Il linfoma di Hodgkin consiste in una proliferazione maligna localizzata o disseminata di cellule del sistema linforeticolare, che coinvolge principalmente linfonodi, milza, fegato e midollo osseo. I sintomi tipicamente comprendono linfoadenopatie non dolenti, a volte con febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso non intenzionale, prurito, splenomegalia ed epatomegalia. La diagnosi viene fatta su una biopsia linfonodale. Il trattamento è curativo nella maggior parte dei casi e consiste nella chemioterapia con o senza altre modalità di trattamento, tra cui farmaci anticorpo-coniugati, immunoterapia e radioterapia.
(Vedi anche Panoramica sul linfoma.)
Negli Stati Uniti, ogni anno, sono diagnosticati circa 8000 nuovi casi di linfoma di Hodgkin, e circa 900 persone muoiono per la malattia. Il rapporto uomo:donna è di 1,4:1. Il linfoma di Hodgkin è raro prima dei 10 anni di età ed è più frequente tra i 15 e i 40 anni; un 2o picco si verifica in persone > 60 anni.
Fisiopatologia del linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin deriva dalla trasformazione clonale di cellule di origine B, che dà luogo a cellule di Reed-Sternberg binucleate patognomoniche.
La causa è sconosciuta, ma la suscettibilità genetica (p. es., storia familiare) e le associazioni ambientali hanno un ruolo. Le associazioni ambientali legate al linfoma di Hodgkin comprendono un'anamnesi di trattamento con fenitoina, radioterapia o chemioterapia e infezione da virus di Epstein-Barr o HIV. Il rischio è leggermente aumentato nelle persone con
Alcuni tipi di immunosoppressione (p. es., nei pazienti trapiantati che assumono immunosoppressori)
Disturbi da immunodeficienza congenita (p. es., atassia-telangectasia, sindrome di Klinefelter, sindrome di Chédiak-Higashi, sindrome di Wiskott-Aldrich)
Alcuni disturbi autoimmuni (artrite reumatoide, celiachia, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico)
La maggior parte dei pazienti sviluppa anche un deficit lentamente progressivo dell'immunità cellulo-mediata (funzionalità delle cellule T) che contribuisce, nelle fasi avanzate di malattia, all'instaurarsi di infezioni batteriche da germi comuni e di infezioni inconsuete, fungine, virali e protozoarie. Negli stadi avanzati della malattia si instaura anche un deficit dell'immunità umorale (produzione di Ac). Il decesso può derivare da un'infezione o dalla progressiva evoluzione della malattia.
Sintomatologia del linfoma di Hodgkin
La maggior parte dei pazienti con il linfoma di Hodgkin esordisce con adenopatie cervicali non dolenti. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, raramente può manifestarsi dolore nelle aree malate immediatamente dopo aver bevuto bevande alcoliche, fornendo talvolta un indizio precoce per la diagnosi.
Altri sintomi si sviluppano quando la malattia si diffonde, attraverso il sistema reticoloendoteliale, generalmente a sedi contigue. Il prurito intenso refrattario alle terapie ordinarie può essere un sintomo precoce. I sintomi generali comprendono febbre, sudorazioni notturne e perdita di appetito con conseguente perdita di peso non intenzionale (> 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti), e sono definiti come "sintomi B." I sintomi B sono indicativi della prognosi e della stadiazione perché possono indicare un interessamento dei linfonodi interni (mediastinici o retroperitoneali), di organi (fegato) o del midollo osseo. La splenomegalia è spesso presente; l'epatomegalia è rara. Occasionalmente compare la febbre di Pel-Ebstein (caratterizzata da alcuni giorni di iperpiressia regolarmente alternati a periodi, di durata variabile da alcuni giorni a diverse settimane, di temperatura normale o al di sotto della norma). La cachessia è frequente con il progredire della malattia.
Il coinvolgimento osseo è spesso asintomatico, ma può causare lesioni osteoblastiche vertebrali (vertebre d'avorio) e, raramente, dolore con lesioni osteolitiche e fratture da compressione. Raramente si sviluppano lesioni endocraniche, gastriche e cutanee, che se presenti possono suggerire un linfoma di Hodgkin associato a HIV non controllato.
