L'aterosclerosi è caratterizzata dallo sviluppo di placche intimali grasse e/o fibrose (ateromi) nella parete arteriosa. Inizialmente, le placche contengono materiali lipidici, ma nel tempo possono diventare fibrose e calcificate. I principali processi fisiopatologici nello sviluppo dell'aterosclerosi coinvolgono le particelle di lipoproteine a bassa densità (LDL), le cellule infiammatorie, la disfunzione endoteliale, la proliferazione delle cellule muscolari lisce e il rimodellamento della matrice extracellulare. I fattori di rischio comuni includono età, storia familiare di malattia aterosclerotica precoce, dislipidemia, fattori metabolici cardiovascolari-renali (p. es., diabete, ipertensione, obesità, malattia renale cronica), infiammazione e fattori legati allo stile di vita (p. es., fumo di sigaretta, stile di vita sedentario). I sintomi compaiono quando la crescita o la rottura della placca riduce o ostruisce il flusso ematico; i sintomi specifici dipendono dall'arteria interessata. La diagnosi è principalmente clinica e viene confermata mediante angiografia, ecografia, tomografia computerizzata o altre diagnostiche di imaging. Il trattamento comprende modifiche dello stile di vita, gestione dei fattori di rischio accertati attraverso l'uso di farmaci ipolipemizzanti, farmaci antipiastrinici e farmaci antiaterogeni, nonché interventi basati su catetere e chirurgici.
L'aterosclerosi può interessare tutte le arterie di grosso e medio calibro, incluse le arterie coronarie, carotidi e cerebrali, l'aorta e i suoi rami, e le arterie maggiori delle estremità. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la cardiopatia ischemica (causata dall'aterosclerosi delle arterie coronarie) è la principale causa di morte nel mondo, rappresentando il 13% di tutti i decessi globali tra il 2000 e il 2021 (1). Dal 2000, la cardiopatia ischemica ha avuto il maggiore aumento di decessi, aumentando di 2,7 milioni per raggiungere un totale di 9,0 milioni di morti nel 2021. Nel 2022, negli Stati Uniti, circa 942 000 persone sono morte per malattie cardiovascolari; le cardiopatie e l'ictus hanno causato più decessi rispetto al totale combinato di tutti i tipi di cancro e delle malattie respiratorie croniche delle basse vie aeree (2). Sebbene la cardiopatia ischemica continui a essere una delle principali cause di mortalità, i progressi nella cura e nella prevenzione cardiovascolare hanno portato a significativi cali della mortalità cardiovascolare standardizzata per età dal 1950 (3, 4). Tuttavia, è stato osservato un preoccupante rapido aumento della prevalenza dell'aterosclerosi nei Paesi a basso e medio reddito, in parte dovuto a un aumento dell'ipertensione, delle malattie croniche e dell'apporto calorico complessivo (5). Nonostante i progressi nella cura, l'aterosclerosi rimane la principale causa di morte a livello mondiale.
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Riferimenti generali
1. World Health Organization: The Global Health Observatory: Global health estimates: Leading causes of death. Cause-specific mortality, 2000–2021. Accessed August 4, 2025.
2. Martin SS, Aday AW, Allen NB, et al. 2025 Heart Disease and Stroke Statistics: A Report of US and Global Data From the American Heart Association. Circulation. 2025;151(8):e41-e660. doi:10.1161/CIR.0000000000001303
3. Fox CS, Evans JC, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Temporal trends in coronary heart disease mortality and sudden cardiac death from 1950 to 1999: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110(5):522-527. doi:10.1161/01.CIR.0000136993.34344.41
4. Mensah GA, Wei GS, Sorlie PD, et al. Decline in Cardiovascular Mortality: Possible Causes and Implications. Circ Res. 2017;120(2):366-380. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309115
5. Li Y, Cao GY, Jing WZ, Liu J, Liu M. Global trends and regional differences in incidence and mortality of cardiovascular disease, 1990-2019: findings from 2019 global burden of disease study. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(3):276-286. doi:10.1093/eurjpc/zwac285
Fisiopatologia dell'aterosclerosi
La placca aterosclerotica è la caratteristica distintiva dell'aterosclerosi. Ha una struttura complessa e dinamica con le seguenti componenti principali:
Core/nucleo lipidico: costituito principalmente da colesterolo, esteri del colesterolo e altri lipidi
Cappuccio fibroso: uno strato di cellule muscolari lisce e collagene che ricopre il ore/nucleo lipidico
Cellule infiammatorie e cellule muscolari lisce: macrofagi, linfociti T e altre cellule immunitarie che si infiltrano nella placca
Detriti cellulari: cellule morte o necrotiche
Depositi di calcio: contribuiscono alla rigidità della placca
Matrice extracellulare: comprende l'elastina, il collagene e altre macromolecole, che forniscono supporto strutturale
Formazione della placca aterosclerotica
Tutti gli stadi dell'aterosclerosi, dall'inizio e dalla crescita alla complicazione della placca (p. es., infarto miocardico, ictus), sono considerati una risposta infiammatoria mediata da citochine al danno (come lo stress di taglio dovuto all'ipertensione o il danno ossidativo dal fumo di tabacco) (1).
Durante le fasi iniziali della formazione della placca aterosclerotica, le lipoproteine contenenti apolipoproteina B, in particolare le particelle di lipoproteine a bassa densità (LDL), si accumulano nell'intima, lo strato più interno della parete arteriosa. All'interno dello strato intimale, le particelle di LDL sono isolate dai meccanismi antiossidanti protettivi del plasma, e, di conseguenza, subiscono ossidazione e altre modificazioni mediate da enzimi ossidativi, lipolitici e proteolitici, nonché da specie reattive dell'ossigeno. Queste modificazioni chimiche portano a un cambiamento fenotipico proinfiammatorio e immunogenico.
