La sclerosi multipla è caratterizzata da aree diffuse di demielinizzazione nell'encefalo e nel midollo spinale. I sintomi più frequenti consistono in anomalie visive ed oculomotorie, parestesie, debolezza, spasticità, disturbi urinari e leggeri sintomi cognitivi. Tipicamente, i deficit neurologici sono multipli, con un decorso caratterizzato da remissioni e riacutizzazioni che gradualmente provocano disabilità. La diagnosi richiede evidenze cliniche o RM di ≥ 2 lesioni caratteristiche nel sistema nervoso centrale, separate nel tempo e nello spazio (localizzazione nel sistema nervoso centrale). Il trattamento comprende i corticosteroidi per le esacerbazioni acute, terapie modificanti la malattia per prevenire le esacerbazioni e misure di supporto che includono la riabilitazione e la gestione dei sintomi.
Si suppone che la patogenesi della sclerosi multipla coinvolga un meccanismo immunologico. Una causa ipotizzata è rappresentata da un'infezione provocata da un virus latente (potenzialmente un herpes virus umano come il virus di Epstein-Barr) che, quando attivata, induce una risposta autoimmune secondaria.
Una maggiore incidenza in alcune famiglie e la presenza di aplotipi HLA (HLA-DR2) suggerisce una predisposizione genetica.
Nel mondo, circa 2,8 milioni di persone sono affette da sclerosi multipla (1). La prevalenza della sclerosi multipla è più elevata in soggetti che trascorrono i primi 15 anni della loro vita nei climi temperati (1/2000) rispetto a quelli che vivono ai tropici (1/10 000) (2). Una possibile spiegazione è che livelli più bassi di vitamina D (come si riscontrano nei climi temperati con ridotta esposizione al sole) sono associati a un aumentato rischio di sclerosi multipla (3). Anche il fumo di sigaretta sembra aumentare il rischio.
L'età di esordio varia dai 15 ai 60 anni, tipicamente dai 20 ai 40 anni; le donne sono colpite più frequentemente.
Riferimenti generali
1. Walton C, King R, Rechtman L, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020;26(14):1816-1821. doi:10.1177/1352458520970841
2. Portaccio E, Magyari M, Havrdova EK, et al. Multiple sclerosis: emerging epidemiological trends and redefining the clinical course. Lancet Reg Health Eur. 2024;44:100977. Published 2024 Aug 22. doi:10.1016/j.lanepe.2024.100977
3. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018;7(1):59-85. doi:10.1007/s40120-017-0086-4
Fisiopatologia della sclerosi multipla
La sclerosi multipla è caratterizzata da aree circoscritte di demielinizzazione (placche), associate a distruzione degli oligodendrociti, infiammazione perivascolare e modificazioni chimiche dei lipidi e delle proteine costituenti la mielina all'interno delle placche e nell'area circostante. Il danno assonale è comune e anche i corpi cellulari neuronali possono morire o essere danneggiati.
Un'astrogliosi si verifica nelle placche disseminate in tutto il sistema nervoso centrale, principalmente nella sostanza bianca, con una predilezione per i cordoni laterali e posteriori (soprattutto nel midollo cervicale), per i nervi ottici e per le regioni periventricolari. Vengono anche colpite zone del mesencefalo, del ponte e del cervelletto. La sostanza grigia dell'encefalo e del midollo spinale può essere interessata.
Sintomatologia della sclerosi multipla
La sclerosi multipla è caratterizzata da diversi deficit a carico del sistema nervoso centrale, con remissioni e riacutizzazioni ricorrenti. Quando la sclerosi multipla non viene trattata con farmaci immunomodulatori, le riacutizzazioni avvengono con una media di 1 ogni 2 anni, ma esiste una grande variabilità per quanto riguarda la frequenza.
Sebbene la sclerosi multipla possa evolvere in maniera imprevedibile, esistono modelli tipici di progressione:
Forma recidivante-remittente: periodi di riacutizzazione si alternano a remissioni di malattia, durante le quali si verifica un recupero parziale o totale o i sintomi sono stabili. Le remissioni possono durare mesi o anni. Le riacutizzazioni possono verificarsi spontaneamente o possono essere scatenate da un'infezione come l'influenza. Le forme recidivanti di sclerosi multipla comprendono la sclerosi multipla secondaria attiva (definita come una recidiva clinica, una nuova lesione osservata su una RM del cervello o del midollo spinale, o una disabilità progressiva).