La compressione locale da parte di masse tumorali spesso causa una sintomatologia, tra cui
Ittero secondario a ostruzione intra- o extraepatica del dotto biliare
Edema localizzato (linfedema) secondario ad ostruzione linfatica da parte del tumore
Dispnea e respiro sibilante grave secondaria a compressione tracheobronchiale a causa della malattia mediastinica
Dispnea, tosse e/o fastidio toracico dovuti a infiltrazione del parenchima polmonare, che può simulare il consolidamento lobare o una broncopolmonite
L'infiltrazione epidurale che determina compressione sul midollo spinale può causare paraplegia. La compressione da linfonodi aumentati di volume sul simpatico cervicale e sul laringeo ricorrente può determinare rispettivamente sindrome di Horner e paralisi laringea. La compressione delle radici nervose è seguita da dolore di tipo nevralgico.
Diagnosi del linfoma di Hodgkin
Biopsia linfonodale
FDG-PET/TC di torace, addome e pelvi per la stadiazione
RM se sono presenti sintomi neurologici
Il linfoma di Hodgkin di solito si sospetta in pazienti che presentano linfoadenopatie non dolenti o adenopatie mediastiniche osservate nel corso di un esame fisico o in una RX torace eseguita di routine (1). Una linfoadenopatia simile può anche essere determinata da infezioni virali come la mononucleosi infettiva (virus di Epstein-Barr) o l'infezione da cytomegalovirus, la toxoplasmosi, il linfoma non-Hodgkin o la leucemia. Reperti simili della RX torace possono risultare da cancro ai polmoni, sarcoidosi, o tubercolosi. La valutazione delle masse mediastiniche viene trattata altrove.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le anomalie presenti alla RX torace o all'esame obiettivo devono essere confermate con la TC o la PET (positron emission tomography) del torace per scegliere la procedura di biopsia più efficiente. Se solo i linfonodi mediastinici sono aumentati di volume, possono essere indicati mediastinoscopia, chirurgia toracoscopica video-assistita o una procedura di Chamberlain (una toracotomia limitata anteriore sinistra, che consente una biopsia dei linfonodi mediastinici, inaccessibili attraverso una mediastinoscopia cervicale). Un'agobiopsia TC-guidata può essere considerata a sua volta; l'aspirazione con ago sottile è spesso inadeguata per la diagnosi del linfoma di Hodgkin.
La biopsia rivela cellule di Reed-Sternberg (grosse cellule binucleate) in un infiltrato cellulare caratteristicamente eterogeneo che risulta costituito da istiociti, linfociti, monociti, plasmacellule ed eosinofili. Il linfoma di Hodgkin classico ha 4 sottotipi istopatologici (vedi tabella Sottotipi istopatologici del linfoma di Hodgkin); vi è anche un tipo nodulare a predominanza linfocitaria che rappresenta solo circa il 5% di tutti i casi di linfoma di Hodgkin. Alcuni antigeni espressi sulle cellule di Reed-Sternberg possono aiutare a distinguere il linfoma di Hodgkin dal linfoma non-Hodgkin, e il linfoma di Hodgkin classico dal tipo nodulare a predominanza linfocitaria.
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Generalmente si eseguono emocromo con formula, velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), lattato deidrogenasi e test epatici e di funzionalità renale. Risultati di esami strumentali e/o laboratoristici possono essere alterati ma non diagnostici.
L'emocromo può mostrare una lieve leucocitosi polimorfonucleata. Una linfocitopenia può comparire precocemente e costituisce un fattore prognostico avverso. Nel 20% circa dei pazienti è presente eosinofilia e, talvolta, trombocitosi. Nella malattia in stadio avanzato è comune l'anemia, spesso microcitica. Nelle fasi avanzate dell'anemia, una difettosa riutilizzazione del ferro è caratterizzata da bassa sideremia, ridotta capacità di legare il ferro, elevata ferritina sierica e aumentato deposito midollare di ferro. La pancitopenia è occasionalmente causata da invasione midollare, più comunemente nella varietà a deplezione linfocitaria.
