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Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Di

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Ultima modifica dei contenuti ago 2018
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Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è una tecnica in rapida evoluzione che offre una possibile guarigione in caso di neoplasie ematologiche maligne (leucemie, linfomi, mieloma) e di altre malattie ematologiche (p. es., immunodeficienza primitiva, aplasia midollare, mielodisplasia). Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è anche talvolta utilizzato nei tumori solidi (p. es., alcuni tumori delle cellule germinali) che rispondono alla chemioterapia (Vedi anche Panoramica sui trapianti.)

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche contribuisce a curare attraverso

  • Il ripristino del midollo osseo dopo trattamenti mieloablativi contro il cancro

  • La sostituzione dell'anormale midollo osseo con midollo osseo normale nei disturbi ematologici non maligni

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere autologo (utilizzando le cellule del paziente stesso) o allogenico (utilizzando cellule di un donatore). Le cellule staminali possono essere raccolte dal

  • Midollo osseo

  • Sangue periferico

  • Sangue del cordone ombelicale

Il sangue periferico ha largamente sostituito il midollo osseo come fonte di cellule staminali, specialmente in caso di trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, perché il prelievo di cellule staminali è più facile e le conte di neutrofili e piastrine risalgono più rapidamente. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale è riservato principalmente ai bambini perché il numero di cellule staminali nel cordone ombelicale è troppo esiguo per un adulto. Una potenziale fonte futura di cellule staminali viene indotta dalle cellule staminali pluripotenti (alcune cellule prelevate da adulti e riprogrammate per agire come cellule staminali).

Non ci sono controindicazioni al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Le controindicazioni al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche sono relative e comprendono età > 50 anni, un pregresso trapianto di cellule staminali emopoietiche e comorbilità gravi.

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è limitato soprattutto dalla mancanza di donatori istocompatibili. Il donatore ideale è un fratello HLA-identico, seguito da un fratello donatore HLA-compatibile. Poiché solamente un quarto dei pazienti possiede un fratello compatibile, spesso si ricorre a donatori consanguinei non compatibili o donatori non consanguinei compatibili (identificati attraverso i registri internazionali). Tuttavia, le percentuali di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine possono essere inferiori rispetto a quelle con donatori fratelli HLA-identici.

La tecnica per il trapianto di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale è ancora in fase embrionale. Sono stati effettuati circa 20 000 trapianti di sangue cordonale da quando la procedura è stata introdotta nel 1989. Poiché il sangue del cordone ombelicale contiene cellule staminali immature, la corrispondenza HLA appare meno cruciale rispetto agli altri tipi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Una delle preoccupazioni riguardo alla procedura è l'assenza di contatto con antigeni delle cellule immunitarie nel sangue del cordone ombelicale, che porta a una maggiore percentuale di cellule T naive, che aumenta il rischio di riattivazione delle infezioni da cytomegalovirus o da virus Ebstein-Barr.

Procedura

Nel caso del prelievo di cellule staminali midollari, vengono aspirati dal donatore 700-1500 mL (massimo 15 mL/kg) di midollo dalle creste iliache posteriori; la procedura viene eseguita in anestesia locale o generale.

Nel caso del prelievo di sangue periferico, il donatore viene trattato con fattori di crescita ricombinanti (fattore stimolante le colonie di granulociti o fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi) per stimolare la proliferazione e mobilizzazione delle cellule staminali; dopo 4-6 giorni viene eseguita un'aferesi standard. La citofluorimetria viene utilizzata per identificare e separare le cellule staminali dalle altre cellule.

In seguito, le cellule staminali vengono infuse in 1-2 h mediante un catetere venoso centrale di calibro adeguato.

Regimi di condizionamento

Prima di un trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche per cancro, il ricevente viene inizialmente trattato con un regime di condizionamento (p. es., regime mieloablativo come ciclofosfamide 60 mg/kg EV 1 volta/die per 2 giorni con irradiazione corporea totale a piena dose o busulfano 1 mg/kg per via orale 4 volte/die per 4 giorni più ciclofosfamide senza irradiazione corporea totale) per indurre la remissione e sopprimere il sistema immunitario in modo che il trapianto possa attecchire.

Regimi di condizionamento simili sono utilizzati prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, anche quando l'indicazione non è il cancro, per ridurre l'incidenza di rigetto e di recidiva.

Tali regimi di condizionamento non sono utilizzati prima di un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per il cancro; sono invece utilizzati farmaci anti-tumorali specifici.

La terapia di condizionamento di tipo non-mieloablativo (p. es., con ciclofosfamide, irradiazione timica, globina antitimocitaria, e/o ciclosporina) può ridurre i rischi di morbilità e mortalità e può essere utilizzata nei pazienti anziani, nei pazienti con comorbilità e nei pazienti predisposti a un effetto graft-versus-tumor (p. es., quelli con mieloma multiplo).

I regimi a intensità ridotta (p. es., fludarabina con melfalan, busulfan orale o ciclofosfamide) hanno intensità e tossicità compresa tra i regimi mieloablativi e non mieloablativi. Le citopenie risultanti possono essere prolungate e causare una morbilità e una mortalità significative e richiedono il supporto con cellule staminali.

Post-trapianto

Dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, i riceventi vengono trattati con fattori stimolanti le colonie per ridurre la durata della leucopenia post-trapianto, la profilassi antinfettiva e, dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, la profilassi con immunosoppressori per fino a 6 mesi (solitamente metotrexato e ciclosporina) per impedire che le cellule T del donatore reagiscano contro le molecole HLA del ricevente (malattia del trapianto contro l'ospite [graft-versus-host disease]). Abitualmente, non vengono somministrati antibiotici a largo spettro se non in caso di febbre.