Questo evento innesca la migrazione di monociti classici proinfiammatori nello strato intimale, facilitata da molecole di adesione (p. es., molecola di adesione delle cellule vascolari-1 [vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1]) espresse sulla superficie delle cellule endoteliali attivate. L'abbondanza locale di citochine chemiotattiche facilita il movimento di questi monociti legati nella parete arteriosa. All'interno dell'intima, i monociti si trasformano in macrofagi, esprimono recettori scavenger che consentono loro di ingerire particelle lipoproteiche e diventare cellule schiumose, una caratteristica distintiva della placca aterosclerotica precoce. Anche la migrazione dei linfociti T svolge un ruolo significativo nello stabilire l'ambiente infiammatorio della placca aterosclerotica in via di sviluppo (2). In risposta ai segnali provenienti dai leucociti in accumulo, anche le cellule muscolari lisce provenienti dalla tonaca media migrano nello strato intimale, aumentando la popolazione di cellule muscolari lisce intimali residenti.
Man mano che le placche aterosclerotiche evolvono, sia le cellule muscolari lisce residenti che quelle reclutate producono molecole della matrice extracellulare, tra cui collagene, elastina, proteoglicani e glicosaminoglicani, determinando un ispessimento intimale (3). All'interno della lesione in maturazione, le cellule muscolari lisce e i macrofagi proliferano. Queste cellule muscolari lisce e questi macrofagi possono anche andare incontro a necrosi o apoptosi (morte cellulare programmata), portando all'accumulo di detriti cellulari e alla formazione di un core necrotico ricco di lipidi.
Alcune chemochine, come l'interferone gamma rilasciato dai linfociti T, possono inibire la capacità delle cellule muscolari lisce di produrre collagene interstiziale, indebolendo così la loro capacità di riparazione e di mantenimento del cappuccio fibroso che ricopre il core necrotico. Inoltre, i macrofagi attivati aumentano la produzione di metalloproteinasi della matrice, una famiglia di enzimi in grado di degradare il collagene interstiziale vitale per la resistenza del cappuccio fibroso. Questa degradazione determina l'assottigliamento e l'indebolimento del cappuccio fibroso, rendendo la placca più soggetta a rottura.
Stabilità e rottura della placca
Le placche aterosclerotiche possono essere stabili o instabili.
Le placche stabili regrediscono, restano stabili o si accrescono lentamente nell'arco di molti decenni, potenzialmente causando stenosi o occlusione vascolare. Durante la progressione della lesione aterosclerotica, la parete arteriosa si espande verso l'esterno per preservare il lume vascolare (rimodellamento positivo, noto anche come fenomeno di Glagov) (4). Questo rimodellamento verso l'esterno può mascherare la gravità dell'aterosclerosi, consentendo un accumulo significativo di placca senza restringimento rilevabile con l'angiografia.
Le placche instabili, o "vulnerabili," sono soggette a erosione spontanea o rottura, con conseguente trombosi acuta, occlusione e infarto, spesso molto prima di provocare stenosi emodinamicamente significativa. Queste placche presentano tipicamente un ampio ore/nucleo lipidico ricoperto da un sottile (< 60 micron) cappuccio fibroso. La maggior parte degli eventi clinici risulta da placche instabili che non appaiono emodinamicamente significative quando esaminate con l'angiografia. Pertanto, la stabilizzazione della placca è una strategia critica per ridurre la morbilità e la mortalità.
Le complicazioni della placca includono la rottura e l'erosione della placca.
La rottura della placca è la causa più comune di trombosi coronarica acuta che porta a infarti miocardici acuti (5, 6), in particolare quelli fatali.
La forza del cappuccio fibroso e la sua resistenza alla rottura dipendono dall'equilibrio tra deposizione e degradazione di collagene. La rottura della placca implica la secrezione di metalloproteinasi, catepsine e collagenasi da parte dei macrofagi attivati nella placca. Questi enzimi digeriscono il cappuccio fibroso, soprattutto ai suoi margini, causandone l'assottigliamento fino alla rottura finale. Le cellule T presenti nella placca entrano in gioco mediante la secrezione di citochine che inibiscono la sintesi e il deposito del collagene, che normalmente rinforza la placca, da parte delle cellule muscolari lisce.
Una volta che la placca si rompe, i contenuti trombogenici della placca vengono esposti al sangue circolante, innescando la trombosi. Il fattore tissutale prodotto dai macrofagi e dalle cellule muscolari lisce contribuisce in modo significativo a questo processo promuovendo la generazione di trombinain vivo, portando alla formazione di fibrina dal fibrinogeno mediata dalla trombina e all'attivazione dell'aggregazione piastrinica. Si può verificare uno tra i seguenti 4 esiti:
Il trombo risultante può organizzarsi ed essere incorporato nella placca, alterandone la forma e causandone la rapida crescita.
Il trombo può occludere rapidamente il lume vascolare e scatenare un evento ischemico acuto.
La placca può riempirsi di sangue, rigonfiarsi come un palloncino e occludere immediatamente l'arteria.
Le sostanze contenute nella placca o il trombo possono embolizzare, occludendo i vasi a valle.
La stabilità delle placche dipende da molti fattori, tra cui la composizione della placca (rapporto relativo di lipidi, cellule infiammatorie, cellule muscolari lisce, tessuto connettivo e trombo), lo stress parietale (indebolimento del cappuccio), la dimensione e la localizzazione del core e la morfologia della placca in relazione al flusso sanguigno. L'emorragia intraplacca, contribuendo alla crescita rapida e alla deposizione di lipidi, può svolgere un ruolo importante nella trasformazione delle placche stabili in placche instabili.
