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Linfoma di Hodgkin

(Malattia di Hodgkin)

Di

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Ultima modifica dei contenuti apr 2018
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Risorse sull’argomento

Il linfoma di Hodgkin consiste in una proliferazione maligna localizzata o disseminata di cellule del sistema linforeticolare, che coinvolge principalmente linfonodi, milza, fegato e midollo osseo. I sintomi comprendono linfoadenopatie non dolenti, talora con febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso non intenzionale, prurito, splenomegalia ed epatomegalia. La diagnosi viene fatta su una biopsia linfonodale. Il trattamento porta a guarigione in circa il 75% dei casi e consiste in chemioterapia che può essere associata o meno a radioterapia.

(Vedi anche Panoramica sul linfoma.)

Negli Stati Uniti, ogni anno, sono diagnosticati circa 9000 nuovi casi di linfoma di Hodgkin. Il rapporto uomo:donna è di 1,4:1. Il linfoma di Hodgkin è raro prima dei 10 anni di età ed è più frequente tra i 15 e i 40 anni; un 2o picco si verifica in persone > 60 anni.

Fisiopatologia

Il linfoma di Hodgkin deriva dalla trasformazione clonale di cellule di origine B, che dà luogo a cellule di Reed-Sternberg binucleate patognomoniche.

La causa è sconosciuta, ma una predisposizione genetica e associazioni ambientali (p. es., lavorative, come quella del lavoro col legno, anamnesi positiva per trattamento con fenitoina, radioterapia o chemioterapia, infezioni da virus di Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpes virus 6, HIV) hanno un ruolo. Il rischio è lievemente più alto nei soggetti con certi tipi di soppressione immunitaria (p. es., pazienti trapiantati che assumono immunosoppressori); in persone con quadri da immunodeficienza congenita (p. es., atassia-telangectasica, sindrome di Klinefelter, sindrome di Chédiak-Higashi, sindrome di Wiskott-Aldrich); e nelle persone con alcune malattie autoimmuni (artrite reumatoide, morbo celiaco, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico).

La maggior parte dei pazienti sviluppa anche un deficit lentamente progressivo dell'immunità cellulo-mediata (funzionalità delle cellule T) che contribuisce, nelle fasi avanzate di malattia, all'instaurarsi di infezioni batteriche da germi comuni e di infezioni inconsuete, fungine, virali e protozoarie. Negli stadi avanzati della malattia si instaura anche un deficit dell'immunità umorale (produzione di Ac). Spesso il decesso è conseguente all'infezione.

Sintomatologia

La maggior parte dei pazienti con il linfoma di Hodgkin esordisce con adenopatie cervicali o ascellari non dolenti. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, raramente può manifestarsi dolore nelle aree malate immediatamente dopo aver bevuto bevande alcoliche, il che fornisce un indizio precoce per la diagnosi.

Altri sintomi si sviluppano quando la malattia si diffonde, attraverso il sistema reticoloendoteliale, generalmente a sedi contigue. Il prurito intenso refrattario alle terapie ordinarie può essere un sintomo precoce. Sintomi generali comprendono febbre, sudorazioni notturne e perdita di appetito con conseguente perdita di peso non intenzionale (> 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti), che possono indicare un interessamento dei linfonodi interni (mediastinici o retroperitoneali), di organi (fegato) o del midollo osseo. La splenomegalia è spesso presente; l'epatomegalia è rara. Occasionalmente compare la febbre di Pel-Ebstein (caratterizzata da alcuni giorni di iperpiressia regolarmente alternati a periodi, di durata variabile da alcuni giorni a diverse settimane, di temperatura normale o al di sotto della norma). La cachessia è frequente con il progredire della malattia.

