La febbre familiare mediterranea è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e peritonite, talvolta con pleurite, eritema simile all'erisipela, artropatia, e, raramente pericardite. Può svilupparsi un'amiloidosi, la quale a volte può portare a un'insufficienza renale. Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono più frequentemente colpite rispetto ad altri gruppi etnici. La diagnosi si basa sul sospetto clinico e sui test genetici. La terapia profilattica con colchicina previene in quasi tutti i pazienti l'attacco acuto e l'amiloidosi. I pazienti che sono resistenti o intolleranti alla colchicina possono essere trattati con inibitori dell'interleuchina-1 (anakinra, canakinumab, rilonacept). Con il trattamento la prognosi è ottima.
La febbre familiare mediterranea è una malattia che colpisce le popolazioni originarie del bacino del Mediterraneo, prevalentemente Ebrei sefarditi, Arabi nordafricani, Armeni, Turchi, Greci ed Italiani. Tuttavia, casi si sono verificati in un numero significativo di altri gruppi (p. es., persone di origine ebrea Ashkenazi, cubani o giapponesi), quindi la diagnosi non deve essere esclusa solo sulla base dell'origine.
Eziologia della febbre familiare mediterranea
La febbre familiare mediterranea è causata da
Mutazioni nel gene MEFV sul braccio corto del cromosoma 16
La mutazione è classicamente ereditata in modo autosomico recessivo, ma gli eterozigoti possono manifestare un fenotipo clinico. Le mutazioni della febbre mediterranea familiare sono del tipo ad acquisizione di funzione, ovvero conferiscono un'attività nuova o potenziata a una proteina, con un effetto correlato alla quantità genetica (ossia, più copie anormali del gene trasmettono un effetto maggiore). Il gene MEFV codifica normalmente per una proteina chiamata pirina, che è espressa nei neutrofili circolanti.
La pirina svolge un ruolo nell'immunità innata. Rileva le modificazioni dell'attività della piccola GTPase RhoA, un interruttore molecolare che regola una varietà di vie di trasduzione del segnale tra cui l'organizzazione citoscheletrica. Le tossine di virulenza patogena (come Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, e Vibrio cholera) riducono l'attività di RhoA e causano un assemblaggio della pirina insieme ad altre proteine in un inflammasoma della pirina, che alla fine induce la produzione della citochina proinfiammatoria interleuchina-1 beta (IL-1 beta). Le varianti patogene di MEFV favoriscono lo stato attivo della pirina e causano la rottura della membrana cellulare (piroptosi) e il rilascio di citochine proinfiammatorie (1).
Vi è una forte evidenza che lo Yersinia pestis, la causa della peste bubbonica, abbia portato alla selezione positiva delle mutazioni del MEFV associate alla febbre familiare mediterranea. Queste mutazioni conferiscono un vantaggio in termini di sopravvivenza ad alcune persone portatrici di Yersinia pestis (2).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023. Rheumatology (Oxford) kead439, 2023. doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Sintomatologia della febbre familiare mediterranea
L'esordio della febbre mediterranea familiare è solitamente compreso tra i 5 e i 15 anni, ma può avvenire molto più tardi o anche nell'infanzia. Gli attacchi non presentano nessuna regolarità. Di solito hanno una durata di 12-72 h ma possono durare anche più a lungo. La frequenza varia da 2 attacchi/settimana a 1/anno (in generale, 1 volta ogni 2-6 settimane). Gli stress fisici ed emotivi (p. es., traumi fisici, infezioni, mestruazioni) possono innescare attacchi (1). La gravità e la frequenza degli attacchi tendono a diminuire durante la gravidanza o nei pazienti con amiloidosi. Le remissioni spontanee possono durare anche anni.
La manifestazione principale è rappresentata da una febbre a 40° C solitamente accompagnata da peritonite. Il dolore addominale (inizia solitamente in un quadrante e si estende all'intero addome) si presenta in circa il 95% dei pazienti e può essere di variare d'intensità a ogni attacco. La diminuzione dei rumori intestinali, la distensione, la difesa e la dolorabilità di rimbalzo possono verificarsi al culmine di un attacco e non possono essere differenziate da un viscere perforato mediante esame obiettivo. Di conseguenza, alcuni pazienti sono stati sottoposti a una laparotomia in urgenza prima che fosse fatta la diagnosi corretta. Con il coinvolgimento pleurico, può verificarsi dispnea dovuta a dolore pleurico.
Altre manifestazioni della febbre familiare mediterranea sono l'artrite (nel 25%), che di solito coinvolge il ginocchio, la caviglia e l'anca; un'eruzione simile all'erisipela che può interessare la gamba; un gonfiore e dolore scrotale causato da infiammazione della tunica vaginale del testicolo. La pericardite si verifica raramente. Tuttavia, la frequenza delle manifestazioni della febbre familiare mediterranea a carico della pleura, della sinovia e della cute varia nelle diverse popolazioni (2).
Malgrado la gravità dei sintomi che si manifestano durante gli attacchi acuti, la maggior parte dei pazienti guarisce rapidamente e mantiene un buono stato di salute fino al successivo attacco.
Disturbi autoinfiammatori nelle febbri periodiche
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease; PFAPA = periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adattato da Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicanze della febbre familiare mediterranea
La complicanza a lungo termine più significativa della febbre familiare mediterranea è
Insufficienza renale cronica causata dal deposito della proteina amiloide a livello renale
La deposizione di amiloide può avvenire anche nel tubo gastrointestinale, nel fegato, nella milza, nel cuore, nel testicolo e nella tiroide.
