La febbre familiare mediterranea è principalmente una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e peritonite, talvolta con pleurite, eritema simile all'erisipela, artrite, e, raramente, pericardite. Può svilupparsi un'amiloidosi, che talvolta può portare a un danno renale. Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono più frequentemente colpite rispetto ad altri gruppi etnici. La diagnosi si basa sul sospetto clinico e sui test genetici. La terapia profilattica con colchicina previene in quasi tutti i pazienti l'attacco acuto e l'amiloidosi. I pazienti che sono resistenti o intolleranti alla colchicina possono essere trattati con inibitori dell'interleuchina-1 (p. es., anakinra, canakinumab, rilonacept). Con il trattamento la prognosi è ottima.
La febbre familiare mediterranea (FFM) è una malattia che di solito colpisce le popolazioni con origini genetiche nel bacino del Mediterraneo, prevalentemente Ebrei sefarditi, Arabi nordafricani, Armeni, Turchi, Greci ed Italiani. La prevalenza della febbre familiare mediterranea generalmente diminuisce con l'aumentare della distanza geografica dai paesi più vicini alle regioni del Mediterraneo orientale (p. es., Turchia) (1). Tuttavia, casi si sono verificati in altri gruppi (p. es., persone di origine ebrea Ashkenazi, cubani o giapponesi), quindi la diagnosi non deve essere esclusa solo sulla base dell'origine. Nei paesi con popolazioni multietniche, la prevalenza della febbre familiare mediterranea varia in base all'origine genetica ancestrale del paziente e agli effetti del fondatore (p. es., in Israele, tassi più elevati si riscontrano tra le persone di origine nordafricana e irachena rispetto a quelle di origine ebraica aschenazita) (2).
La febbre familiare mediterranea è la sindrome autoinfiammatoria più comune (3).
Riferimenti generali
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Eziologia della febbre familiare mediterranea
La febbre familiare mediterranea è causata da:
Mutazioni nel gene MEFV sul braccio corto del cromosoma 16
La febbre familiare mediterranea è caratterizzata da penetranza incompleta ed espressività altamente variabile. Le mutazioni sono classicamente ereditate in modalità autosomica recessiva (cioè, sono presenti mutazioni patogene bialleliche) (1). Tuttavia, sono stati osservati sintomi clinici in pazienti con una sola mutazione patogena identificata (eterozigoti, cioè con una modalità di trasmissione autosomica dominante a penetranza parziale). Inoltre, raramente, i sintomi della febbre familiare mediterranea possono essere presenti in pazienti senza alcuna mutazione patogena nota del gene MEFV. Al contrario, pazienti asintomatici sono stati trovati casualmente portatori di mutazioni MEFV (patogene, non patogene o di una variante non ancora identificata).
Le mutazioni della febbre mediterranea familiare sono del tipo ad acquisizione di funzione, ovvero conferiscono un'attività nuova o potenziata a una proteina, con un effetto correlato alla quantità genetica (ossia, più copie anormali del gene trasmettono un effetto maggiore). Il gene MEFV codifica normalmente una proteina chiamata pirina (nota anche come marenostrina), che è espressa nei neutrofili circolanti.
La pirina svolge un ruolo nell'immunità innata. Rileva le modificazioni dell'attività della piccola GTPase RhoA, un interruttore molecolare che regola una varietà di vie di trasduzione del segnale tra cui l'organizzazione citoscheletrica. Le tossine di virulenza patogena (come Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, e Vibrio cholera) riducono l'attività di RhoA e causano un assemblaggio della pirina insieme ad altre proteine in un inflammasoma della pirina, che alla fine induce la produzione della citochina proinfiammatoria interleuchina-1 beta (IL-1 beta). Le varianti patogene di MEFV favoriscono lo stato attivo della pirina e causano la rottura della membrana cellulare (piroptosi) e il rilascio di citochine proinfiammatorie (2).
Vi sono prove consistenti a supporto dell'ipotesi che Yersinia pestis, la causa della peste bubbonica, abbia portato alla selezione positiva delle mutazioni del gene MEFV associate alla febbre familiare mediterranea (3). Queste mutazioni potrebbero essersi evolute per conferire un vantaggio selettivo a determinate persone esposte a Y. pestis.
Le alterazioni del microbioma intestinale sono state associate a interazioni genotipiche e fenotipiche nella febbre familiare mediterranea (4). In uno studio caso-controllo, il microbiota intestinale dei pazienti con febbre familiare mediterranea (FMF) presentava un aumento di batteri proinfiammatori rispetto ai controlli senza febbre familiare mediterranea; la resistenza alla colchicina è risultata associata anche ad alterazioni specifiche del microbiota.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Sintomatologia della febbre familiare mediterranea
L'esordio della febbre mediterranea familiare è solitamente compreso tra i 5 e i 15 anni, ma può avvenire molto più tardi o prima, anche durante l'infanzia.
