Porpora trombotica trombocitopenica

La porpora trombotica trombocitopenica (simile alla sindrome emolitico-uremica) comporta la distruzione non immunologica delle piastrine. Il danno endoteliale è frequente. Filamenti composti di piastrine e fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi danneggiando meccanicamente le piastrine e i globuli rossi che li attraversano, con conseguente grave trombocitopenia e anemia (anemia emolitica microangiopatica). Le piastrine vengono consumate anche per la formazione di micro-trombi diffusi, contribuendo alla trombocitopenia.

Molti organi vengono interessati dalla formazione di blandi trombi composti da piastrine e fattore di von Willebrand localizzati principalmente alle giunzioni arteriolocapillari, e tale alterazione è definita microangiopatia trombotica. Cervello, apparato digestivo e reni sono particolarmente interessati da tale fenomeno. Sebbene il coinvolgimento renale sia spesso presente alla biopsia (se eseguita), un danno renale acuto grave è raro, a differenza della sindrome emolitico-uremica. I microtrombi non comprendono i globuli rossi o la fibrina (a differenza dei trombi nella coagulazione intravascolare disseminata), e non manifestano l'infiltrazione granulocitaria nella parete del vaso caratteristica della vasculite. I trombi dei grandi vasi sono rari.

La porpora trombotica trombocitopenica è causata da

• Deficit congenito o acquisito dell'enzima plasmatico ADAMTS13

L'enzima ADAMTS13 è una proteasi plasmatica che scinde il fattore di von Willebrand in parti più piccole, e quindi elimina i multimeri insolitamente grandi del fattore di von Willebrand che, altrimenti, si accumulano sulle cellule endoteliali, dove possono causare trombi piastrinici. Di solito, l'attività di ADAMTS13 dev'essere < 10% del normale perché la malattia si manifesti. Altri fattori protrombotici possono anche dover essere presenti.

La maggior parte dei casi è acquisita e coinvolge lo sviluppo di un autoanticorpo contro ADAMTS13. Rari casi sono ereditari (sindrome di Upshaw-Schulman), e comportano una mutazione autosomica recessiva del gene ADAMTS13.

In molti casi acquisiti, la causa dell'autoanticorpo è sconosciuta. Tra le cause e le associazioni note sono da segnalare

• Sesso femminile

• Etnia africana

• Uso di desmopressina

• Gravidanza (la porpora trombotica trombocitopenica è spesso indistinguibile dalla preeclampsia o dall'eclampsia grave)

Una microangiopatia trombotica simile a quella della porpora trombotica trombocitopenica può essere scatenata da una serie di farmaci, tra cui chinino, ciclosporina, tacrolimus, e farmaci chemioterapici per il cancro (p. es., mitomicina C, gemcitabina). Nella maggior parte dei casi, si ritiene che i farmaci possano danneggiare i piccoli vasi e causare microtrombi. A differenza della porpora trombotica trombocitopenica, tali pazienti hanno sempre livelli normali di ADAMTS 13 e non rispondono alla plasmaferesi (scambi plasmatici), ai corticosteroidi o all'inibizione del complemento.

I casi ereditari si manifestano spesso nell'infanzia e nella prima infanzia. I casi acquisiti si verificano, in genere, tra gli adulti. I sintomi iniziali variano da lievi e graduali ad acuti e gravi. Senza trattamento, la malattia progredisce ed è spesso fatale.

L'anemia, in genere, causa debolezza e stanchezza.

La trombocitopenia spesso causa porpora o sanguinamento.

Le manifestazioni ischemiche si sviluppano in diversi organi con gravità variabile. Queste manifestazioni comprendono debolezza, stato confusionale o coma, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea e aritmia provocata da danno miocardico. La febbre di solito non si verifica. I sintomi e i segni della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica sono indistinguibili, tranne per il fatto che i sintomi neurologici sono meno frequenti con la sindrome emolitico-uremica.

• Emocromo con formula con piastrine, striscio di sangue periferico, conta dei reticolociti, test dell'antiglobulina diretto (Coombs), lattato deidrogenasi, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fibrinogeno, aptoglobina, e bilirubina sierica (diretta e indiretta)

• Analisi delle urine e test di funzionalità renale

• Livelli di attività di ADAMTS 13 e di autoanticorpi

• Esclusione di altri disturbi trombocitopenici

La porpora trombotica trombocitopenica viene sospettata nei soggetti con sintomi indicativi, trombocitopenia e anemia. Se si sospetta la malattia, si eseguono analisi delle urine e test di funzionalità renale, emocromo, striscio di sangue periferico, conta dei reticolociti, LDH sierico, aptoglobina, test di attività e autoanticorpi (inibitori) di ADAMTS13, bilirubina sierica (diretta e indiretta) e test dell'antiglobulina diretto. Il riconoscimento precoce è importante per iniziare il trattamento il più rapidamente possibile. Può essere necessario avviare la terapia nei casi sospetti prima che il test di conferma per l'ADAMTS13 sia completato, se altre manifestazioni di porpora trombotica trombocitopenica (sintomi clinici, trombocitopenia, livelli di lattato deidrogenasi elevati, esame dello striscio di sangue periferico) sono compatibili con questa diagnosi.

La diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica è suggerita dal reperto di

• Trombocitopenia e anemia

• Globuli rossi frammentati su striscio di sangue suggeriscono emolisi microangiopatica (schistociti: cellule casco, eritrociti triangolari, globuli rossi di aspetto distorto)

• Evidenza di emolisi (riduzione dell'emoglobina, policromasia, aumento dei reticolociti, elevati livelli sierici di lattato deidrogenasi e bilirubina, ridotti di aptoglobina)

• Test dell'antiglobulina diretto negativo

• Profilo di coagulazione normale

Il test per l'attività di ADAMTS13 e per gli autoanticorpi è appropriato in tutti i pazienti con sospetto di porpora trombotica trombocitopenica. Sebbene il trattamento iniziale non debba essere ritardato in attesa dei risultati dei test ADAMTS13, i risultati sono importanti per guidare il trattamento successivo. I livelli di ADAMTS13 < 10% con la presenza di anticorpi contro ADAMTS13 sono caratteristici della maggior parte degli adulti con porpora trombotica trombocitopenica e questi pazienti rispondono alla plasmaferesi e alla immunosoppressione (corticosteroidi e rituximab). Pazienti con livelli di ADAMTS13 ≥ 10% e nessun anticorpo contro ADAMTS13, è improbabile che rispondano a tali terapie, e devono essere valutati per altre cause di anemia e trombocitopenia, tra cui coagulazione intravascolare disseminata, sepsi, cancro occulto con ipercoagulabilità e tromboflebite migrante (sindrome di Trousseau), preeclampsia, sclerosi sistemica, lupus eritematoso sistemico, ipertensione accelerata, e rigetto acuto dell'allotrapianto renale. I pazienti rari possono avere bassi livelli di ADAMTS13 ma non autoanticorpi; tali pazienti devono essere sottoposti al test genetico di ADAMTS13 per confermare la sindrome congenita di Upshaw-Schulman in quanto richiedono solo l'infusione di plasma senza la necessità di immunosoppressione. Il test genetico è indicato anche in pazienti con esordio durante l'infanzia o la gravidanza, episodi ricorrenti, un'anamnesi familiare positiva, o altri sospetti clinici.

I reperti di trombocitopenia e di anemia emolitica microangiopatica non altrimenti spiegabili sono un'evidenza sufficiente per una diagnosi presuntiva.

Schistociti (frammenti di globuli rossi)

Immagine

By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

• Plasmaferesi (scambi plasmatici)

• Corticosteroidi e rituximab

• Caplacizumab (raramente)

La porpora trombotica trombocitopenica non trattata è quasi sempre fatale. Con la plasmaferesi (scambi plasmatici), tuttavia, > 85% dei pazienti guarisce completamente. La plasmaferesi (scambi plasmatici) viene iniziata con urgenza e continuata quotidianamente per diversi giorni o settimane fino a quando non vi è evidenza che l'attività della malattia si sia attenuata, come indicato dalla conta piastrinica e dal livello di LDH normali. Negli adulti con porpora trombotica trombocitopenica sono spesso somministrati anche corticosteroidi e rituximab.

Il caplacizumab, un'immunoglobulina umanizzata a singolo dominio variabile (nanobody) anti-fattore di von Willebrand, inibisce l'interazione tra i multimeri del fattore di von Willebrand insolitamente grandi e le piastrine. Il caplacizumab sembra accelerare la risoluzione della trombocitopenia, ma può aumentare la tendenza al sanguinamento. Mentre può ridurre la necessità di plasmaferesi, da sola raramente produce remissione della malattia; il suo ruolo nel trattamento della porpora trombotica trombocitopenica è oggetto di molte discussioni, ma rimane poco chiaro.

La maggior parte dei pazienti presenta un singolo episodio di porpora trombotica trombocitopenica. Tuttavia, le recidive si verificano in circa il 40% dei pazienti che hanno una grave carenza di ADAMTS13 causata da un autoanticorpo inibitore di ADAMTS13. Nei pazienti che ricadono alla sospensione delle procedure di plasmaferesi (scambi plasmatici) o nei pazienti con recidive, può essere efficace una più intensa immunosoppressione mediante somministrazione di rituximab. I pazienti devono essere valutati rapidamente se si sviluppano sintomi che suggeriscono una ricaduta.