Il sistema immunitario si differenzia tra il sé (o self) e il non sé (o non self), eliminando dal corpo le molecole non-self che risultano essere potenzialmente dannose. Il sistema immunitario possiede inoltre la capacità di riconoscere e distruggere le cellule anormali che hanno origine dai tessuti dell'ospite. Qualsiasi molecola che viene riconosciuta dal sistema immunitario è definita antigene (Ag).
La pelle, le cornee, la mucosa dell'apparato respiratorio, e i tratti gastrointestinale e genitourinario formano una barriera fisica che costituisce la prima linea di difesa dell'organismo. Alcune di queste barriere partecipano attivamente alle funzioni del sistema immunitario:
Epidermide cheratinizzata: i cheratinociti localizzati nella cute secernono peptidi antimicrobici (defensine), mentre le ghiandole sebacee e sudoripare secernono sostanze che inibiscono i microbi (p. es., acido lattico, acidi grassi). Inoltre, molte cellule del sistema immunitario (p. es., mastociti, linfociti intraepiteliali, cellule di Langerhans presentanti l'antigene) sono localizzate nella cute (1).
Cornee: le lacrime contengono defensine. Macrofagi e cellule dendritiche risiedono nelle cornee e altre cellule immunitarie, comprese le cellule T e i neutrofili fagocitari, sono reclutate dal sistema vascolare limbare durante l'infezione (2).
Mucosa dei tratti respiratorio, gastrointestinale e genitourinario: il muco secreto dal rivestimento epiteliale di questi tratti contiene sostanze antimicrobiche, come per esempio il lisozima, la lattoferrina e l'anticorpo immunoglobulina (Ig) A secretoria (SIgA) (3, 4).
La rottura delle barriere fisiche può innescare 2 tipi diversi di risposte immunitarie:
Innate
Acquisite
Molte componenti molecolari (p. es., il complemento, le citochine, i mediatori della fase acuta) partecipano sia nell'immunità innata che in quella acquisita.
Immunità innata
L'immunità innata (naturale) si riferisce ai componenti del sistema immunitario che sono presenti dalla nascita e che non richiedono una precedente esposizione a un antigene (ossia, che richiedono lo sviluppo della memoria immunologica) per essere completamente efficaci (5). Quindi, può attivarsi immediatamente in presenza di invasori. L'immunità innata utilizza i recettori di riconoscimento dei pattern (pattern recognition receptors, PRR) per rilevare i pattern molecolari associati ai patogeni estranei (PAMPs) e i pattern molecolari associati ai danni dell'ospite (damage-associated molecular patterns, DAMPs) (6, 7). Alcuni esempi di recettori di riconoscimento dei pattern (pattern recognition receptors, PRR) includono i recettori toll-like (TLRs), i recettori delle lectine di tipo C (CLRs), i recettori simili al dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NLRs) e i recettori simili ad AIM2 (ALRs).
Poiché il sistema immunitario innato non sviluppa la memoria immunologica, le sue risposte rimangono pattern-specifiche piuttosto che antigene-specifiche.
I componenti comprendono:
Cellule fagocitarie (p. es., neutrofili, monociti, macrofagi)
Leucociti polimorfonucleati (oltre ai neutrofili fagocitici, compresi eosinofili e basofili)
Cellule linfoidi innate (p. es., cellule natural killer)
Cellule dendritiche
Le cellule fagocitarie (i neutrofili nel sangue e nei tessuti, i monociti nel sangue e i macrofagi nei tessuti) inglobano al loro interno l'antigene estraneo e successivamente lo degradano. L'attacco da parte delle cellule fagocitiche può essere facilitato quando gli antigeni sono rivestiti con anticorpi (Ac), che sono stati prodotti come parte dell'immunità acquisita oppure quando le proteine del complemento opsonizzano (ossia, rivestono o modificano il materiale immunogenico per consentire la fagocitosi) gli antigeni.
I leucociti polimorfonucleati (neutrofili, eosinofili, basofili) e le cellule mononucleate (monociti, macrofagi, mastociti) rilasciano anche mediatori infiammatori.
Le cellule linfoidi innate (innate lymphoid cells, ILCs) sono una famiglia di cellule immunitarie residenti nei tessuti che appartengono alla linea linfoide e funzionano come controparti del sistema immunitario innato rispetto ai linfociti T helper. Le cellule natural killer sono un tipo di cellule linfoidi innate (ILC1s) che uccidono le cellule infettate da virus e alcune cellule tumorali.