L'interessamento osseo è spesso asintomatico, ma può produrre lesioni vertebrali di tipo osteoblastico (vertebre d'avorio) e, raramente, dolore dovuto a lesioni di tipo osteolitico e a fratture da compressione. Raramente si sviluppano lesioni endocraniche, gastriche e cutanee, che se presenti suggeriscono un linfoma di Hodgkin associato a HIV.

La compressione locale da masse tumorali è spesso causa di sintomi, tra cui

  • Ittero secondario a ostruzione intra- o extraepatica del dotto biliare

  • Edema degli arti inferiori (linfedema) secondario a ostruzione linfatica nella pelvi o all'inguine

  • Grave dispnea e respiro sibilante secondario a compressione tracheobronchiale a causa della malattia mediastinica

  • Cavitazioni o ascessi polmonari secondari ad infiltrazione del parenchima polmonare, che possono simulare una massa lobare o una broncopolmonite

L'infiltrazione epidurale che determina compressione sul midollo spinale può causare paraplegia. La compressione da linfonodi aumentati di volume sul simpatico cervicale e sul laringeo ricorrente può determinare rispettivamente sindrome di Horner e paralisi laringea. La compressione delle radici nervose è seguita da dolore di tipo nevralgico.

Diagnosi

  • Biopsia linfonodale

  • FDG-PET/TC di torace, addome e pelvi per la stadiazione

  • RM se sono presenti sintomi neurologici

  • Talvolta biopsia del midollo osseo (1)

Il linfoma di Hodgkin di solito si sospetta in pazienti che presentano linfoadenopatie non dolenti o adenopatie mediastiniche osservate nel corso di un esame fisico o in una RX torace eseguita di routine. Una linfoadenopatia simile può anche essere determinata da infezioni virali come la mononucleosi infettiva o l'infezione da cytomegalovirus, la toxoplasmosi, il linfoma non-Hodgkin o la leucemia. Immagini similari alla RX torace possono essere determinate da cancro ai polmoni, sarcoidosi o tubercolosi (per la valutazione di una massa mediastinica, Masse mediastiniche : Diagnosi).

Le anomalie presenti alla RX torace o all'esame obiettivo devono essere confermate con la TC o la PET del torace per scegliere la procedura di biopsia più efficiente. Se solo i linfonodi mediastinici sono aumentati di volume, possono essere indicati mediastinoscopia, chirurgia toracoscopica video-assistita o una procedura di Chamberlain (una toracotomia limitata anteriore sinistra, che consente una biopsia dei linfonodi mediastinici, inaccessibili attraverso una mediastinoscopia cervicale). Un'agobiopsia TC-guidata può essere considerata a sua volta; l'aspirazione con ago sottile è spesso inadeguata per la diagnosi del linfoma di Hodgkin.

La biopsia rivela cellule di Reed-Sternberg (grosse cellule binucleate) in un infiltrato cellulare caratteristicamente eterogeneo che risulta costituito da istiociti, linfociti, monociti, plasmacellule ed eosinofili. Il linfoma di Hodgkin classico comprende 4 sottotipi istopatologici ( Sottotipi istopatologici di linfoma di Hodgkin (classificazione OMS)); esiste anche una forma a predominanza linfocitaria. Alcuni antigeni espressi sulle cellule di Reed-Sternberg possono aiutare a distinguere il linfoma di Hodgkin dal linfoma non-Hodgkin, e il linfoma di Hodgkin classico dal tipo a predominanza linfocitaria.

Generalmente si eseguono test per emocromo con formula, velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), LDH e funzionalità epatica e renale. Risultati di esami strumentali e/o laboratoristici possono essere alterati ma non diagnostici.