Forma secondaria progressiva: questa forma inizia con ricadute alternate a remissioni (forma recidivante remittente), seguite da graduale progressione della malattia.
Forma primaria progressiva: la malattia progredisce gradualmente, senza remissioni, sebbene vi possano essere plateaus temporanei durante i quali la malattia non progredisce. A differenza della forma recidivante-remittente, non vi sono chiare esacerbazioni.
Forma progressiva-recidivante: la malattia progredisce gradualmente, ma la progressione è interrotta da improvvise e chiare ricadute. Questa forma è rara.
I sintomi iniziali più frequenti della sclerosi multipla sono i seguenti:
Parestesie a uno o più arti, al tronco o a carico di un lato del volto
Deficit di forza o impaccio motorio a una gamba o a una mano
Disturbi visivi (p. es., perdita parziale della vista e dolori a un occhio dovuti a una neurite ottica retrobulbare, diplopia dovuta a oftalmoplegia internucleare, scotomi)
Altri sintomi iniziali comuni della sclerosi multipla comprendono lieve rigidità o insolita affaticabilità di un arto, lievi disturbi della deambulazione, vertigini, disturbi dell'umore di grado lieve; tutti questi sintomi indicano di solito un interessamento diffuso del sistema nervoso centrale e possono essere sfumati. La maggior parte dei pazienti con sclerosi multipla ha difficoltà relative al controllo della vescica (p. es., frequenza, urgenza, esitazione, incontinenza, ritenzione). La stanchezza è frequente. La temperatura elevata (p. es., clima caldo, un bagno caldo, febbre) può accentuare temporaneamente la sintomatologia (fenomeno di Uhthoff).
Sono frequenti sintomi cognitivi. Possono anche verificarsi apatia, perdita della capacità di giudizio e deficit dell'attenzione. I disturbi affettivi sono comuni e possono comprendere depressione (la più frequente), labilità emotiva o euforia. La depressione può essere reattiva o dovuta in parte alle lesioni cerebrali della sclerosi multipla. Alcuni pazienti presentano crisi convulsive.
Nervi cranici
Una neurite ottica monolaterale o asimmetrica e un'oftalmoplegia internucleare bilaterale sono tipiche.
La visione centrale è più interessata rispetto alla visione periferica.
La neurite ottica provoca una perdita della vista (con una gradazione che va dallo scotoma alla cecità), dolore oculare durante il movimento dell'occhio e, a volte, deficit del campo visivo, rigonfiamento del disco ottico, oppure difetto pupillare afferente parziale o completo (mancanza di una risposta pupillare diretta alla luce, ma una normale risposta consensuale).
L'oftalmoplegia internucleare si verifica se vi è una lesione del fascicolo longitudinale mediale, che connette i nuclei del III, IV e VI nervo cranico. Nello sguardo orizzontale, si verificano una ridotta adduzione di un occhio e un nistagmo dell'altro occhio (in abduzione); la convergenza è intatta. Nella sclerosi multipla, l'oftalmoplegia internucleare è tipicamente bilaterale; l'oftalmoplegia internucleare unilaterale è spesso causata da ictus ischemico.
Oscillazioni rapide, di bassa ampiezza, dell'occhio in posizione primaria dello sguardo (nistagmo pendolare) sono poco comuni ma caratteristiche della sclerosi multipla. Le vertigini sono frequenti. Possono verificarsi intorpidimento o dolore facciale monolaterale intermittente (simile alla nevralgia del trigemino), paralisi facciale o spasmi facciali. Può essere presente una lieve disartria, causata da un deficit bulbare, da un danno cerebellare oppure da disturbi del controllo corticale. I deficit di altri nervi cranici sono poco comuni, ma possono verificarsi come conseguenza di una lesione del tronco encefalico.
Motori
La debolezza è comune e in genere riflette il danno del tratto corticospinale nel midollo spinale. La debolezza colpisce preferibilmente gli arti inferiori ed è bilaterale e spastica.
I riflessi osteotendinei (p. es., rotuleo e achilleo) sono di solito aumentati e spesso sono presenti una risposta plantare in estensione (segno di Babinski) e un clono. La paraparesi spastica produce una deambulazione rigida e sbilanciata; nelle forme avanzate può costringere i pazienti su una sedia a rotelle. Si possono riscontrare spasmi dolorosi in flessione in risposta a stimoli sensitivi (p. es., la coperta del letto). Le lesioni cerebrali o del midollo spinale cervicale possono provocare un'emiparesi, talvolta anche come sintomo d'esordio.
