Carcinoma epatocellulare

Il carcinoma epatocellulare è in genere una complicanza della cirrosi.

La presenza di virus dell'epatite B aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare > 100 volte tra i portatori di virus dell'epatite B. L'incorporazione del DNA del virus dell'epatite B nel genoma dell'ospite può dare il via alla trasformazione maligna, anche in assenza di epatite cronica o di cirrosi.

Altre patologie che causano il carcinoma epatocellulare comprendono la cirrosi da infezione cronica con il virus dell'epatite C, l'emocromatosi e la cirrosi alcolica. Simile all'infezione da virus dell'epatite B, il carcinoma epatocellulare può svilupparsi in quei pazienti con steatoepatite non cirrotica e non alcolica. Sono ad alto rischio anche i pazienti affetti da cirrosi dovuta ad altre cause.

Anche i carcinogeni ambientali possono avere un ruolo; p. es., si ritiene che l'ingestione di cibo contaminato con aflatossine fungine contribuisca all'elevata incidenza dell'epatocarcinoma nelle regioni subtropicali.

Più comunemente, i pazienti sono asintomatici e i tumori sono diagnosticati con screening di routine. I pazienti affetti da carcinoma epatocellulare avanzato possono presentare dolore addominale, perdita di peso, massa del quadrante superiore destro e deterioramento inspiegabile. Ci può essere febbre. In alcuni pazienti, le prime manifestazioni del carcinoma epatocellulare sono l'ascite ematica, lo shock o la peritonite, causati da emorragia del tumore. A volte si sviluppano un soffio o uno sfregamento epatico.

Si possono verificare, a volte, delle complicanze metaboliche sistemiche tra cui l'ipoglicemia, l'eritrocitosi, l'ipercalcemia e l'iperlipidemia. Queste complicanze possono manifestarsi clinicamente.

• Valutazione dell'alfa-fetoproteina

• Tecniche di imaging (TC, ecografia o RM)

I medici sospettano il carcinoma epatocellulare se

• Sentono un ingrossamento del fegato.

• Si sviluppa uno scompenso inspiegabile della malattia epatica cronica.

• Un test di imaging rileva una massa nel quadrante superiore destro dell'addome durante un esame eseguito per altri motivi, soprattutto se i pazienti sono affetti da cirrosi.

Tuttavia, i programmi di screening permettono ai medici di rilevare molti carcinomi epatocellulari prima che i sintomi si sviluppino.

La diagnosi si basa sulla valutazione dell'alfa-fetoproteina e soprattutto sulle tecniche di imaging. La presenza di alfa-fetoproteina in un adulto, segno di differenziazione dell'epatocita, il più delle volte indica la presenza di un carcinoma epatocellulare; il 40-65% dei pazienti con il cancro ha alti livelli di alfa-fetoproteina (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Valori elevatissimi di alfa-fetoproteina sono peraltro rari, tranne che nel teratocarcinoma del testicolo, un tumore molto meno frequente. Valori più bassi sono meno specifici e si possono avere in corso di rigenerazione epatocellulare (p. es., nell'epatite). Altri esami del sangue, come AFP-L3 (un'isoforma dell'alfa-fetoproteina) e des-gamma-carbossiprotrombina, sono in fase di studio come indicatori da utilizzare per la diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare.

A seconda delle preferenze e disponibilità locali, il primo esame per immagini può essere la TC con mezzo di contrasto, l'ecografia, o la RM. La diagnostica per immagini con contrasto deve essere ordinata come protocollo trifase poiché la terza fase, o fase di contrasto ritardato, è essenziale per una diagnosi radiografica di carcinoma epatocellulare. L'arteriografia epatica può talvolta essere utile nella diagnosi dei casi dubbi e può essere utilizzata anche per lo studio dell'anatomia vascolare quando si pianifica l'intervento di ablazione o chirurgico.

I criteri radiografici noti come LI-RADS (liver imaging reporting and data system [sistema di segnalazione e imaging dei dati radiografici del fegato]) vengono utilizzati per la diagnosi del carcinoma epatocellulare con alta sensibilità con caratteristiche radiografiche chiave, tra cui la presenza di un marcato enhancement arterioso, di pseudocapsula intorno alla lesione, di washout del mezzo di contrasto in fase tardiva di imaging e di crescita della lesione nell'intervallo tra una scansione e la precedente (1).

Se le metodiche di imaging mostrano i reperti caratteristici e l'alfa-fetoproteina è aumentata, la diagnosi è certa. Tuttavia, raramente, la biopsia epatica, spesso guidata dall'ecografia o dalla TC, è indicata per la diagnosi definitiva.

• Trapianto se i tumori rientrano nei criteri di Milano (un tumore < 5 cm o tre tumori < 3 cm senza invasione vascolare e alfa-fetoproteina < 500 mcg/L).

Il trattamento del carcinoma epatocellulare dipende dalla sua fase (1) e dalla gravità sottostante della malattia epatica.