L'emocromo può mostrare una lieve leucocitosi polimorfonucleata. Una linfocitopenia può comparire precocemente e costituisce un fattore prognostico avverso. Nel 20% circa dei pazienti è presente eosinofilia e, talvolta, trombocitosi. Nella malattia in stadio avanzato è comune l'anemia, spesso microcitica. Nelle fasi avanzate dell'anemia, una difettosa riutilizzazione del ferro è caratterizzata da bassa sideremia, ridotta capacità di legare il ferro, elevata ferritina sierica e aumentato deposito midollare di ferro. La pancitopenia è occasionalmente causata da invasione midollare, di solito nella varietà a deplezione linfocitaria. I segni dell'ipersplenismo possono comparire nei pazienti con marcata splenomegalia. Alti livelli di fosfatasi alcalina sierica possono essere presenti, ma non sempre indicano un coinvolgimento del midollo osseo o del fegato. L'aumento della fosfatasi alcalina leucocitaria, dell'aptoglobina sierica, e di altri indici di flogosi indicano generalmente la presenza di citochine infiammatorie da linfoma di Hodgkin attivo.

Una scansione combinata FDG-PET/TC del torace, dell'addome e del bacino è lo studio di imaging di scelta per la stadiazione del linfoma di Hodgkin (vedi sotto). Le lesioni ossee vengono rilevate più comunemente con l'uso di imaging FDG-PET. Se la combinazione FDG-PET/CT non è disponibile, viene eseguita una TC con contrasto del torace, dell'addome e della pelvi.

Altri test trovano indicazione in funzione dei risultati (p. es., RM per i sintomi da compressione midollare). In genere, una biopsia del midollo è eseguita solo in assenza di una scansione PET/TC. Altri test raccomandati comprendono la frazione di eiezione cardiaca e test di funzionalità polmonare in previsione della terapia.

Tabella
icon

Sottotipi istopatologici di linfoma di Hodgkin (classificazione OMS)

Tipo istologico

Aspetto morfologico

Immunofenotipo della cellula neoplastica

Incidenza

Classico

Sclerosi nodulare

Tessuto fibroso denso circonda noduli del tessuto di Hodgkin

CD15+, CD30+, CD20-

67%

Cellularità mista

Un moderato numero di cellule di Reed-Sternberg in uno sfondo di infiltrato misto

CD15+, CD30+, CD20-

25%

Ricco di linfociti

Poche cellule di Reed-Sternberg

Molte cellule B

CD15+, CD30+, CD20-

3%

Povero di linfociti

Numerose cellule di Reed-Sternberg

Fibrosi estesa

CD15+, CD30+, CD20-

Rara

Nodulare a predominanza linfocitaria

Poche cellule neoplastiche (linfocitarie o istiocitarie o entrambe)

Molte cellule B di piccole dimensioni

Pattern nodulare

CD15+, CD30+, CD20+, EMA+

3%

EMA = antigene di membrana epiteliale.

Riferimento di diagnosi

  • Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Stadiazione

Una volta effettuata la diagnosi, viene determinato lo stadio per la scelta della terapia. Il sistema di stadiazione di Ann Arbor di uso comune ( Modificazioni di Cotswold alla stadiazione Ann Arbor dei linfomi di Hodgkin e dei linfomi non-Hodgkin) include sintomi; risultati dell'esame obiettivo; risultati dei test di imaging, compresa la TC del torace, dell'addome e della pelvi, e imaging funzionale con FDG-PET; e biopsia del midollo osseo in casi selezionati. La laparotomia non è necessaria per la stadiazione. Le modifiche Cotswold del sistema di stadiazione Ann Arbor incorporano le implicazioni prognostiche sul volume del tumore e sui siti di malattia.