La mobilità ridotta aumenta il rischio di osteoporosi.
Cerebellari
Nella sclerosi multipla in fase avanzata, l'atassia cerebellare e la spasticità possono essere gravemente invalidanti; altre manifestazioni cerebellari comprendono eloquio impastato, eloquio scandito (pronuncia rallentata con tendenza a esitare all'inizio di una parola o di una sillaba) e triade di Charcot (tremore intenzionale, eloquio scandito e nistagmo).
Sensoriali
Parestesie e perdita parziale di un tipo qualsiasi di sensibilità sono frequenti e spesso localizzate (p. es., a una o entrambe le mani o le gambe).
Vari disturbi sensoriali dolorosi (p. es., dolori urenti o tipo scossa elettrica) possono manifestarsi spontaneamente o in seguito a uno stimolo tattile, specialmente se è interessato il midollo spinale. Un esempio è il segno di Lhermitte, un dolore tipo scossa elettrica che si irradia in basso lungo la colonna o alle gambe o alle braccia in seguito alla flessione del collo.
Le alterazioni oggettive della sensibilità tendono a essere transitorie e difficili da dimostrare nello stadio iniziale della malattia.
Midollo spinale
Il coinvolgimento del midollo spinale della sclerosi multipla causa in genere disturbi urinari (p. es., urgenza o ritardo minzionale, ritenzione parziale di urina, lieve incontinenza urinaria). Possono verificarsi stipsi e disfunzione erettile negli uomini e anestesia nella regione genitale nelle donne. Nelle fasi avanzate della sclerosi multipla si può avere una franca incontinenza urinaria e fecale.
Le lesioni del midollo spinale (placche) sono una fonte comune di dolore neuropatico.
Diagnosi della sclerosi multipla
Criteri clinici basati su anamnesi, esame obiettivo e reperti radiologici
RM dell'encefalo e del midollo spinale
A volte livelli di IgG nel liquido cerebrospinale e potenziali evocati
La sclerosi multipla deve essere sospettata in soggetti con neurite ottica, oftalmoplegia internucleare o altri sintomi che suggeriscono la sclerosi multipla, specialmente se i deficit sono multifocali o intermittenti. Se si sospetta una sclerosi multipla, viene eseguita una RM dell'encefalo e del midollo.
La RM è la tecnica neuroradiologica più sensibile per la sclerosi multipla e permette di escludere altre patologie trattabili che possono mimare la sclerosi multipla come le lesioni non demielinizzanti della giunzione tra bulbo e midollo spinale (p. es., cisti subaracnoidea, tumori del foro occipitale). Un aumento di contrasto dopo somministrazione di gadolinio permette di distinguere le placche in fase infiammatoria attiva da quelle più vecchie. Inoltre, la RM con magneti ad alto campo (da 3 a 7 Tesla) è in grado di distinguere le placche perivenulari della sclerosi multipla da lesioni aspecifiche della sostanza bianca.
© 2017 Elliot K. Fishman, MD.
La sclerosi multipla deve essere distinta dalle seguenti:
Sindromi clinicamente isolate (composte da una sola manifestazione clinica tipica della sclerosi multipla)
Sindrome radiologicamente isolata (reperti RM tipici della sclerosi multipla che, a volte, sono osservati nei pazienti senza manifestazioni cliniche)
Il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (malattia di Devic), precedentemente considerato una variante della sclerosi multipla, è ormai riconosciuto come una malattia distinta.
La diagnosi della sclerosi multipla richiede un episodio clinico coerente con sclerosi multipla (come neurite ottica, mielite parziale o oftalmoplegia internucleare) più evidenza di lesioni del sistema nervoso centrale separate sia nel tempo che nello spazio (localizzazione nel sistema nervoso centrale). Per esempio, una delle seguenti affermazioni può indicare la separazione nel tempo:
Una storia di esacerbazioni e remissioni
RM che mostra simultaneamente lesioni "captanti" e "non-captanti", anche se i pazienti sono asintomatici
Una nuova lesione in una successiva RM in pazienti con una precedente lesione
La separazione (disseminazione) nello spazio può essere stabilita individuando lesioni in ≥ 2 delle 5 seguenti aree del sistema nervoso centrale tipicamente interessate in corso di sclerosi multipla (1):
Periventricolari: ≥ 1 lesioni (2).