Alti livelli di fosfatasi alcalina sierica possono essere presenti, ma non sempre indicano un coinvolgimento del midollo osseo o del fegato. L'aumento della fosfatasi alcalina leucocitaria, dell'aptoglobina sierica, e di altri indici di flogosi indicano generalmente la presenza di citochine infiammatorie da linfoma di Hodgkin attivo. Questi test sono talvolta eseguiti per valutare i sintomi non specifici e possono suggerire un linfoma di Hodgkin; non vengono eseguiti su tutti i pazienti con linfoma. La velocità di eritrosedimentazione, un marker indiretto di infiammazione, è sempre più richiesta e predice un esito meno favorevole.
I segni dell'ipersplenismo possono comparire nei pazienti con marcata splenomegalia.
Una scansione combinata fluorodeossiglucosio (FDG)-PET/TC del torace, dell'addome e del bacino è lo studio di imaging di scelta per la stadiazione del linfoma di Hodgkin (vedi oltre). Le lesioni ossee vengono rilevate più comunemente con l'uso di imaging FDG-PET. Se la combinazione FDG-PET/CT non è disponibile, viene eseguita una TC con contrasto del torace, dell'addome e della pelvi.
Altri test trovano indicazione in funzione dei risultati (p. es., RM per i sintomi da compressione midollare). In genere, una biopsia del midollo è eseguita solo in assenza di una scansione PET/TC e nel caso in cui i risultati potrebbero alterare il trattamento. Altri test raccomandati comprendono la frazione di eiezione cardiaca se si prevede l'uso di antracicline, e test di funzionalità polmonare se si prende in considerazione la bleomicina.
Stadiazione
Una volta effettuata la diagnosi, viene determinato lo stadio per la scelta della terapia. Il sistema di stadiazione di Lugano comunemente usato (vedi tabella Stadiazione di Lugano dei linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin) comprende
Sintomi
Reperti dell'esame obiettivo
Risultati dei test di imaging, compresa la TC di torace, addome e pelvi, e imaging funzionale con FDG-PET
Talvolta biopsia del midollo osseo
La laparotomia non è necessaria per la stadiazione.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Prognosi del linfoma di Hodgkin
Circa l'85-90% dei pazienti con linfoma di Hodgkin classico in stadio limitato guarisce rispetto al 75-80% dei pazienti con malattia in stadio avanzato. La malattia in stadio limitato è spesso suddivisa in gruppi prognostici favorevoli e sfavorevoli. La malattia sfavorevole si basa su fattori di rischio, ad esempio
Presenza di una patologia importante
≥ 4 siti nodali coinvolti
Età > 50 anni
Velocità di eritrosedimentazione > 50 mm/h senza sintomi B o > 30 mm/h con sintomi B (perdita di peso, febbre o sudorazioni notturne).
I fattori di rischio nel linfoma di Hodgkin in stadio avanzato comprendono
Sesso maschile
Età > 45 anni
Segni di infiammazione tumore-indotti (albumina bassa, anemia, leucocitosi e linfopenia)
Tuttavia, la selezione di quali fattori di rischio utilizzare per stimare la prognosi è ancora soggetta a revisione. I pazienti che non ottengono una remissione completa con il trattamento o recidivano entro 12 mesi hanno una cattiva prognosi.
Trattamento del linfoma di Hodgkin
Chemioterapia
Coniugato farmaco-anticorpo (p. es., brentuximab vedotin)
Immunoterapia (p. es., inibitori del checkpoint immunitario)
Radioterapia
Talvolta trapianto autologo di cellule staminali
La scelta dell'approccio terapeutico è complessa e si basa sulla precisa stadiazione della malattia. Prima del trattamento e quando applicabile, agli uomini deve essere offerta la conservazione dello sperma, e le donne devono discutere le opzioni per preservare la fertilità con i loro oncologi e uno specialista della fertilità.
Trattamento iniziale
Una malattia in stadio limitato è generalmente trattata con un regime chemioterapico breve a base di doxorubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD), con o senza radioterapia. Nei pazienti con malattia mediastinica voluminosa (bulky disease) la chemioterapia può essere di più lunga durata o di diverso tipo, e la radioterapia è spesso inclusa.