Tabella
icon

Modificazioni di Cotswold alla stadiazione Ann Arbor dei linfomi di Hodgkin e dei linfomi non-Hodgkin

Stadio*

Criteri

I

Solo in 1 stazione linfonodale

II

In 2 stazioni linfonodali nello stesso emidiaframma

III

Nei linfonodi, milza, o entrambi e su entrambi i lati del diaframma

IV

Interessamento extranodale (p. es., midollo osseo, polmoni, fegato)

*La sottoclassificazione E indica l'interessamento extranodale adiacente a una struttura linfonodale coinvolta (p. es., interessamento di linfonodi mediastinici e ilari con infiltrazione del polmone adiacente viene classificata come stadio IIE). Gli stadi possono essere meglio classificati con una A per indicare l'assenza o con una B per indicare la presenza di sintomi generali (perdita di peso, febbre, o sudorazioni notturne). Sintomi sistemici solitamente sono presenti negli stadi III e IV (dal 20 al 30% dei pazienti). Il suffisso X è usato per indicare malattia voluminosa, che ha un diametro massimo > 10 cm o interessa più di 1/3 del diametro toracico (visto alla RX torace o alla TC).

L'assegnazione della lettera A per qualsiasi stadio indica che non è stato rilevato nessun sintomo sistemico. L'assegnazione della lettera B indica che almeno un sintomo sistemico è presente. La presenza di sintomi è correlata con la risposta al trattamento. La malattia di Bulky è attualmente definita come > 7 cm come determinato dalla TC.

Prognosi

Nel linfoma di Hodgkin, una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dalla fine della terapia è considerata una guarigione. La ricaduta è molto rara dopo 5 anni. La chemioterapia con o senza radioterapia porta alla guarigione del 70-80% dei pazienti. Una maggiore probabilità di ricaduta è legata ad alcuni fattori compresi sesso maschile, età > 45 anni, stadio avanzato e segni di infiammazione tumore-indotti (albumina bassa, anemia, leucocitosi e linfopenia). I pazienti che non ottengono una remissione completa o recidivano entro 12 mesi hanno una cattiva prognosi.

Trattamento

  • Chemioterapia

  • Radioterapia

  • Chirurgia

  • Talvolta trapianto di cellule staminali emopoietiche

La scelta dell'approccio terapeutico è complessa e si basa sulla precisa stadiazione della malattia. Prima del trattamento e quando applicabile, agli uomini deve essere offerta la conservazione dello sperma, e le donne devono discutere le opzioni per preservare la fertilità con i loro oncologi e uno specialista della fertilità. Le opzioni comprendono la terapia ormonale per estrarre le ovaie dal ciclo e la crioconservazione degli ovociti o degli embrioni prima della chemioterapia.

Gli stadi IA, IIA, IB, o IIB di malattia sono generalmente trattati con un trattamento chemioterapico breve a base di doxorubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) più radioterapia o con solo trattamento chemioterapico di durata maggiore. Questo tipo di trattamenti guarisce l'80% circa dei pazienti. Nei pazienti con estesa malattia mediastinica la chemioterapia può essere di più lunga durata o di diverso tipo, e la radioterapia tipicamente usata.

Lo stadio IIIA e IIIB di malattia viene solitamente trattato con sola chemioterapia con ABVD. Sono stati raggiunti tassi di guarigione del 75-80% nei pazienti con malattia allo stadio IIIA, e tassi del 70-80% nei pazienti con malattia allo stadio IIIB.

Per gli stadi IVA e IVB di malattia, la chemioterapia con ABVD è la terapia standard, che determina remissione completa nel 70-80% dei pazienti; > 50% è libero da malattia a 5 anni. Altri farmaci efficaci sono nitrosuree, ifosfamide, procarbazina, cisplatino o carboplatino ed etoposide. Altre combinazioni di farmaci sono bleomicina, etoposide, doxorubicina (Adriamicina), ciclofosfamide, vincristina (Oncovin), procarbazina e prednisone (noto come BEACOPP); e mecloretamina, doxorubicina, vinblastina, vincristina, etoposide, bleomicina e prednisone (conosciuta come la Stanford V).

Standford V include radioterapia delle lesioni per il consolidamento. I pazienti devono ricevere una scansione PET dopo più cicli di terapia e alla fine della stessa. I pazienti con PET intermedia negativa hanno una prognosi migliore e tutti i pazienti devono essere PET-negativi alla fine della terapia.