Corticale/iuxtacorticale (sostanza bianca vicino alla corteccia e/o corteccia): ≥ 1 lesioni
Infratentoriale: ≥ 1 lesione
Midollo spinale: ≥ 1 lesioni
Nervo ottico: ≥ 1 lesione (tramite RM o valutazione clinica)
Ulteriori esami
Se i dati clinici e di RM non risultano diagnostici, esami addizionali possono rendersi necessari per dimostrare oggettivamente lesioni neurologiche distinte. Tali test possono includere potenziali evocati e, occasionalmente, esame del liquido cerebrospinale o del sangue.
I potenziali evocati (ritardo nella risposta elettrica alla stimolazione sensoriale) sono spesso più sensibili per la diagnosi di sclerosi multipla rispetto ai sintomi o ai segni. I potenziali evocati visivi sono sensibili e particolarmente utili nei pazienti senza lesioni encefaliche accertate (p. es., quelli con lesioni localizzate soltanto nel midollo spinale). Talvolta vengono valutati anche i potenziali evocati somatosensoriali e i potenziali evocati uditivi del tronco encefalico.
L'esame del liquor cefalorachidiano, non eseguito routinariamente, può essere utile se la risonanza magnetica più i reperti clinici sono inconcludenti o se è necessario escludere un'infezione (p. es., malattia di Lyme del sistema nervoso centrale). L'esame del liquido cerebrospinale comprende la pressione all'introduzione, la conta cellulare e differenziale, la determinazione di proteine, glucosio, IgG, bande oligoclonali e generalmente proteina basica mielinica e albumina. Le IgG sono solitamente aumentate come percentuale rispetto ad altre componenti del liquido cerebrospinale, come le proteine (normalmente < 11%) o l'albumina (normalmente < 27%). I livelli di IgG correlano con la gravità della malattia. Le bande oligoclonali IgG possono abitualmente essere rilevate mediante elettroforesi del liquido cerebrospinale. La proteina basica della mielina può aumentare durante le fasi attive della demielinizzazione. Il numero di linfociti e la quantità di proteine nel liquido cerebrospinale possono essere lievemente aumentati.
Possono essere necessari gli esami del sangue. Quando clinicamente indicato da sintomi atipici o area geografica, devono essere eseguiti esami ematici specifici per disturbi infiammatori (p. es., LES) e infezioni (p. es., malattia di Lyme) per escludere queste condizioni, che possono simulare la sclerosi multipla. Esami del sangue per misurare gli anticorpi IgG specifici del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (anticorpi anti-acquaporina-4 [conosciuti anche come NMO-IgG (neuromyelitis optica)] e anticorpi anti-MOG [myelin oligodendrocyte glycoprotein]) possono essere effettuati per differenziare tale patologia dalla sclerosi multipla.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol. 15 (3):292–303, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2
2. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17:162–173.
Trattamento della sclerosi multipla
Glucocorticoidi per le riacutizzazioni acute
Terapie modificanti la malattia per prevenire le ricadute e ritardare l'eventuale disabilità
Cure riabilitative e gestione dei sintomi
Gli obiettivi per il trattamento della sclerosi multipla sono i seguenti:
Ridurre le riacutizzazioni
Diminuire la frequenza delle esacerbazioni
Alleviare i sintomi
Ritardare la disabilità, in particolare mantenendo la capacità del paziente di camminare
Trattamento di riacutizzazioni e recidive
I glucocorticoidi, somministrati per via orale o endovenosa in brevi cicli (3-5 giorni), sono usati per trattare la comparsa acuta di sintomi o esacerbazioni che causano deficit oggettivi sufficienti a compromettere la funzione (p. es., perdita della vista, di forza o di coordinazione). I glucocorticoidi possono essere somministrati per via orale (metilprednisolone o prednisone) o per via endovenosa (metilprednisolone). Alcuni dati indicano che il metilprednisolone orale o EV ha un'efficacia simile (1, 2).
Brevi cicli di glucocorticoidi ad alte dosi, per via orale o endovenosa, possono accorciare le esacerbazioni acute, rallentare temporaneamente la progressione e migliorare i parametri della risonanza magnetica della malattia. Tuttavia, non è stato dimostrato che i glucocorticoidi ritardino la progressione della disabilità a lungo termine nei pazienti con sclerosi multipla (3).