Per i tumori singoli < 5 cm o ≤ 3 tumori che sono tutti ≤ 3 cm e che sono limitati al fegato, senza invasione microvascolare, e se l'alfa-fetoproteina è < 500 mcg/L, il trapianto di fegato sembra dare risultati simili a quello eseguito per malattie non tumorali. Il trapianto di fegato può essere risolutivo. Questi criteri di Milano sono utilizzati per identificare i pazienti con carcinoma epatocellulare che sono appropriati candidati per il trapianto di fegato (2). Le linee guida dell'American Association for Study of Liver Diseases del 2018 utilizzano anche i criteri di Milano per la selezione dei pazienti per il trapianto di fegato (3).

In pazienti selezionati con tumori singolari < 5 cm e senza ipertensione portale, la resezione chirurgica è potenzialmente curativa, con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 60-80%.

I trattamenti ablativi (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica [TACE], embolizzazione con microsfere caricate con ittrio-90 [radioterapia interna selettiva], embolizzazione transarteriosa con microsfere a rilascio di farmaco, ablazione con radiofrequenza) forniscono cure palliative e rallentano la crescita tumorale; essi vengono utilizzati quando i pazienti sono in attesa di trapianto di fegato. Per i tumori di piccole dimensioni < 2 cm, l'ablazione con radiofrequenza è potenzialmente curativa.

Se il tumore è grande (> 5 cm), è multifocale, ha invaso la vena porta, o è metastatico (ossia, stadio III o superiore), il trapianto non è un'opzione immediata. Tuttavia, mediante una combinazione di terapie dirette al fegato (p. es., chemioembolizzazione arteriosa transepatica e chemioterapia sistemica), un sottogruppo di pazienti può beneficiare di una riduzione dello stadio della malattia nell'ambito dei criteri di Milano e quindi essere idoneo a riconsiderare un trapianto di fegato. La gestione del carcinoma epatocellulare avanzato è migliore se definita da un comitato di gestione multidisciplinare del tumore. Per il carcinoma epatocellulare avanzato, la terapia sistemica tradizionale era con il sorafenib, che migliora solo modestamente i risultati, con una sopravvivenza mediana di 10,7 mesi rispetto ai 7,9 mesi con il placebo (4). Diversi nuovi agenti chemioterapici prolungano la sopravvivenza più a lungo o causano meno effetti avversi rispetto al sorafenib; questi includono il levatinib, il regorafenib e l'immunoterapia come l'atezolizumab più il bevacizumab o il tremelimumab più il durvalumab. La sopravvivenza libera da progressione era più alta con il lenvatinib che con il sorafenib ed è una terapia alternativa di prima linea.

Le terapie sistemiche, compresa l'immunoterapia, sono in rapida evoluzione e mostrano risultati promettenti per il miglioramento dei risultati del carcinoma epatocellulare. L'atezolizumab e il bevacizumab sono disponibili come terapia di combinazione per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. L'atezolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario dell'anticorpo monoclonale umanizzato (PD-L1), mentre il bevacizumab è un anticorpo monoclonale mirato al fattore di crescita vascolare endoteliale. Un numero crescente di prove supporta l'uso di questi 2 farmaci come terapia di prima linea per il trattamento sistemico del carcinoma epatocellulare (5, 6). Una grande meta-analisi che ha confrontato 6290 pazienti con chemioterapia sistemica di prima linea ha rivelato una migliore sopravvivenza globale con bevacizumab/atezolizumab rispetto a sorafenib, lenvatinib o nivolumab (6). Gli eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento. Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology del 2020 raccomandano l'uso di atezolizumab e bevacizumab come prima linea per i pazienti con una malattia renale di classe A sulla classificazione di Child-Pugh e di stato 0-1 per l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)(7).

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento con l'atezolizumab e il bevacizumab, i pazienti devono essere sottoposti a una legatura delle varici prima di iniziare la terapia. L'immunoterapia non è raccomandata nei pazienti con recidiva di carcinoma epatocellulare post-trapianto, perché la stimolazione del sistema immunitario dell'ospite può portare a tassi di rigetto più alti (8). Un nuovo regime associa il tremelimumab, una anticytotoxic T-lymphocyte–protein 4 (or "CTLA-4") più durvalumab (un anti-PD-L1). Nello studio Himalaya, il tremelimumab più il durvalumab ha migliorato la sopravvivenza più della precedente monoterapia con sorafenib in prima linea (9). Questa combinazione è ora disponibile per i pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile ed è spesso utilizzata come alternativa nei pazienti con cirrosi di classe A di Child-Pugh e un eccellente stato di performance che non possono ricevere il bevacizumab.

L'uso del vaccino contro il virus dell'epatite B riduce infine l'incidenza, specie nelle aree endemiche. Prevenire lo sviluppo di cirrosi di qualsiasi origine (p. es., attraverso il trattamento dell'epatite C cronica, la diagnosi precoce dell'emocromatosi, la prevenzione e la gestione della sindrome metabolica o la gestione dell'alcolismo) può avere effetti significativi.

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

1. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.