Le cellule dendritiche sono cellule presentanti l'antigene, responsabili dell'innesco delle risposte immunitarie primarie mediante la presentazione di antigeni ai linfociti T naive.
Immunità acquisita
L'immunità acquisita (adattativa) si riferisce alle componenti del sistema immunitario che vengono acquisite dopo la nascita, sono più specificamente mirate e richiedono una precedente esposizione a un antigene per essere pienamente efficaci. L'immunità acquisita richiede tempo per svilupparsi dopo il primo incontro con un nuovo invasore. Successivamente, la risposta è rapida grazie allo sviluppo e al reclutamento delle risposte della memoria immunologica.
Le risposte immunitarie acquisite sono in grado di ricordare le esposizioni precedenti e sono antigene-specifiche.
I componenti comprendono:
Linfociti B
Linfociti T
L'immunità acquisita comprende:
Immunità umorale: origina dalla risposta delle cellule B (le cellule B si sviluppano in plasmacellule, che secernono anticorpi solubili antigeni-specifici)
Immunità cellulo-mediata: deriva da alcune risposte delle cellule T
Le cellule B e le cellule T raggiungono la maturità all'interno dei tessuti linfoidi primari. Le cellule B generalmente maturano nel midollo osseo e le cellule T generalmente maturano nel timo. Le cellule B e le cellule T mature successivamente lavorano insieme per distruggere gli invasori. Le cellule presentanti l'antigene localizzate nel tessuto hanno il compito di presentare gli antigeni alla maggior parte dei tipi di cellule T.
Come i linfociti T riconoscono gli antigeni
I linfociti T fanno parte del sistema di sorveglianza immunitaria. Viaggiano attraverso il circolo sanguigno e il sistema linfatico. Quando raggiungono i linfonodi o un altro organo linfoide secondario, cercano sostanze estranee (antigeni) nell'organismo. Tuttavia, prima che possano riconoscere completamente un antigene estraneo e rispondere ad esso, l'antigene deve essere elaborato e presentato al linfocita T da un altro globulo bianco, chiamato cellula presentante l'antigene. Le cellule presentanti l'antigene sono costituite dalle cellule dendritiche (che sono le più efficaci), dai macrofagi e dai linfociti B. |
Riferimenti generali
1. Fukuda K, Ito Y, Amagai M. Barrier Integrity and Immunity: Exploring the Cutaneous Front Line in Health and Disease. Annu Rev Immunol. 2025;43(1):219-252. doi:10.1146/annurev-immunol-082323-030832
2. Wu M, Fletcher EL, Chinnery HR, Downie LE, Mueller SN. Redefining our vision: an updated guide to the ocular immune system. Nat Rev Immunol. 2024;24(12):896-911. doi:10.1038/s41577-024-01064-y
3. Hockenberry A, Slack E, Stadtmueller BM. License to Clump: Secretory IgA Structure-Function Relationships Across Scales. Annu Rev Microbiol. 2023;77:645-668. doi:10.1146/annurev-micro-032521-041803
4. Pabst O, Izcue A. Secretory IgA: controlling the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(3):149-150. doi:10.1038/s41575-021-00563-w
5. Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024;187(9):2030-2051. doi:10.1016/j.cell.2024.03.036
6. Chen R, Zou J, Chen J, Zhong X, Kang R, Tang D. Pattern recognition receptors: function, regulation and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):216. doi:10.1038/s41392-025-02264-1
7. Ma M, Jiang W, Zhou R. DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases. Immunity. 2024;57(4):752-771. doi:10.1016/j.immuni.2024.03.002
Risposta immunitaria
L'attivazione, la regolazione e il controllo della risposta immunitaria stanno alla base di una risposta immunitaria efficace.
Attivazione
Le cellule del sistema immunitario si attivano quando un antigene (Ag) estraneo viene riconosciuto dai recettori della superficie cellulare. Questi recettori di superficie cellulare possono essere specifici per:
Strutture (pattern molecolari associati ai patogeni estranei [pathogen-associated molecular patterns, PAMP]) associate a un certo numero di agenti patogeni diversi (p. es., il riconoscimento da recettori di riconoscimento dei pattern [pattern recognition receptors, PRR] come recettori Toll-like, del mannosio e scavenger su cellule dendritiche, macrofagi e altri fagociti)
Strutture che sono specificamente associate a particolari patogeni (riconoscimento da parte degli anticorpi transmembrana espressi sulle cellule B o dai recettori delle cellule T espressi sulle cellule T)
I recettori di riconoscimento dei pattern (pattern recognition receptors, PRR) sono codificati dalla linea germinale e riconoscono i pattern molecolari associati ai patogeni (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) microbici comuni come il lipopolisaccaride dei Gram-negativi, i peptidoglicani dei Gram-positivi, la flagellina batterica, i dinucleotidi citosina-guanosina non metilati (motivi CpG) e l'RNA virale a doppio filamento (1). Questi recettori possono anche riconoscere le molecole (damage-associated molecular patterns, DAMPs) rilasciate da cellule umane stressate, danneggiate o morenti (p. es., dopo un'infezione).