In generale, le placche coronariche instabili hanno un elevato contenuto di macrofagi, un nucleo lipidico spesso e un cappuccio fibroso sottile; tendono a rompersi in modo imprevedibile e spesso restringono il lume del vaso del < 50% (7, 8). Le placche instabili carotidee hanno un'analoga composizione, ma tipicamente causano problemi attraverso una stenosi grave e l'occlusione o la deposizione di trombi piastrinici, che embolizzano piuttosto che rompersi. Le placche a basso rischio hanno di solito un cappuccio più spesso e un minore contenuto lipidico; spesso tali placche restringono il lume vascolare > 50% e possono provocare angina da sforzo stabile e prevedibile.
Le conseguenze cliniche della rottura di una placca nelle arterie coronarie dipendono non solo dalla posizione anatomica della placca, ma anche dall'equilibrio relativo tra attività procoagulante e attività anticoagulante nel sangue, nonché dalla vulnerabilità del miocardio alle aritmie.
L'erosione della placca è il secondo meccanismo sottostante più comune delle sindromi coronariche acute; rappresenta circa un terzo dei casi (e circa due terzi degli infarti miocardici senza sopraslivellamento del tratto ST) (9, 10). A differenza della rottura della placca, l'erosione della placca si verifica senza rottura della cappa fibrosa della placca aterosclerotica. Il meccanismo sottostante principale è la perdita delle cellule endoteliali su una cappa fibrosa intatta, che espone il materiale della placca sottostante al sangue circolante e innesca la trombosi. L'erosione è stata associata all'attivazione delle cellule immunitarie innate, soprattutto attraverso recettori di riconoscimento di pattern come il Toll-like receptor 2, e all'attivazione dei leucociti polimorfonucleati che porta alla distruzione del rivestimento endoteliale (11). Le lesioni complicate da erosione della placca tendono ad avere una matrice extracellulare ricca con minor contenuto lipidico e non presentano una cappa fibrosa sottile vulnerabile.
Fattori di rischio per aterosclerosi
Vi sono numerosi fattori di rischio per l'aterosclerosi (vedi tabella Fattori di rischio per aterosclerosi) (1), sia modificabili che non modificabili.
Fattori di rischio per aterosclerosi
Stato | Fattore di rischio |
|---|---|
Non modificabili | Età Anamnesi familiare di malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura e predisposizione genetica* Sesso maschile† Etnia (p. es., discendenza dall'Asia meridionale) |
Modificabili | Dislipidemia (anomalie lipidiche):
Fattori cardiovascolari-renali-metabolici:
Infiammazione:
Infezione:
Stile di vita:
Altro:
|
* La malattia cardiovascolare aterosclerotica è considerata precoce quando si verifica in un parente di primo grado maschio prima dei 55 anni e in un parente di primo grado femmina prima dei 65 anni. La malattia cardiovascolare aterosclerotica comprende la coronaropatia (infarto miocardico, angina o stenosi coronarica), la malattia cerebrovascolare (attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, stenosi carotidea), l'arteriopatia periferica e la malattia aterosclerotica aortica. | |
† L'aterosclerosi è sempre più prevalente nelle donne giovani e nelle donne appartenenti a gruppi minoritari e nelle popolazioni nei paesi in via di sviluppo. | |
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CRP = C-reactive protein, HDL = high-density lipoprotein cholesterol, LDL = low-density lipoprotein cholesterol. | |
Fattori di rischio non modificabili
L'età da sola è un fattore di rischio significativo per lo sviluppo dell'aterosclerosi. Si osserva un aumento drammatico della prevalenza dell'arteriopatia periferica, della coronaropatia e degli aneurismi aortici addominali con l'età avanzata (2).
Il sesso maschile è un fattore di rischio ben stabilito per una malattia cardiovascolare aterosclerotica più precoce e più grave (3). Sebbene le donne più giovani abbiano generalmente un rischio più basso di aterosclerosi, quando raggiungono i settant'anni, l'incidenza di infarto miocardico nelle donne supera quella degli uomini, indicando un'interazione tra sesso ed età (2).
I pazienti con anamnesi familiare di malattia cardiovascolare prematura presentano anche un rischio aumentato di sviluppare aterosclerosi (4). L'elenco dei disturbi genetici documentati nella patogenesi dell'aterosclerosi è in crescita e include sia condizioni monogeniche come l'ipercolesterolemia familiare associata a mutazioni del gene del recettore LDL, sia ereditarietà poligenica.
Esistono differenze etniche significative nel rischio di aterosclerosi. Per esempio, le persone di origine sud-asiatica mostrano un rischio sostanzialmente più elevato di malattia cardiovascolare aterosclerotica rispetto alle persone di origine europea (5).
Fattori di rischio modificabili
Dislipidemia
In presenza di dislipidemia, le particelle contenenti apolipoproteina B (principalmente LDL) si accumulano nello strato intimale delle arterie dove subiscono ossidazione e passano a un fenotipo pro-infiammatorio. Questo evento porta alla migrazione e all'attivazione delle cellule infiammatorie, principalmente monociti e cellule T (6). Di conseguenza, le LDL svolgono un ruolo centrale nello sviluppo dell'aterosclerosi. Un crescente corpo di letteratura suggerisce che il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare aterosclerotica sia proporzionale all'esposizione cumulativa al colesterolo LDL, spesso definita anni di colesterolo (7). Inoltre, la concentrazione di particelle LDL piccole, dense e impoverite di lipidi è un fattore di rischio significativo per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (8).
Il principale determinante del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, tuttavia, è la concentrazione di particelle di lipoproteine aterogeniche, che è meglio riflessa dalla concentrazione di apolipoproteine B (ApoB), o dalla concentrazione di colesterolo non-lipoproteine ad alta densità (HDL) se uno specifico test ApoB non è disponibile (9). Per la stima del rischio, l'ApoB fornisce generalmente una previsione più accurata e coerente, soprattutto nei casi di discordanza tra ApoB e colesterolo LDL (10). L'ApoB-100 è capace di legare il recettore LDL ed è responsabile del trasporto del colesterolo. È anche responsabile del trasporto di fosfolipidi ossidati e possiede proprietà proinfiammatorie.