Se i glucocorticoidi sono inefficaci nel ridurre la gravità di una riacutizzazione, può essere impiegata la plasmaferesi (4). La plasmaferesi può essere utilizzata per qualsiasi forma recidivante di sclerosi multipla (recidivante-remittente, recidiva progressiva, progressiva secondaria), ma non è utilizzata per la sclerosi multipla progressiva primaria.
La plasmaferesi (scambi plasmatici) e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (5) possono essere utili in caso di malattia grave, intrattabile.
Terapie modificanti la malattia
Le terapie modificanti la malattia mirano a controllare il sistema immunitario, per prevenire le riacutizzazioni e ritardare l'eventuale disabilità. Esistono linee guida complete per l'uso delle terapie modificanti la malattia (6, 7). Per ulteriori informazioni sulle terapie modificanti la malattia, vedi Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis (American Academy of Neurology 2018, reaffirmed 2024), National Multiple Sclerosis Society website e le linee guida aggiornate sull'uso di terapie ad alta efficacia (8–11).
Le terapie modificanti la malattia che trattano la sclerosi multipla recidivante-remittente sono state classificate come moderatamente efficaci o altamente efficaci in base alla loro capacità di ridurre il tasso di recidiva, le nuove lesioni alla RM e la disabilità:
Moderatamente efficaci: interferone beta 1a, interferone beta 1b, acetato di glatiramer, teriflunomide, dimetilfumarato, monometilfumarato, diroximel fumarato, fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod
Altamente efficaci: natalizumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, ublituximab, cladribina e alemtuzumab. Alcuni esperti includono anche fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod in questa categoria.
Molte delle terapie modificanti la malattia sono anche approvate per la sindrome clinicamente isolata e la sclerosi multipla secondariamente progressiva attiva.
Le seguenti terapie modificanti la malattia moderatamente efficaci sono iniettabili e autosomministrate:
Interferon beta-1a
Interferon beta-1b
Glatiramer acetate
I seguenti farmaci immunomodulatori orali, raggruppati per efficacia, possono essere utilizzati per trattare le forme recidivanti di sclerosi multipla, compresa la sclerosi multipla secondaria attiva (pazienti che passano dalla sclerosi multipla recidivante-remittente alla sclerosi multipla secondariamente progressiva, ma che mostrano ancora malattia attiva).
Efficacia moderata:
Teriflunomide
Dimetilfumarato
Monometilfumarato
Diroximel fumarato
Efficacia moderata (sebbene alcuni considerino alta efficacia):
Fingolimod
Siponimod
Ozanimod
Ponesimod
Alta efficacia:
Cladribine
C'è un crescente consenso sull'uso di terapie ad alta efficacia come prima linea quando si inizia il trattamento. Se un paziente è già in terapia modificante la malattia, molti esperti continuano questo trattamento (anche se non identificato come "ad alta efficacia") fino a quando non vi è evidenza di peggioramento della malattia, come una nuova recidiva, una nuova lesione alla RM o un peggioramento della disabilità. I piani di trattamento, compreso quando iniziare la terapia modificante la malattia, vengono decisi al meglio con l'educazione del paziente e la decisione condivisa tra pazienti e medici. Se un farmaco è inefficace, può essere provato uno diverso. I trattamenti devono essere adattati al paziente e gestiti da specialisti della sclerosi multipla.
Poiché gli anticorpi monoclonali per il trattamento della sclerosi multipla sono diventati disponibili, l'immunosoppressore mitoxantrone viene utilizzato meno frequentemente ma può comunque essere utile, in particolare per la sclerosi multipla progressiva refrattaria ad altri trattamenti.
Il natalizumab, un anticorpo anti-alfa4 integrina, inibisce il passaggio dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica; somministrato in infusione mensile, riduce il numero delle esacerbazioni e di nuove lesioni cerebrali, ma può aumentare il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva. I sintomi della leucoencefalopatia multifocale progressiva comprendono afasia, alterazione dello stato mentale, emianopsia e atassia.