La febbre familiare mediterranea provoca infertilità o aborto spontaneo in fino a un terzo delle donne perché si formano aderenze peritoneali pelviche che interferiscono con il concepimento.
La febbre familiare mediterranea aumenta il rischio di altre malattie infiammatorie, come la spondilite anchilosante, la vasculite associata a immunoglobulina A (IgA), la poliarterite nodosa, e la malattia di Behçet (3).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012. doi: 10.1093/aje/kwr460
2. Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019. PMID: 31694745
3. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410
Diagnosi della febbre familiare mediterranea
Valutazione clinica
Test genetici
La diagnosi di febbre mediterranea familiare è principalmente clinica sulla base dei criteri di Tel HaShomer (vedi tabella Criteri di Tel HaShomer per la diagnosi della febbre mediterranea familiare) (1), ma il test genetico è disponibile ed è particolarmente utile nella valutazione dei casi atipici. Tuttavia, i test genetici attuali non sono infallibili; alcuni pazienti con febbre familiare mediterranea fenotipicamente inconfondibile hanno solo un singolo gene mutato o occasionalmente nessuna mutazione evidente nel gene MEFV. Circa il 10-20% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per la febbre mediterranea familiare ma che non hanno mutazioni MEFV, fanno sospettare fattori epigenetici ed ambientali che contribuiscono alla patogenesi della malattia (2).
Reperti aspecifici comprendono l'aumento del numero dei leucociti con netta predominanza dei neutrofili, della VES, della proteina C-reattiva e del fibrinogeno. Un'escrezione urinaria di proteine > 0,5 g/24 h può suggerire un'amiloidosi renale.
La diagnosi differenziale comprende la porfiria acuta intermittente, l'angioedema ereditario con attacchi di dolori addominali, la pancreatite recidivante ed altre febbri recidivanti ereditarie.
Criteri di Tel HaShomer per la diagnosi della febbre mediterranea familiare*
Criteri maggiori |
Attacchi tipici † di
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Attacchi incompleti‡ dell'addome |
Criteri minori |
Attacchi incompleti‡ che coinvolgono il torace, le articolazioni, o entrambi |
Dolore alla gamba durante lo sforzo |
Risposta favorevole al trattamento con colchicina |
*La diagnosi richiede ≥ 1 criterio principale o ≥ 2 criteri minori. |
† Gli attacchi tipici sono ricorrenti (almeno 3 episodi dello stesso tipo), febbrili (temperatura rettale ≥ 38° C) e di breve durata (da 12-72 h). |
‡ Gli attacchi incompleti sono dolorosi e ricorrenti. Differiscono dagli attacchi tipici in 1 o 2 caratteristiche:
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Dati da Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Trattamento della febbre familiare mediterranea
Colchicina quotidiana
Nei pazienti che sono resistenti o intolleranti, alla colchicina, gli inibitori dell'interleuchina-1 (IL-1)
La colchicina profilattica giornaliera deve essere avviata non appena viene effettuata la diagnosi per prevenire gli attacchi e l'amiloidosi (1). La colchicina induce una remissione completa o un netto miglioramento in quasi il 95% dei pazienti. Se persistono gli attacchi o un'infiammazione subclinica, la dose di colchicina deve essere aumentata. Iniziare il trattamento con colchicina durante l'apice di una crisi non è benefico. I bambini necessitano di un aggiustamento della dose per la colchicina che è tipicamente basato sull'età, sul peso e sulla gravità del fenotipo e del genotipo (2). Nei pazienti con disfunzione epatica o renale devono anche essere effettuati aggiustamenti delle dosi. L'ampio uso di colchicina a scopo profilattico ha portato a una notevole riduzione dell'incidenza di amiloidosi e della conseguente insufficienza renale.
La colchicina non aumenta il rischio di infertilità e aborto spontaneo nelle donne colpite; e quando assunta durante la gravidanza non aumenta il rischio di eventi teratogeni. La mancanza di risposta alla colchicina è spesso causata da una scarsa aderenza al regime.
I pazienti resistenti o intolleranti alla colchicina possono essere trattati con inibitori dell'IL-1 (anakinra 1 volta/die, rilonacept ogni settimana, o canakinumab ogni 4 settimane) (3, 4). Tuttavia, il ruolo degli inibitori dell'IL-1 nella prevenzione dell'amiloidosi rimane sconosciuto, e i pazienti che assumono IL-inibitori devono continuare ad assumere colchicina se tollerata.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acetaminofene (paracetamolo) sono talvolta necessari per l'analgesia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Punti chiave
La febbre familiare mediterranea è causata da una mutazione autosomica recessiva del gene MEFV, che codifica per la proteina pirina che partecipa alla modulazione della risposta infiammatoria nei neutrofili.
Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono quelle più comunemente (ma non esclusivamente) colpite.
I pazienti hanno brevi episodi di febbre, dolore addominale e, talvolta, altri sintomi come pleurite, artrite, e rash.
L'amiloidosi renale, che a volte causa insufficienza renale, rappresenta la complicanza più comune, ma la profilassi con colchicina fornisce un'adeguata protezione contro l'amiloidosi.
Diagnosticare clinicamente; test genetici sono disponibili e possono supportare la diagnosi.
La colchicina giornaliera si traduce in una significativa protezione contro gli attacchi nella maggior parte dei pazienti, ma i pazienti che sono resistenti o intolleranti alla colchicina possono ricevere un inibitore dell'IL-1 (anakinra, rilonacept o canakinumab).