Di solito, l'attecchimento ha luogo dopo 10-20 giorni dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (più rapido con cellule staminali provenienti dal sangue periferico) e viene definito da una conta assoluta di neutrofili > 500 ×106/L.

Complicanze

Possono verificarsi complicanze precoci del trapianto di cellule staminali (< 100 giorni dopo il trapianto) o tardive. Dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, il rischio di infezioni aumenta.

Complicanze precoci

Le maggiori complicanze precoci comprendono

  • Mancato attecchimento del trapianto

  • Malattia del trapianto contro l'ospite acuta

Il mancato attecchimento e il rigetto colpiscono < 5% dei pazienti e si manifestano con persistente pancitopenia o con riduzione irreversibile dei valori emocromocitometrici. Il trattamento si basa sui corticosteroidi somministrati per molte settimane.

La malattia del trapianto contro l'ospite acuta si verifica nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (nel 40% dei riceventi un trapianto da donatore consanguineo HLA-compatibile e nell'80% dei riceventi un trapianto da donatore non consanguineo). Essa determina febbre, rash, epatite con iperbilirubinemia, vomito, diarrea, dolore addominale (con possibile evoluzione verso l'ileo) e perdita di peso.

I fattori di rischio per la malattia del trapianto contro l'ospite acuta comprendono

  • Disabbinamento HLA e sessuale

  • Donatore non consanguineo

  • Età avanzata del ricevente, del donatore, o di entrambi

  • Presensibilizzazione del donatore

  • Inadeguata profilassi per la malattia del trapianto contro l'ospite

La diagnosi di malattia del trapianto contro l'ospite acuta è ovvia basandosi sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e sugli esami di funzionalità epatica. Il trattamento si basa su metilprednisolone 2 mg/kg 1 volta/die EV, aumentato a 10 mg/kg in assenza di risposta entro 5 giorni.

Complicanze tardive

Le maggiori complicanze tardive comprendono

  • Malattia del trapianto contro l'ospite cronica

  • Recidiva della malattia neoplastica

La malattia del trapianto contro l'ospite cronica si può verificare come tale o come esito di una malattia del trapianto contro l'ospite acuta oppure dopo la risoluzione della malattia del trapianto contro l'ospite acuta. Essa si verifica in genere 4-7 mesi dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (range 2 mesi a 2 anni). La malattia del trapianto contro l'ospite cronica compare nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (in circa il 35-50% dei riceventi un trapianto da donatore consanguineo HLA-compatibile e nel 60-70% dei riceventi un trapianto da donatore non consanguineo).

La malattia del trapianto contro l'ospite cronica interessa principalmente la cute (p. es., rash lichenoide, cambiamenti della pelle sclerotica) e le mucose (p. es., cheratocongiuntivite secca, periodontite, reazioni lichenoidi orogenitali) ma colpisce anche il tratto gastrointestinale e il fegato. L'immunodeficienza è un segno primario; può svilupparsi anche una bronchiolite obliterante simile a quella osservata dopo trapianto di polmone. In definitiva, la malattia del trapianto contro l'ospite provoca la morte nel 20-40% dei pazienti che l'hanno sviluppata.

Potrebbe non essere necessario un trattamento per la malattia del trapianto contro l'ospite che interessa la pelle e le mucose; il trattamento delle forme più gravi è simile a quello della malattia del trapianto contro l'ospite acuta. La deplezione di cellule T dei trapianti allogenici mediante anticorpi monoclonali o separazione meccanica riduce l'incidenza e la gravità della malattia del trapianto contro l'ospite ma elimina anche l'effetto graft-versus-tumor che può aumentare la proliferazione e l'attecchimento delle cellule staminali e ridurre i tassi di recidiva della malattia. I tassi di recidiva nel trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche sono più alti poiché non si sviluppa alcun effetto graft-versus-tumor, e per la possibilità che siano trapiantate anche cellule tumorali circolanti. È oggetto di studio la possibilità di purificare ex vivo il trapianto autologo dalle cellule tumorali prima dell'infusione.

Nei pazienti che non presentano malattia del trapianto contro l'ospite cronica, tutti i farmaci immunosoppressori possono essere sospesi 6 mesi dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche; pertanto, le complicanze tardive sono rare in questi pazienti.

Prognosi

La prognosi dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche varia in base alle indicazioni e alla tecnica.

Complessivamente, la recidiva di malattia avviene in

  • Dal 40 al 75% dei riceventi un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche

  • Dal 10 al 40% dei riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

Le percentuali di successo (midollo osseo libero da tumore) sono

  • Dal 30 al 40% dei pazienti con linfoma recidivato, sensibile alla chemioterapia

  • Dal 20 al 50% dei pazienti con leucemia acuta in remissione

Rispetto alla sola chemioterapia, il trapianto di cellule staminali emopoietiche aumenta la sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo. Le percentuali di successo sono modeste nei pazienti con malattia più avanzata o con tumori solidi responsivi (p. es., tumori delle cellule germinali). I tassi di recidiva sono ridotti nei pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite, ma i tassi di mortalità globale sono aumentati in caso di malattia del trapianto contro l'ospite grave.

Regimi di condizionamento intensivi, profilassi efficace della malattia del trapianto contro l'ospite, regimi immunosoppressori a base di ciclosporina e miglioramento delle terapie di supporto (p. es., antibiotici se necessari, profilassi contro herpes virus e cytomegalovirus) hanno migliorato la sopravvivenza a lungo termine libera da malattia dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche.

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