I farmaci che aumentano il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva includono i seguenti (in ordine decrescente di rischio):
Natalizumab
Fingolimod
Siponimod
Rituximab
Ocrelizumab
Ofatumumab
Raramente, dimetilfumarato
È altamente raccomandata la consulenza con un neurologo esperto in sclerosi multipla prima di utilizzare uno qualsiasi di questi farmaci. Prima di iniziare le terapie modificanti la malattia, devono essere eseguiti esami del sangue per verificare la presenza di anticorpi contro il virus JC (virus Jakob-Creutzfeldt, JCV), che causa la leucoencefalopatia multifocale progressiva. In base ai risultati, viene eseguito uno dei seguenti:
Se i risultati sono positivi, i pazienti devono essere informati sul rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Se i risultati sono negativi, i test anticorpali devono essere eseguiti ogni 6 mesi, a condizione che venga utilizzato uno qualsiasi di questi farmaci; la sieroconversione è comune.
Se i risultati del test diventano positivi, i pazienti devono essere nuovamente informati circa il rischio e i medici devono prendere in considerazione il passaggio a un farmaco senza rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Se il farmaco ad alto rischio viene continuato, la RM deve essere eseguita ogni 6 mesi.
Lo sviluppo dei sintomi della leucoencefalopatia multifocale progressiva impone l'esecuzione di una RM cerebrale immediata, con e senza gadolinio. La RM spesso può distinguere la leucoencefalopatia multifocale progressiva dalla sclerosi multipla. Dopo la RM deve essere eseguita una puntura lombare e il liquido cerebrospinale deve essere testato per il DNA del virus JC (di John Cunningham) mediante PCR (Polymerase Chain Reaction). Un risultato positivo indica la leucoencefalopatia multifocale progressiva e sono necessari un consulto di emergenza con un neurologo e uno specialista in malattie infettive. Se i pazienti con un risultato positivo hanno assunto natalizumab, può essere effettuata una plasmaferesi per rimuovere rapidamente il farmaco, e se si sviluppa una sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, vengono somministrati glucocorticoidi.
Consigli ed errori da evitare
|
L'alemtuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD52 somministrato per via EV, è efficace nel trattamento della sclerosi multipla ma aumenta il rischio di disturbi autoimmuni, di gravi reazioni all'infusione e di alcuni tumori (12). L'alemtuzumab è di solito utilizzato solo quando il trattamento con ≥ 2 altri farmaci è stato inefficace.
La cladribina può essere un trattamento appropriato per la sclerosi multipla recidivante che è altamente attiva. La cladribina viene somministrata per via orale in 2 cicli di trattamento annuali. La conta linfocitaria deve essere monitorata prima, durante e dopo il trattamento, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti avversi correlati all'immunosoppressione.
L'ocrelizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD20 (a cellule B), somministrato come infusione ogni 6 mesi, è anche efficace nel trattamento della sclerosi multipla ricorrente (13). L'ocrelizumab può anche essere usato per il trattamento della sclerosi multipla progressiva primitiva, tipicamente in pazienti ambulatoriali.
L'ofatumumab, anche un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD20 (cellule B), è usato per trattare le forme recidivanti di sclerosi multipla, compresa la sindrome clinicamente isolata e la malattia secondaria progressiva attiva. Viene somministrato per iniezione sottocutanea (auto-somministrato [14]).
L'ublituximab, un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 (linfociti B), è anche usato per trattare le forme recidivanti di sclerosi multipla, compresa la sindrome clinicamente isolata, e la malattia attiva progressiva secondaria. Viene somministrato per infusione EV.
Il rituximab, un anticorpo anti-CD20 (cellule B) (usato off-label per la sclerosi multipla negli Stati Uniti) è anche più efficace del glatiramer e degli interferoni (15); è comunemente usato in tutta Europa e in Canada perché è molto meno costoso dell'ocrelizumab.
I farmaci immunosoppressori diversi dal mitoxantrone (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclofosfamide, cladribina) sono stati impiegati per le forme più gravi e progressive di sclerosi multipla ma il loro uso è controverso.
Cure riabilitative e gestione dei sintomi
I pazienti con sclerosi multipla traggono beneficio dall'incoraggiamento e dalla rassicurazione da parte dei loro operatori sanitari.
I fisioterapisti, i terapisti occupazionali e i logopedisti devono essere consultati secondo necessità ed essere integrati nel piano di cura del singolo paziente. Un esercizio regolare (p. es., cyclette, tapis roulant, nuoto, stretching, esercizi di equilibrio), con o senza terapia fisica, è consigliato anche per i pazienti con sclerosi multipla avanzata. L'esercizio fisico condiziona il cuore e i muscoli, riduce la spasticità, previene le contratture e le cadute e ha benefici psicologici.