La manifestazione più comune è un attacco febbrile acuto con dolore associato e sintomi sistemici (p. es., dolore addominale, artrite, eruzione cutanea).
Gli attacchi non presentano nessuna regolarità. Di solito hanno una durata di 12-72 h ma possono a volte durare anche più a lungo. La frequenza varia da 2 attacchi/settimana a 1/anno (in generale, 1 volta ogni 2-6 settimane). Gli stress fisici e/o emotivi (p. es., traumi fisici, infezioni, mestruazioni) possono innescare attacchi (1). La gravità e la frequenza degli attacchi non sembrano essere influenzate in modo costante dallo stato di gravidanza (2). Le remissioni spontanee possono durare anche anni.
Fino al 50% dei pazienti sperimenta un prodromo caratteristico che preannuncia un attacco e che può consistere in disgeusia e alterazioni dell'umore come ansia, irritabilità e irrequietezza (3). Possono verificarsi febbri fino a 40° C e sono solitamente accompagnate da peritonite. Il dolore addominale (inizia solitamente in un quadrante e si estende all'intero addome) si presenta in circa il 95% dei pazienti e può variare d'intensità a ogni attacco (4). La diminuzione dei rumori intestinali, la distensione, la difesa e la dolorabilità di rimbalzo possono verificarsi al culmine di un attacco e non possono essere differenziate da un viscere perforato solo mediante esame obiettivo. Di conseguenza, alcuni pazienti sono stati sottoposti a una laparotomia in urgenza prima che fosse fatta la diagnosi corretta. Con il coinvolgimento pleurico, può verificarsi dispnea dovuta a dolore pleurico nel 30% dei pazienti (5).
Altre manifestazioni della febbre familiare mediterranea sono l'artrite (nel 75%), che di solito coinvolge il ginocchio, la caviglia e l'anca (4); un'eritema o un'eruzione cutanea di tipo erisipelasoide alla gamba; e un gonfiore e dolore scrotale causato da infiammazione della tunica vaginale del testicolo. La pericardite si verifica raramente. Le manifestazioni pleuriche, sinoviali e cutanee della febbre familiare mediterranea variano in frequenza tra le diverse popolazioni (6).
Malgrado la gravità dei sintomi che si manifestano durante gli attacchi acuti, la maggior parte dei pazienti guarisce rapidamente e rimane asintomatica fino al successivo attacco.
Disturbi autoinfiammatori delle febbri periodiche
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease (malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale); PFAPA = periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenite cervicale; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicanze della febbre familiare mediterranea
La complicanza a lungo termine più significativa della febbre familiare mediterranea è:
Malattia renale cronica causata dal deposito della proteina amiloide a livello renale
L'amiloidosi secondaria progressiva (amiloidosi AA) è la complicazione principale e più grave della febbre familiare mediterranea e contribuisce significativamente alla mortalità. Oltre al deposito renale, la deposizione di amiloide può avvenire anche nel tubo gastrointestinale, nel fegato, nella milza, nel cuore, nel testicolo e nella tiroide.
La febbre familiare mediterranea può causare infertilità o aborto spontaneo in fino a un terzo delle donne non trattate perché si formano aderenze peritoneali pelviche che interferiscono con il concepimento.
La febbre familiare mediterranea aumenta il rischio di altre malattie infiammatorie, come la spondilite anchilosante, la vasculite associata a immunoglobulina A (IgA), la poliarterite nodosa, e la malattia di Behçet (7).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Diagnosi della febbre familiare mediterranea
Anamnesi ed esame obiettivo
Test genetici
La diagnosi di febbre mediterranea familiare si basa principalmente sui sintomi clinici ed è supportata da test genetici, particolarmente utili nella valutazione dei casi atipici. Tuttavia, i test genetici attuali non sono infallibili; alcuni pazienti con febbre familiare mediterranea fenotipicamente inconfondibile hanno solo un singolo gene mutato o occasionalmente nessuna mutazione evidente nel gene MEFV. Circa il 10-20% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per la febbre mediterranea familiare ma che non hanno mutazioni MEFV, fanno sospettare fattori epigenetici ed ambientali che contribuiscono alla patogenesi della malattia (2). I criteri Tel HaShomer (vedi tabella ) sono i criteri clinici più ampiamente utilizzati negli adulti (1).