L'HDL è stata tradizionalmente considerata un fattore protettivo contro l'aterosclerosi facilitando il trasporto inverso del colesterolo. Gli studi indicano un'associazione a forma di U tra rischio cardiovascolare e livelli di HDL, suggerendo che gli individui con i livelli più bassi (< 40 mg/dL [< 1,0 mmol/L] negli uomini e < 50 mg/dL [< 1,3 mmol/L] nelle donne) e più alti (circa 80-100 mg/dL [2,07-2,59 mmol/L]) di colesterolo HDL affrontano un rischio aumentato di mortalità cardiovascolare (11, 12) (vedi tabella Livelli di colesterolo e rischio cardiovascolare).
La lipoproteina (a) [Lp(a)] è una lipoproteina pro-aterogenica che consiste in un nucleo simile alle LDL associato a una proteina aggiuntiva, l'apolipoproteina(a), che è legata covalentemente alla molecola di ApoB-100. I livelli elevati di Lp(a) conferiscono un rischio indipendente di malattia cardiovascolare aterosclerotica (13). I livelli di Lp(a) (Lipoproteina [a]) sono geneticamente determinati e rimangono abbastanza stabili per tutta la vita.
Le lipoproteine ricche di trigliceridi svolgono anche un ruolo significativo nello sviluppo dell'aterosclerosi. L'ipertrigliceridemia è un fattore di rischio indipendente per eventi aterosclerotici, anche nei pazienti i cui livelli di LDL sono adeguatamente controllati dalla terapia con statine (rischio residuo di trigliceridi) (14).
Fattori cardiovascolari-renali-metabolici
La sindrome cardiovascolare-renale-metabolica è un disturbo di salute interconnesso che coinvolge obesità, diabete, malattia renale cronica e malattia cardiovascolare (15). La sindrome cardiovascolare-renale-metabolica include individui a rischio di aterosclerosi così come quelli con malattia cardiovascolare aterosclerotica esistente, con i seguenti stadi della sindrome cardiovascolare-renale-metabolica (15):
Stadio 0: nessun fattore di rischio di sindrome cardiovascolare-renale-metabolica
Stadio 1: adiposità eccessiva o disfunzionale
Stadio 2: fattori di rischio metabolici come ipertrigliceridemia, ipertensione, diabete, sindrome metabolica o malattia renale cronica a rischio da moderato ad alto
Stadio 3: malattia cardiovascolare subclinica nella sindrome cardiovascolare-renale-metabolica o equivalenti di rischio, come rischio cardiovascolare previsto elevato o malattia renale cronica a rischio molto elevato
Stadio 4: malattia cardiovascolare clinica nella sindrome cardiovascolare-renale-metabolica
Il diabete porta alla formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata, che aumentano la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule endoteliali (16). Lo stress ossidativo e i radicali reattivi dell'ossigeno, prodotti nel diabete, danneggiano direttamente l'endotelio e promuovono l'aterogenesi.
L'ipertensione è un fattore di rischio ben noto per l'aterosclerosi. Tuttavia, i meccanismi sottostanti non sono ben stabiliti. Tra gli altri meccanismi, sono stati implicati l'attivazione delle cellule endoteliali, lo stress ossidativo e il contributo alla proliferazione delle cellule muscolari lisce (17). Il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica aumenta al di sopra di una soglia di pressione arteriosa di appena 115 mmHg (sistolica) e 75 mmHg (diastolica), livelli che non rientrano nell'intervallo ipertensivo (18). Il rischio continua quindi ad aumentare in modo approssimativamente lineare all'aumentare della pressione arteriosa (19, 20).
La malattia renale cronica promuove lo sviluppo di aterosclerosi attraverso svariati percorsi, tra cui il peggioramento dell'ipertensione, della resistenza all'insulina e livelli aumentati di lipoproteina(a), omocisteina, fibrinogeno e proteina C-reattiva (21).
Infiammazione
Un livello elevato di proteina C-reattiva (PCR o CRP) (CRP ad alta sensibilità ≥ 2 mg/L) è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, anche in presenza di un profilo lipidico normale (o ben controllato con farmaci anche se non completamente normale), rappresentando un "rischio infiammatorio residuo" (22). La CRP (C Reactive Protein) è prodotta dal fegato come reattante primario di fase acuta ed è coinvolta nell'attivazione piastrinica e nella regolazione dei meccanismi immunitari innati.
Le malattie autoimmuni sono associate a un aumento del rischio di sviluppare aterosclerosi indipendentemente dai fattori di rischio tradizionali (età, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, diabete e fumo) (23). Le associazioni più forti sono state descritte in condizioni come l'artrite reumatoide (24), il lupus eritematoso sistemico, la malattia di Addison e il diabete di tipo 1.
L'ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP), caratterizzata dalla presenza di un clone espanso di cellule ematiche somatiche in individui senza altre anomalie ematologiche, è associata a un rischio quasi doppio di malattia coronarica e infarto miocardico precoce (25).
Anche le infezioni possono svolgere un ruolo nell'aterogenesi. Gli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) presentano un rischio maggiore di sviluppare infarto miocardico e altre complicazioni aterosclerotiche a causa di una maggiore prevalenza di fattori di rischio tradizionali, attivazione delle cellule immunitarie, effetti virali diretti sulle cellule endoteliali, alterato metabolismo delle lipoproteine e dislipidemia associata alla terapia antiretrovirale e/o insulino-resistenza (26). Infezioni come da Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (COVID-19), influenza, virus sinciziale respiratorio, quelle associate a malattia parodontale e altre possono causare disfunzione endoteliale attraverso infezione diretta, esposizione a endotossine o stimolazione dell'infiammazione sistemica o subendoteliale (27).