L'attivazione può essere innescata anche quando i complessi anticorpo-antigene e complemento-microrganismo si legano ai recettori di superficie specifici per la regione del frammento cristallizzabile (Fc) delle IgG (Fc-gamma R) e per C3b e C3b inattivato (iC3b), che sono frammenti proteici derivanti dalla via del complemento (2).
Una volta riconosciuto, l'antigene, il complesso antigene-anticorpi oppure il complesso complemento-microrganismo viene fagocitato. La maggior parte dei microrganismi può essere uccisa dopo essere stata fagocitata, ma altri riescono ad inibire la capacità dei fagociti di uccidere a livello intracellulare (p. es., i micobatteri che vengono inglobati da un macrofago inibiscono la capacità di uccidere di quella cellula). In questi casi, le citochine secrete dalle T cellule, in particolar modo l'interferone-gamma (interferone-gamma), stimolano il fagocita a produrre più enzimi litici e altri prodotti microbicidi, rafforzando quindi l'abilità di degradare o di inglobare il microrganismo.
A meno che l'antigene non sia rapidamente fagocitato e interamente degradato (un evento molto raro), la risposta immunitaria acquisita viene reclutata attraverso il riconoscimento dell'antigene da parte dei recettori altamente specifici sulla superficie delle cellule B e T. Questa risposta ha inizio nei tessuti linfoidi secondari:
La milza per gli antigeni circolanti
I linfonodi regionali per gli antigeni tissutali
I tessuti linfoidali associati alla mucosa (p. es., tonsille, adenoidi, placche di Peyer) per gli antigeni mucosali
Per esempio, le cellule dendritiche di Langerhans della pelle fagocitano l'antigene e migrano verso i linfonodi locali (3). Nei linfonodi, i peptidi derivati dall'antigene sono espressi sulla superficie delle cellule dendritiche all'interno delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II, che presentano il peptide alle cellule T helper (Th) con cluster di differenziazione (CD) 4. Il sistema di nomenclatura CD identifica e classifica i recettori della superficie cellulare. Quando la cellula Th si lega al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)-peptide e riceve vari segnali costimolatori (che possono essere inibiti da alcuni farmaci immunosoppressori), viene attivata ed esprime recettori per l'interleuchina citochina IL-2 e secerne diverse citochine. Ciascuna sottopopolazione di cellule Th differenziate secerne diverse combinazioni di sostanze e questo pertanto induce differenti risposte immunitarie, in base all'ambiente citochinico prevalente. Le cellule Th1 secernono IFN-gamma e IL-2 per controllare le infezioni e le cellule Th2 producono IL-4, IL-5 e IL-13 per le risposte umorali, allergiche e antiparassitarie. Un altro sottoinsieme chiave è costituito dalle cellule Th17 (che producono IL-17A, IL-17F) per le risposte infiammatorie nelle malattie autoimmuni.
Alcune cellule Th si specializzano come cellule T helper follicolari (Tfh), che migrano nelle aree a predominanza di cellule B dei tessuti linfoidi secondari (4). Durante una risposta immunitaria attiva, all'interno dei tessuti linfoidi secondari si sviluppano strutture chiamate centri germinali dove le cellule Tfh contribuiscono all'attivazione, alla proliferazione, allo scambio di classe degli anticorpi, alla maturazione dell'affinità della risposta anticorpale delle cellule B e alla differenziazione delle cellule B in cellule B della memoria e in precursori delle plasmacellule secernenti anticorpi (5, 6). Anche all'interno dei centri germinali si trovano cellule dendritiche follicolari (un tipo di cellula completamente diverso dalle cellule dendritiche convenzionali), che presentano l'antigene intatto (in complessi antigene-anticorpo) alla cellula B.
Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II normalmente presentano i peptidi che derivano da antigeni (p. es., da numerosi batteri) extracellulari (esogeni) alle cellule Th CD4; al contrario, le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I presentano i peptidi che derivano da antigeni (p. es., da virus) intracellulari (endogeni) alle cellule T citotossiche CD8. Quindi, la cellula T citotossica attivata uccide la cellula infettata.
Regolazione
La risposta immunitaria deve essere regolata in modo appropriato per evitare che avvengano danni importanti all'ospite (p. es., l'anafilassi, la tempesta di citochine, la sindrome da rilascio di citochine e un danno tissutale esteso). Le cellule T regolatorie (la maggior parte delle quali esprime il fattore di trascrizione Foxp3) concorrono nella regolazione della risposta immunitaria mediante la secrezione di citochine immunosoppressive, come l'IL-10 e il transforming growth factor-beta (TGF-beta), oppure attraverso meccanismi dipendenti dal contatto cellulare (7).
Queste cellule regolatorie contribuiscono a prevenire lo sviluppo delle risposte autoimmuni e aiutano a risolvere le risposte in corso verso gli antigeni non-self.
Risoluzione
La risposta immunitaria generalmente termina quando l'antigene viene sequestrato o eliminato dall'organismo. In assenza di una continua stimolazione antigenica, la secrezione di citochine termina e le cellule T citotossiche attivate vanno incontro a morte cellulare tramite lo specifico processo di apoptosi. L'apoptosi indirizza una cellula verso la fagocitosi immediata, in questo modo previene la disseminazione del contenuto cellulare e la conseguente flogosi. Le cellule T e B che si sono differenziate in cellule della memoria non vanno incontro a questo processo.
Consigli ed errori da evitare
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Riferimenti relativi alla risposta immunitaria
1. Chen R, Zou J, Chen J, Zhong X, Kang R, Tang D. Pattern recognition receptors: function, regulation and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):216. doi:10.1038/s41392-025-02264-1
2. Junker F, Gordon J, Qureshi O. Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation. Front Immunol. 2020;11:1393. doi:10.3389/fimmu.2020.01393
3. Zhu R, Yao X, Li W. Langerhans cells and skin immune diseases. Eur J Immunol. 2024;54(10):e2250280. doi:10.1002/eji.202250280
4. Crotty S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases. Immunity. 2019;50(5):1132-1148. doi:10.1016/j.immuni.2019.04.011
5. Heesters BA, Myers RC, Carroll MC. Follicular dendritic cells: dynamic antigen libraries. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):495-504. doi:10.1038/nri3689
6. Victora GD, Nussenzweig MC. Germinal Centers. Annu Rev Immunol. 2022;40:413-442. doi:10.1146/annurev-immunol-120419-022408
7. Sumida TS, Cheru NT, Hafler DA. The regulation and differentiation of regulatory T cells and their dysfunction in autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2024;24(7):503-517. doi:10.1038/s41577-024-00994-x
Elementi di geriatria: sistema immunitario
Il sistema immunitario andando incontro all'invecchiamento diventa meno efficace, questo avviene nei seguenti modi:
Il sistema immunitario riduce la capacità di distinguere il self dal non-self, rendendo più frequenti lo sviluppo di anticorpi e di malattie autoimmuni.
I macrofagi eliminano più lentamente i batteri, le cellule tumorali, e altri antigeni, contribuendo a una maggiore incidenza del cancro negli anziani (1).
Le cellule T rispondono meno rapidamente agli antigeni.
Ci sono meno linfociti in grado di rispondere ai nuovi antigeni (2).
Il corpo, invecchiando, produce meno complemento in risposta alle infezioni batteriche.
Sebbene la concentrazione anticorpale totale non diminuisca in modo significativo, l'affinità di legame degli anticorpi con l'antigene è diminuita, contribuendo verosimilmente alla maggiore incidenza di polmonite, influenza, endocardite infettiva e tetano e all'aumento del rischio di morte a causa di questi disturbi tra gli anziani. Questi cambiamenti possono anche spiegare in parte il motivo per cui i vaccini sono meno in grado di contribuire efficacemente alla formazione della memoria immunologica negli anziani.
Riferimenti per gli elementi di geriatria
1. Dolan M, Libby KA, Ringel AE, van Galen P, McAllister SS. Ageing, immune fitness and cancer. Nat Rev Cancer. 2025;25(11):848-872. doi:10.1038/s41568-025-00858-z
2. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in aging: Trends and clinical implications. Exp Gerontol. Published online September 22, 2025. doi:10.1016/j.exger.2025.112908