Gli integratori di vitamina D (p. es., 600-4000 UI/die per raggiungere livelli ematici di 20-50 ng/mL [50-125 nmol/L]) sono generalmente consigliati sulla base di prove contrastanti che potrebbero ritardare la progressione della malattia; tuttavia, questo effetto non è stato costantemente dimostrato negli studi clinici (16–18). I livelli di vitamina D nel siero devono essere monitorati per assicurarsi che il dosaggio sia adeguato. La vitamina D riduce anche il rischio di osteoporosi, in particolare in pazienti a rischio aumentato perché la mobilità è diminuita o perché assumono corticosteroidi.
Il paziente dovrà continuare a condurre una vita quanto più possibile normale e attiva, evitando però il lavoro eccessivo, l'affaticamento e l'esposizione a elevate temperature. Il fumo di sigaretta o altre ingestioni di nicotina devono essere interrotti.
Le vaccinazioni non sembrano aumentare il rischio di ricadute.
I pazienti debilitati richiedono misure idonee a prevenire le ulcere da pressione e le infezioni delle vie urinarie; può essere necessario l'autocateterismo urinario intermittente.
Controllo dei sintomi
Altri trattamenti possono essere utilizzati per controllare sintomi specifici:
La spasticità viene trattata con dosi crescenti di baclofen o di tizanidina. La tossina botulinica iniettabile nei muscoli spastici viene utilizzata se le terapie orali sono inefficaci (19). Esercizi di mobilizzazione e di rieducazione alla deambulazione possono essere d'aiuto in caso di deficit di forza e di spasticità degli arti.
I problemi di deambulazione possono essere trattati con 4-aminopiridina a rilascio prolungato (dalfampridina).
Le parestesie dolorose vengono in genere trattate con gabapentin o pregabalin. Le alternative comprendono antidepressivi triciclici (amitriptilina o desipramina), carbamazepina o altri farmaci antiepilettici e oppioidi.
La depressione viene trattata mediante antidepressivi e psicoterapia.
Il trattamento della disfunzione vescicale varia a seconda dei meccanismi che ne sono alla base.
La stipsi può essere trattata con emollienti delle feci o lassativi, assunti regolarmente.
L'astenia può essere trattata con amantadina modafinil, armodafinil o amfetamina a rilascio prolungato.
Tremore: il tremore associato alla sclerosi multipla è difficile da trattare. La terapia empirica con clonazepam o gabapentin può essere utile. Nei casi più gravi, l'iniezione di tossina botulinica nei muscoli sintomatici può essere d'aiuto (20).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, et al. Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 386 (9997):974–981, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61137-0
2. Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 12:CD006921, 2012. doi: 10.1002/14651858.CD006921.pub3
3. Ciccone A, Beretta S, Brusaferri F, Galea I, Protti A, Spreafico C. Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD006264. Published 2008 Jan 23. doi:10.1002/14651858.CD006264.pub2
4. Tumani H. Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis. J Neurol. 2008;255 Suppl 6:36-42. doi:10.1007/s00415-008-6007-9
5. Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(2):165-174. doi:10.1001/jama.2018.18743
6. Rae-Grant A, Day GS, Ruth Ann Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 90 (17):777–788, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005347. Correction: Neurology. 92(2):112, 2019.
7. National Multiple Sclerosis Society. Disease-Modifying Therapies. Accessed July 7, 2025.
8. Filippi M, Amato MP, Centonze D, et al. Early use of high-efficacy disease-modifying therapies makes the difference in people with multiple sclerosis: an expert opinion. J Neurol. 2022;269:5382-5394.
9. Buron MD, Chalmer TA, Sellebjerg F, et al. Initial high-efficacy disease-modifying therapy in multiple sclerosis: A nationwide cohort study. Neurology. 2020;95(8):e1041-e1051. doi:10.1212/WNL.0000000000010135
10. Freedman MS, Clift F, Devonshire V, et al. First-Line Use of Higher-Efficacy Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis: Canadian Consensus Recommendations. Can J Neurol Sci. Published online June 9, 2025. doi:10.1017/cjn.2025.10342
11. Freeman L, Longbrake EE, Coyle PK, et al. High-efficacy therapies for treatment-naive individuals with relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs. 2022;36;1285–1299.