Stile di vita
Il fumo di tabacco contiene nicotina e altre sostanze chimiche che hanno un effetto tossico sull'endotelio vascolare. Il fumo, compreso quello passivo, aumenta la reattività piastrinica (potenzialmente promuove la trombosi piastrinica) e i livelli plasmatici di fibrinogeno (28, 29). Il fumo aumenta i livelli di LDL e diminuisce quelli di HDL, promuove la perossidazione lipidica, induce vasocostrizione e stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Stile di vita sedentario, dieta, consumo di alcol, stress cronico e ostilità cronica e altri fattori psicosociali sono anch'essi fattori di rischio legati allo stile di vita per la malattia aterosclerotica.
Altri fattori di rischio
Gli stati protrombotici (vedi Panoramica sulle malattie trombotiche) aumentano la probabilità di aterotrombosi.
Un'accelerata aterosclerosi coronarica si osserva anche dopo la radioterapia del torace (30). L'aterosclerosi è probabilmente il risultato di un danno endoteliale indotto da radiazioni associato alla produzione di specie reattive dell'ossigeno e alla proliferazione intimale. Inoltre, alcuni agenti chemioterapici come antracicline, taxani, inibitori della tirosin-chinasi e inibitori dei checkpoint immunitari sono stati implicati nell'induzione di stress ossidativo, disfunzione endoteliale, infiammazione sistemica o alterazione del metabolismo lipidico, contribuendo potenzialmente allo sviluppo o al peggioramento dell'aterosclerosi (31).
La menopausa precoce è stata associata a un rischio significativamente aumentato di sviluppare malattie cardiovascolari (32). I dati suggeriscono che le donne giovani con esiti avversi della gravidanza, inclusa la preeclampsia, presentano un tasso più elevato di aterosclerosi coronarica rispetto alle donne senza una storia documentata di esiti avversi della gravidanza (33, 34).
Malattia vascolare documentata
La presenza di malattia aterosclerotica in un territorio vascolare aumenta la probabilità di malattia in altri territori vascolari. I pazienti con malattia aterosclerotica vascolare non coronarica hanno tassi di eventi cardiaci paragonabili a quelli dei pazienti con coronaropatia nota. Di conseguenza, sono considerate avere un rischio equivalente alla malattia coronarica e devono essere trattate in modo altrettanto aggressivo dei pazienti con malattia coronarica (35).
Valutazione del rischio complessivo
Il rischio complessivo di malattia cardiovascolare aterosclerotica è determinato dai singoli fattori di rischio del paziente. Vedi Diagnosi - Pazienti asintomatici (Screening) per informazioni sulla determinazione del rischio complessivo di malattia cardiovascolare aterosclerotica nei singoli pazienti utilizzando un calcolatore di stima del rischio.
Sintomatologia dell'aterosclerosi
L'aterosclerosi è inizialmente asintomatica, spesso per decenni. La sintomatologia si sviluppa quando le lesioni ostacolano il flusso ematico (vedi tabella Manifestazioni cliniche dell'aterosclerosi). I sintomi dipendono dal letto vascolare interessato e dall'acuità e gravità della compromissione del flusso ematico.
Possono comparire angina instabile, infarto miocardico, ictus ischemico o dolore a riposo agli arti, in caso di rottura di placche instabili con occlusione improvvisa di un'arteria di grosso calibro e sovrapposizione di trombosi o embolia. La rottura della placca può anche causare morte improvvisa senza angina precedente.
Manifestazioni cliniche dell'aterosclerosi
Letto vascolare | Manifestazioni acute | Manifestazioni croniche |
|---|---|---|
Arterie carotidee o cerebrali | Attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus: sintomi neurologici improvvisi (p. es., intorpidimento, debolezza soprattutto quando focale, confusione, afasia) | Attacchi ischemici transitori e demenza vascolare: perdita di memoria; confusione; difficoltà di ragionamento, pianificazione, giudizio, linguaggio e altre capacità cognitive |
Arterie coronarie | Sindrome coronarica acuta (angina instabile e infarto miocardico): angina, dispnea, nausea, vomito, sudorazione, aritmia, ipotensione, shock, morte cardiaca improvvisa | Malattia coronarica stabile: angina, dispnea, affaticamento |
Aorta toracica | Dissezione o rottura di aneurisma aortico toracico: dolore toracico o dorsale superiore improvviso e grave, dispnea, sincope, ipotensione, shock | Aneurisma dell'aorta toracica: spesso asintomatico |
Aorta addominale | Rottura di aneurisma aortico addominale: dolore addominale o dorsale improvviso e grave, capogiro, ipotensione, shock | Aneurisma aortico addominale: dolore pulsante o profondo alla schiena, sensazione pulsante nell'addome, claudicatio intermittens |
Arterie mesenteriche | Ischemia mesenterica acuta: dolore addominale acuto intenso, nausea, vomito, diarrea, sangue nelle feci | Ischemia mesenterica cronica: dolore postprandiale, perdita di peso |
Arterie renali | Trombosi dell'arteria renale: dolore acuto intenso al fianco, ematuria, nausea, vomito | Ipertensione renovascolare e malattia renale cronica: ipertensione difficile da controllare, ritenzione idrica, affaticamento |
Arterie periferiche degli arti inferiori | Ischemia acuta degli arti: dolore intenso, freddo, intorpidimento e pallore dell'arto interessato | Arteriopatia periferica: claudicatio, dolore a riposo, ulcere che non guariscono |
Diagnosi dell'aterosclerosi
L'approccio alla diagnosi di aterosclerosi dipende dalla presenza o dall'assenza dei sintomi.