Il trapianto autologo impiegando cellule staminali periferiche deve essere preso in considerazione per tutti i pazienti fisiologicamente eleggibili che hanno una ricaduta o che falliscono la terapia di induzione. Nuovi trattamenti come il brentuximab (un chemioimmunoconiugato) e gli inibitori del checkpoint nivolumab e pembrolizumab sono attualmente approvati per il trattamento di salvataggio del linfoma di Hodgkin recidivato. I pazienti che ottengono una risposta con queste terapie di salvataggio possono essere considerati per il trapianto autologo.

Complicanze del trattamento

La chemioterapia, in particolare con farmaci come farmaci alchilanti (mecloretamina, ciclofosfamide, procarbazina), vincristina e etoposide, aumenta il rischio di leucemia fra i 3 e i 10 anni post-terapia. Sia la chemioterapia che la radioterapia aumentano il rischio di neoplasie maligne solide (p. es., della mammella, del tratto gastrointestinale, del polmone, dei tessuti molli). La radioterapia del mediastino aumenta il rischio di aterosclerosi coronarica e della malattia delle valvole cardiache. Il rischio di carcinoma mammario è aumentato nelle donne dopo circa 7 anni dalla radioterapia se sono stati irradiati linfonodi anatomicamente vicini.

Sorveglianza post-terapia

Tutti i pazienti che non sono negativi al PET alla fine della terapia di induzione devono essere sottoposti a biopsia; se è presente una malattia residua, è necessario un ulteriore trattamento. Una volta in remissione, i pazienti devono essere seguiti onde identificare segni e sintomi di recidiva per 5 anni. Quelli con manifestazioni di recidiva devono essere sottoposti a imaging con PET/TC o sola TC. L'imaging di routine e programmata in pazienti asintomatici non è più considerata obbligatoria, sebbene sia ragionevole effettuare PET/TC a 1 e a 2 anni di terapia anche in pazienti senza sintomi. Per uno schema di sorveglianza post-terapia, Sorveglianza post-trattamento del linfoma di Hodgkin.

Tabella
icon

Sorveglianza post-trattamento del linfoma di Hodgkin

Valutazione

Programma

Anamnesi ed esame obiettivo, emocromo con formula leucocitaria, creatininemia, test di funzionalità epatica

Primo anno, ogni 3-4 mesi

Dal 2o al 5o anno, ogni 6 mesi

> 5 anni, ogni 12 mesi

PET/TC

In qualsiasi momento durante il follow up se i sintomi insorgono; ragionevole da ottenere a 1 e 2 anni post terapia (massimo rischio di recidiva)

Dosaggio dell'ormone stimolante la tiroide

Ogni 6 mesi dopo la radioterapia al collo

Mammografia

Dopo 7 anni, ogni anno, se la radioterapia al di sopra del diaframma è stata iniziata a un'età < 30 anni

Ogni anno a partire dal 37o anno se la radioterapia al di sopra del diaframma è stata iniziata a un'età 30 anni

RM mammelle

Per le pazienti ad alto rischio (quelle che hanno ricevuto radioterapia al di sopra del diaframma prima dei 30 anni), si alterna ogni 6 mesi con la mammografia (un test ogni 6 mesi)

Punti chiave

  • Il linfoma di Hodgkin origina nelle cellule B.

  • I pazienti di solito si presentano con linfoadenopatie non dolenti o adenopatie mediastiniche incidentali osservate nel corso di una RX torace o esame fisico.

  • La biopsia mostra cellule binucleate di Reed-Sternberg patognomoniche.

  • Il tasso di guarigione va nel complesso dal 70 all'80% con chemioterapia di combinazione e talvolta radioterapia.

  • Il brentuximab e gli inibitori del checkpoint nivolumab e pembrolizumab sono nuove terapie che stanno rapidamente cambiando il panorama della terapia per il linfoma di Hodgkin.

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