La malattia in stadio avanzato può essere trattata sulla base dei risultati di uno dei due grandi studi randomizzati. Nello studio RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma), i pazienti sono stati trattati con ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina), e quelli che hanno avuto una PET negativa dopo 2 cicli hanno ricevuto 4 cicli aggiuntivi con AVD (senza bleomicina), mentre quelli che con una PET positiva venivano indirizzati alla terapia BEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisone [1]). Nello studio ECHELON-1, i pazienti trattati con AVD più il coniugato brentuximab vedotin, un anticorpo monoclonale anti-CD30, hanno avuto esiti migliori rispetto i pazienti trattati con ABVD, con maggiori benefici nei pazienti più giovani e a più alto rischio (2, 3). La bleomicina è generalmente evitata nei pazienti > 60 anni a causa di un aumentato rischio di tossicità polmonare, e la gestione ottimale dei pazienti anziani o fragili non è standardizzata.
Trattamento successivo
Regimi multipli di chemioterapia di seconda linea sono considerati accettabili per i pazienti che non sono guariti con la terapia di prima linea. Per i pazienti che ottengono una buona risposta alla terapia di seconda linea, bisogna considerare la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali, mentre i soggetti che non rispondono possono essere candidati per le successive linee di terapia o per il trapianto allogenico di cellule staminali.
Il brentuximab vedotin e gli inibitori del checkpoint nivolumab e pembrolizumab possono essere utilizzati per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin che abbiano ricevuto almeno 2 precedenti forme di terapia ma sono sempre più utilizzati nei regimi di seconda linea.
Complicanze del trattamento
La chemioterapia, in particolare con farmaci come farmaci alchilanti (mecloretamina, ciclofosfamide, procarbazina), doxorubicina e etoposide, aumenta il rischio di leucemia fra i 3 e i 10 anni post-terapia. La radioterapia porta a un aumento del rischio di neoplasie maligne solide (p. es., della mammella, del tratto gastrointestinale, del polmone, della tiroide, dei tessuti molli). La doxorubicina così come la radioterapia del mediastino aumenta il rischio di cardiomiopatia, aterosclerosi coronarica e malattia delle valvole cardiache. La bleomicina può indurre un danno polmonare che può essere grave e raramente fatale.
Sorveglianza post-terapia
Tutti i pazienti che non sono negativi al PET alla fine della terapia di induzione devono essere sottoposti a biopsia o essere seguiti da vicino con imaging in serie; se è presente una malattia residua, è necessario un ulteriore trattamento. Una volta in remissione, i pazienti devono essere seguiti onde identificare segni e sintomi di recidiva per 5 anni. Quelli con manifestazioni di recidiva, definite come ricomparsa della malattia in siti di malattia precedente o in nuovi siti, devono essere sottoposti a imaging con PET/TC o solo TC. L'imaging di routine e programmata in pazienti asintomatici non è obbligatoria. Per uno schema di sorveglianza post-terapia, vedi tabella Sorveglianza post-trattamento del linfoma di Hodgkin.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
Punti chiave
Il linfoma di Hodgkin origina nelle cellule B.
I pazienti di solito si presentano con linfoadenopatie non dolenti o con adenopatie cervicali o mediastiniche incidentali osservate nel corso di una RX torace o esame fisico.
La biopsia mostra cellule binucleate di Reed-Sternberg patognomoniche.
La maggior parte dei pazienti guarisce utilizzando la chemioterapia di combinazione e, talvolta, terapie sistemiche o radioterapia aggiuntive.
Le successive opzioni terapeutiche comprendono chemioterapia ad alte dosi, trapianto autologo di cellule staminali, o brentuximab vedotin e gli inibitori del checkpoint nivolumab e pembrolizumab.
Per ulteriori informazioni
A seguire vi sono risorse in lingua inglese che possono essere utili per i medici e di aiuto e informazione per i pazienti. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals : fornisce risorse educative per gli operatori sanitari, nonché informazioni per l'indirizzamento dei pazienti