Reperti aspecifici comprendono l'aumento del numero dei leucociti con netta predominanza dei neutrofili, della VES, della proteina C-reattiva e del fibrinogeno. Un'escrezione urinaria di proteine > 0,5 g/24 h può suggerire un'amiloidosi renale.
La diagnosi differenziale comprende la porfiria acuta intermittente, l'angioedema ereditario con attacchi di dolori addominali, la pancreatite recidivante ed altre febbri recidivanti ereditarie.
Criteri di Tel HaShomer per la diagnosi della febbre mediterranea familiare*
Criteri maggiori |
Attacchi tipici† di:
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Attacchi incompleti‡ dell'addome |
Criteri minori |
Attacchi incompleti‡ che coinvolgono il torace, le articolazioni, o entrambi |
Dolore alla gamba durante lo sforzo |
Risposta favorevole al trattamento con colchicina |
*La diagnosi richiede ≥ 1 criterio principale o ≥ 2 criteri minori. |
† Gli attacchi tipici sono ricorrenti (almeno 3 episodi dello stesso tipo), febbrili (temperatura rettale ≥ 38 °C) e di breve durata (da 12 a 72 h). |
‡ Gli attacchi incompleti sono dolorosi e ricorrenti. Differiscono dagli attacchi tipici in 1 o 2 caratteristiche:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Trattamento della febbre familiare mediterranea
Colchicina quotidiana
Nei pazienti che sono resistenti o intolleranti, alla colchicina, inibitori dell'interleuchina-1 (IL-1)
Analgesia (p. es., ibuprofene)
La colchicina profilattica giornaliera deve essere avviata non appena viene effettuata la diagnosi per prevenire gli attacchi e l'amiloidosi (1). La colchicina determina un notevole miglioramento sintomatico in quasi il 95% dei pazienti (2). Con l'uso quotidiano di colchicina, il 75% dei pazienti raggiunge una remissione quasi completa, riducendo così significativamente il rischio di amiloidosi e danno renale. Se persistono gli attacchi o un'infiammazione subclinica, la dose di colchicina deve essere aumentata. Iniziare il trattamento con colchicina durante l'apice di una crisi non è benefico. I bambini necessitano di un aggiustamento della dose per la colchicina che è tipicamente basato sull'età, sul peso e sulla gravità del fenotipo e del genotipo (3–5). Nei pazienti con disfunzione epatica o renale devono anche essere effettuati aggiustamenti delle dosi. All'inizio della terapia con colchicina, si raccomanda un monitoraggio attento per 3-6 mesi per valutare la risposta clinica, in particolare la frequenza e la gravità degli attacchi.
La colchicina non aumenta il rischio di infertilità e aborto spontaneo nelle donne colpite; e quando assunta durante la gravidanza non aumenta il rischio di eventi teratogeni. La mancanza di risposta alla colchicina è spesso causata da una scarsa aderenza al regime.
I pazienti resistenti o intolleranti alla colchicina possono essere trattati con inibitori dell'IL-1: anakinra 1 volta/die, rilonacept 1 volta/settimana, o canakinumab ogni 4 settimane (il canakinumab può anche essere somministrato al bisogno (4–6)). Tuttavia, il ruolo degli inibitori dell'IL-1 nella prevenzione dell'amiloidosi rimane sconosciuto, e i pazienti che assumono IL-inibitori devono continuare ad assumere colchicina se tollerata.
I farmaci antinfiammatori non steroidei (p. es., ibuprofene) e l'acetaminofene sono talvolta necessari per l'analgesia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FMF: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Punti chiave
La febbre familiare mediterranea è tipicamente causata da una mutazione autosomica recessiva del gene MEFV, che codifica per la proteina pirina che partecipa alla modulazione della risposta infiammatoria nei neutrofili.
Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono quelle più comunemente (ma non esclusivamente) colpite.
I pazienti hanno brevi episodi di febbre, dolore addominale e, talvolta, altri sintomi come pleurite, artrite, e rash.
L'amiloidosi renale, che a volte causa malattia renale, rappresenta la complicanza più comune, ma la profilassi con colchicina fornisce protezione contro l'amiloidosi.
La diagnosi è principalmente clinica; il test genetico può supportare la diagnosi.
La colchicina giornaliera si traduce in una significativa protezione contro gli attacchi nella maggior parte dei pazienti, ma i pazienti che sono resistenti o intolleranti alla colchicina possono ricevere un inibitore dell'IL-1 (anakinra, rilonacept o canakinumab).
