensibili, e ad avere caratteristiche istologiche più benigne.
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È consigliato il prelievo endometriale per le donne con sanguinamento anomalo, in particolare per quelle > 40 anni.
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Stadiare il carcinoma endometriale chirurgicamente mediante laparotomia, laparoscopia o con una chirurgia robot-assistita.
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Il trattamento di solito consiste nell'isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale e linfoadenectomia e talvolta radioterapia e/o chemioterapia.
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Considerare la mappatura del linfonodo sentinella per i tumori che sembrano essere confinati nell'utero.
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Considerare il trattamento risparmiante la fertilità per alcune pazienti con adenocarcinoma endometrioide di grado 1 o iperplasia atipica complessa dell'endometrio.
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Prendere in considerazione la consulenza e il test genetico per le pazienti < 50 anni e per quelle con una storia familiare significativa di carcinoma dell'endometrio e/o del colon-retto (cancro colorettale ereditario non poliposico).