12. Coles AJ, Achiron A, Traboulsee A, et al. Safety and efficacy with alemtuzumab over 13 years in relapsing-remitting multiple sclerosis: final results from the open-label TOPAZ study. Ther Adv Neurol Disord. 2023;16:17562864231194823. Published 2023 Sep 21. doi:10.1177/17562864231194823
13. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234. doi:10.1056/NEJMoa1601277
14. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557. doi:10.1056/NEJMoa1917246
15. Granqvist M, Boremalm M , Poorghobad A, et al. Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2018;75(3):320-327. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4011
16. Thouvenot E, Laplaud D, Lebrun-Frenay C, et al. High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(16):1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604
17. Jagannath VA, Filippini G, Di Pietrantonj C, et al. Vitamin D for the management of multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;9(9):CD008422. Published 2018 Sep 24. doi:10.1002/14651858.CD008422.pub3
18. Feige J, Moser T, Bieler L, Schwenker K, Hauer L, Sellner J. Vitamin D Supplementation in Multiple Sclerosis: A Critical Analysis of Potentials and Threats. Nutrients. 2020;12(3):783. Published 2020 Mar 16. doi:10.3390/nu12030783
19. Safarpour Y, Mousavi T, Jabbari B. Botulinum Toxin Treatment in Multiple Sclerosis-a Review. Curr Treat Options Neurol. 2017;19(10):33. Published 2017 Aug 17. doi:10.1007/s11940-017-0470-5
20. Makhoul K, Ahdab R, Riachi N, et al. Tremor in multiple sclerosis-An overview and future perspectives. Brain Sci. 2020;10(10):722. Published 2020 Oct 12. doi:10.3390/brainsci10100722
Prognosi della sclerosi multipla
Il decorso della sclerosi multipla è estremamente variabile e imprevedibile. Nella maggior parte dei casi, specie quando la sclerosi multipla esordisce con una neurite ottica, le remissioni possono durare da alcuni mesi fino a > 10 anni.
La maggior parte dei pazienti (60-80% [1]) che hanno inizialmente una sindrome clinicamente isolata finalmente sviluppa sclerosi multipla, con una seconda lesione che comporta sintomi o rilevata dalla RM, generalmente entro 5 anni dopo l'esordio dei primi sintomi. Il trattamento con terapie che modificano la malattia può ritardare questa progressione. Se i pazienti hanno una sindrome radiologicamente isolata senza un'anamnesi di un episodio clinico compatibile con una demielinizzazione, il rischio di sviluppare la sclerosi multipla è del 19-90%, a seconda dell'età del paziente e della presenza di lesioni del midollo spinale o gadolinio (2).
Il rischio di disabilità più precoce è più elevato se la risonanza magnetica iniziale del cervello o del midollo spinale mostra una malattia più estesa, o se i pazienti hanno sintomi motori, intestinali e/o della vescica al momento della presentazione, o recupero incompleto durante le ricadute. In alcuni pazienti può verificarsi una rapida incapacità, come negli uomini con esordio in età media e con riacutizzazioni frequenti. Il fumo di sigaretta può accelerare la progressione della malattia.
L'aspettativa di vita è ridotta solo nei casi più gravi.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. National Multiple Sclerosis Society. Clinically isolated syndrome (CIS). Accessed June 29, 2025.
2. Lebrun-Frénay C, Rollot F, Mondot L, et al. Risk factors and time to clinical symptoms of multiple sclerosis among patients with radiologically isolated syndrome. JAMA Netw Open. 4(10):e2128271, 2021. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28271
Punti chiave
La sclerosi multipla comporta la demielinizzazione del sistema nervoso centrale; la sclerosi multipla può evolvere in maniera imprevedibile, ma presenta diversi modelli tipici di progressione.
I sintomi più comuni sono parestesie, debolezza o goffaggine e sintomi visivi, ma è possibile una grande varietà di sintomi.
La sclerosi multipla è confermata se la RM e i reperti clinici stabiliscono lesioni caratteristiche, separate nel tempo e nello spazio; tuttavia, la progressione a sclerosi multipla è probabile anche se i pazienti hanno un solo caratteristico deficit clinico o, eventualmente, una singola lesione radiologica.
Trattare i pazienti con glucocorticoidi (in caso di ricadute gravi) e con farmaci immunomodulanti (per prevenire o ritardare le ricadute).
Trattare i pazienti con misure di supporto, utilizzando i servizi di riabilitazione e i farmaci per curare i sintomi (p. es., spasticità, parestesie dolorose, depressione, disfunzione della vescica, affaticamento, problemi di deambulazione), se giustificato.