Pazienti sintomatici
I pazienti con segni e sintomi di ischemia (vedi tabella Manifestazioni cliniche dell'aterosclerosi) sono valutati per l'estensione e la localizzazione del carico di malattia aterosclerotica e dell'occlusione vascolare utilizzando vari test invasivi e non invasivi, a seconda dell'organo coinvolto (vedi altrove nel Manuale).
Le tecniche non invasive che possono valutare la gravità dell'aterosclerosi e le caratteristiche della placca includono:
Indice caviglia-braccio: l'indice caviglia-braccio è un test semplice e non invasivo che confronta la pressione arteriosa alla caviglia con la pressione arteriosa al braccio. Viene utilizzato per la valutazione della malattia arteriosa periferica.
Ecografia vascolare: l'ecografia Doppler viene utilizzata per visualizzare le placche aterosclerotiche e valutare la gravità della stenosi. L'ecografia vascolare può essere utilizzata per valutare le arterie carotidee, le arterie renali, l'aorta addominale e le arterie periferiche. Offre un'elevata risoluzione temporale senza l'uso di radiazioni ionizzanti.
TC senza contrasto, inclusa la TC per il punteggio di calcio coronarico (calcium score): la TC viene utilizzata per valutare la presenza e l'estensione delle placche calcifiche. Può essere utilizzata come esame dedicato (p. es., TC per punteggio di calcio coronarico (calcium score) con acquisizione di immagini sincronizzate con ECG standard) o per valutazione opportunistica utilizzando immagini TC acquisite per altre indicazioni.
Angiografia TC: l'angiografia TC utilizza la TC con contrasto iodato per valutare la morfologia della placca aterosclerotica e rilevare la gravità della stenosi con elevata risoluzione spaziale. Questa tecnica comporta radiazioni ionizzanti e può essere applicata a qualsiasi distretto vascolare, rendendola ideale per distretti vascolari piccoli e mobili come le arterie coronarie.
Riserva di flusso frazionario calcolata dalla tomografia computerizzata (TC): questa tecnica combina l'angio-TC con la fluidodinamica computazionale per valutare il significato fisiologico delle stenosi coronariche stimando il gradiente di pressione attraverso una lesione coronarica.
Angiografia con risonanza magnetica (ARM): un'angiografia con risonanza magnetica può essere eseguita senza contrasto o con contrasto a base di gadolinio. Viene utilizzata per valutare le dimensioni vascolari e/o la gravità della stenosi senza esporre il paziente a radiazioni ionizzanti. Tuttavia, questa tecnica ha una risoluzione spaziale non ottimale per la visualizzazione di distretti vascolari piccoli e mobili.
Imaging molecolare con tomografia a emissione di positroni (PET): questa tecnica utilizza traccianti di imaging molecolare per rilevare l'attività metabolica delle placche aterosclerotiche (F18-fluorodesossiglucosio [FDG]) o microcalcificazioni (F18-fluoruro di sodio).
Test da sforzo: il test da sforzo, che valuta il significato funzionale della stenosi coronarica, include il test da sforzo al treadmill (tapis roulant), l'ecocardiografia da stress o l'imaging di perfusione miocardica da sforzo/farmacologico (inclusa la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo [SPECT], la PET o la risonanza magnetica [RM]). L'imaging di perfusione miocardica con PET e RM può quantificare il flusso ematico miocardico, il che aiuta anche nella diagnosi della malattia microvascolare coronarica.
I test invasivi basati su catetere che possono valutare la gravità dell'aterosclerosi e le caratteristiche della placca includono:
Angiografia invasiva: un catetere viene inserito all'origine dell'arteria studiata e viene iniettato contrasto iodato. Questa tecnica consente di stimare la gravità della stenosi. Inoltre, possono essere eseguiti interventi terapeutici, tra cui trombectomia e angioplastica.
Ecografia intravascolare: un trasduttore ecografico intravascolare viene utilizzato per valutare la composizione e l'estensione delle placche aterosclerotiche e per guidare le procedure intravascolari.
Tomografia a coerenza ottica (OCT [Optical coherence tomography]): questo metodo basato sull'imaging ottico può essere utilizzato per valutare la composizione e l'estensione delle placche aterosclerotiche e guidare le procedure intravascolari.
Riserva frazionale di flusso (FFR): viene utilizzato un filo-guida di pressione per valutare il significato emodinamico di una stenosi. La riserva frazionale di flusso si basa sul rapporto tra la pressione distale e prossimale a una stenosi in presenza di flusso ematico massimale (iperemia, tipicamente indotta dall'adenosina). Nelle arterie coronarie, una riserva frazionale di flusso ≤ 0,80 indica una stenosi emodinamicamente significativa.
Riserva di flusso coronarico (CFR): questa tecnica utilizza un filo-guida con punta sensore Doppler o di pressione-temperatura per valutare il significato funzionale della malattia coronarica e della malattia microvascolare misurando il rapporto tra il flusso massimale in un'arteria coronaria e il flusso in condizioni di riposo.
Test della funzione endoteliale: un agente vasoattivo (p. es., acetilcolina) viene iniettato nelle arterie coronarie per provocare vasospasmo e valutare la risposta endoteliale.
I pazienti con sintomi devono inoltre essere valutati per i fattori di rischio di aterosclerosi attraverso le seguenti valutazioni (1, 2):
Anamnesi ed esame obiettivo, inclusi indice di massa corporea e circonferenza vita
Misurazione della pressione arteriosa (per valutare un'ipertensione)
Profilo lipidico a digiuno con lipoproteina(a), apolipoproteina B e valutazione della PCR ad alta sensibilità se indicato
Livelli di glicemia a digiuno e di emoglobina glicosilata (HbA1C)
Test della funzionalità renale (per verificare la presenza di malattia renale cronica)
Stato del fumo, inclusa l'esposizione al fumo passivo
Valutazione di qualsiasi anamnesi di radioterapia alla regione toracica
Valutazione dello stato menopausale e degli esiti avversi della gravidanza (p. es., preeclampsia) nelle donne
Test genetico per ipercolesterolemia familiare (se la storia familiare lo suggerisce)
Screening per infezioni croniche che contribuiscono all'aterosclerosi, se clinicamente appropriato
Pazienti asintomatici (screening)
Nei bambini senza fattori di rischio significativi per malattia cardiovascolare aterosclerotica, lo screening raccomandato per l'obesità inizia tra i 2 e i 6 anni, lo screening della pressione arteriosa a 3 anni e lo screening lipidico tra i 9 e gli 11 anni (3, 4, 5, 6).
Per gli adulti di età compresa tra 20 e 39 anni, è raccomandata la valutazione dei fattori di rischio tradizionali per malattia cardiovascolare aterosclerotica (età, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, diabete e fumo). Per gli adulti di età compresa tra 40 e 75 anni, è raccomandato anche il calcolatore del rischio basato sulla pooled cohort equation per valutare il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni (7).
Sono disponibili altri calcolatori di stima del rischio:
Il calcolatore PREVENT (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) dell'American Heart Association incorpora la malattia renale cronica come fattore di rischio significativo (vedi PREVENT) (8), ma questo calcolatore non è stato approvato da alcuna linea guida cardiovascolare principale.
Le linee guida 2021 della European Society of Cardiology (ESC) per la prevenzione delle malattie cardiovascolari raccomandano l'uso dello Systemic Coronary Risk Estimation 2 (SCORE2) per gli individui di età compresa tra 40 e 69 anni e lo SCORE2-OP (Older Persons) per la stima del rischio per quelli di età superiore ai 70 anni (9, 10).
La TC per il punteggio di calcio (calcium score) utilizza la TC senza contrasto sincronizzata con l'ECG per quantificare il carico di placca aterosclerotica calcifica e può essere utilizzata per la stratificazione e riclassificazione del rischio, per aiutare a prendere decisioni sull'omissione o la raccomandazione della terapia con statine. Per esempio, nei pazienti a rischio intermedio (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥ 7,5% ma < 20%) o in pazienti selezionati a rischio borderline (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥ 5% ma < 7,5%), se il punteggio di calcio è zero, è ragionevole omettere la terapia con statine e rivalutare tra 5 e 10 anni purché il paziente non fumi, non abbia diabete e non abbia una storia familiare di malattia coronarica prematura; se il punteggio di calcio è ≥ 100, è ragionevole iniziare la terapia con statine. Un punteggio di calcio pari a zero ha un eccellente valore prognostico negativo, con un rischio stimato dell'1% di eventi cardiovascolari avversi maggiori nell'arco di 10 anni (11, 12).
Prevenzione e trattamento dell'aterosclerosi
Modifiche dello stile di vita:
Cessazione del fumo
Dieta
Attività fisica
Assistenza sanitaria mentale
Farmacoterapia per i fattori di rischio stabiliti:
Terapie ipolipemizzanti
Farmaci antidiabetici o per la perdita di peso
Antipertensivi
Terapia antinfiammatoria
Farmaci antiaggreganti piastrinici
Anticoagulazione
Trombolitici
Interventi basati su catetere:
Angioplastica con palloncino
Stenting
Aterectomia
Litotrissia intravascolare
Brachiterapia
Trombectomia
Intervento chirurgico:
Intervento di bypass
Endoarteriectomia
Riparazione dell'aneurisma
Il trattamento comprende la modifica aggressiva dei fattori di rischio per rallentare la progressione e indurre la regressione delle placche esistenti. Dato il legame ben consolidato tra dislipidemia e aterosclerosi, la riduzione dell'LDL è il cardine della terapia raccomandata per la malattia aterosclerotica stabilita.
I cambiamenti dello stile di vita comprendono la modifica della dieta, la cessazione del fumo, un regolare svolgimento di attività fisica, strategie di riduzione dello stress e limitazione del consumo di alcol. I farmaci per il trattamento della dislipidemia e di altri fattori di rischio sottostanti come l'ipertensione e il diabete sono spesso necessari. Questi cambiamenti dello stile di vita e i farmaci migliorano direttamente o indirettamente la funzione endoteliale e riducono l'infiammazione, e pertanto svolgono un ruolo sia nella prevenzione che nel trattamento della malattia clinica.
Cambiamenti dello stile di vita
Cessazione del fumo
Il fumo è una delle cause prevenibili più importanti di malattia cardiovascolare aterosclerotica. Nei fumatori attuali, è raccomandata una combinazione di intervento comportamentale e di farmacoterapia per favorire l'astinenza dal tabacco (1, 2). Le opzioni farmacoterapiche includono la terapia sostitutiva con nicotina, la vareniclina o il bupropione (vedi anche Cessazione del fumo).
Cambiamenti dietetici che riducono il rischio cardiovascolare
Le raccomandazioni dietetiche chiave per la prevenzione e il trattamento dell'aterosclerosi includono (1, 2):
Dare priorità al consumo di frutta, verdura, legumi, frutta secca, cereali integrali e pesce
Ridurre l'assunzione di grassi saturi e grassi trans e sostituirli con grassi polinsaturi e monoinsaturi
Ridurre l'assunzione di colesterolo dietetico e sodio
Limitare l'assunzione di zuccheri semplici, carboidrati raffinati, bevande dolcificate e carni trasformate
Limitare il consumo di alcol
Nelle loro linee guida per la prevenzione, la European Society of Cardiology fornisce raccomandazioni dietetiche specifiche (1):
Assunzione di fibre: da 30 a 45 grammi/die, preferibilmente da cereali integrali
Consumo di frutta: almeno 200 grammi/die (≥ 2-3 porzioni)
Consumo di verdura: almeno 200 grammi/die (≥ 2-3 porzioni)
Frutta secca: 30 grammi di frutta secca non salata al giorno
Consumo di carne rossa: riduzione a meno di 350-500 grammi/settimana
Consumo di pesce: 1-2 volte/settimana.
Le diete che comprendono un maggiore consumo di frutta, verdura, legumi, frutta secca, cereali integrali e proteine magre (preferibilmente pesce) hanno costantemente dimostrato di migliorare la sopravvivenza rispetto alle diete standard povere di questi ingredienti (3, 4, 5). Gli studi dimostrano anche che esiti migliori sono associati a una dieta mediterranea integrata con olio extravergine di oliva o frutta secca, assunzione giornaliera di 5 porzioni di frutta e verdura e assunzione di acidi grassi polinsaturi (presenti negli oli vegetali, nei semi e nel pesce grasso) e acidi grassi monoinsaturi (presenti negli oli, negli avocado e nella frutta secca) (6, 7).
Elementi dietetici che aumentano il rischio cardiovascolare
I grassi saturi (presenti nei prodotti animali e in alcuni oli) e i grassi trans (prevalenti negli alimenti trasformati e fritti) sono associati a un aumento della mortalità per tutte le cause, supportando le raccomandazioni di sostituire i grassi saturi e trans con grassi insaturi nella dieta (8). I grassi saturi devono rappresentare meno del 10% dell'apporto energetico totale e devono essere sostituiti da acidi grassi polinsaturi e monoinsaturi, nonché da carboidrati provenienti da cereali integrali (1).
La riduzione dell'assunzione di sodio nella dieta è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa e a una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari. Il consumo di più di 2 grammi di sodio al giorno è collegato a un aumento della mortalità cardiovascolare (9).
Il consumo di zuccheri aggiunti superiore al 10% delle calorie giornaliere è stato associato a una maggiore mortalità cardiovascolare (10). Inoltre, l'uso di bevande zuccherate e succhi è stato associato a un aumento del tasso di eventi coronarici e della mortalità cardiovascolare (4).
La frequenza e la quantità (> 14 g/die) di consumo di carne rossa e lavorata sono state associate a un rischio più elevato di mortalità cardiovascolare (9).
Diversi ampi studi suggeriscono che qualsiasi quantità di consumo di alcol sia associata a un aumento del rischio di malattia aterosclerotica, mettendo in discussione dati precedenti che suggerivano che un livello basso o moderato di consumo di alcol fosse associato a un rischio inferiore di malattia aterosclerotica, o potesse addirittura essere protettivo contro di essa (11, 12, 13). Le raccomandazioni attuali includono la limitazione del consumo di alcol a meno di 100 grammi a settimana o 1 bevanda al giorno per le donne e 2 bevande al giorno per gli uomini, evitando il binge drinking (Consumo eccessivo di alcol o abbuffate alcoliche) e non iniziando il consumo di alcol come misura preventiva contro la malattia cardiovascolare aterosclerotica (1, 14).
Attività fisica ed esercizio
La sedentarietà è un fattore di rischio cardiovascolare ben consolidato (15). L'attività fisica regolare porta a miglioramenti nelle misure di obesità, diabete e insulino-resistenza, ipertensione e dislipidemia, oltre a migliorare la funzione endoteliale e ridurre l'infiammazione sistemica; tutto ciò contribuisce collettivamente a ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (16, 17, 18, 19). Le raccomandazioni per tutti gli adulti sono di svolgere almeno 150-300 minuti di attività fisica di intensità moderata o 75-150 minuti di attività fisica di intensità vigorosa a settimana. Per gli adulti che non sono in grado di svolgere queste attività, la raccomandazione è di rimanere attivi quanto consentito dalle loro condizioni di salute (2). Si raccomandano anche esercizi di resistenza per 2 o più giorni a settimana (1).
Riduzione dello stress e cura della salute mentale
Le strategie di riduzione dello stress, in particolare la terapia cognitivo-comportamentale, hanno dimostrato di migliorare gli esiti cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica nota (20, 21). Molteplici studi hanno anche dimostrato che il trattamento della depressione riduce il rischio cardiovascolare (22, 23).
Farmacoterapia
Terapia ipolipemizzante
Le statine riducono principalmente il rischio cardiovascolare inibendo la sintesi epatica del colesterolo attraverso l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi, che porta all'upregolazione dei recettori LDL epatici e all'aumento della clearance delle LDL dal sangue. Altri effetti benefici potenziali delle statine comprendono l'aumento della sintesi endoteliale di ossido nitrico, la stabilizzazione delle placche aterosclerotiche, la riduzione del deposito di lipidi nella parete arteriosa e la regressione delle placche (24). Tuttavia, le statine possono anche comportare rischi, tra cui mialgia e, raramente, rabdomiolisi, nonché un aumento del rischio di diabete di nuova insorgenza e potenziali aumenti degli enzimi epatici (25, 26).
La terapia con statine è indicata per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari nei seguenti gruppi (2):
Adulti di età compresa tra 20 e 75 anni con livelli elevati di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) (≥ 190 mg/dL [≥ 4,9 mmol/L]): terapia con statine massimamente tollerata
Adulti ad alto rischio (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni: > 20%): terapia con statine ad alta intensità
Adulti con diabete e molteplici fattori di rischio per malattia cardiovascolare aterosclerotica: terapia con statine ad alta intensità
Adulti (di età compresa tra 40 e 75 anni) con diabete, indipendentemente dal rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni: terapia con statine a intensità moderata (considerare l'alta intensità)
Adulti a rischio intermedio (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni: 7,5% a < 20%): terapia con statine a intensità moderata, previa discussione sui rischi
Adulti a rischio intermedio (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni: 7,5% a < 20%) e adulti con rischi borderline (rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni 5% a < 7,5%) con misurazione del punteggio di calcio:
Punteggio di 0, e assenza di diabete, storia familiare di malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura, fumo di sigaretta: è ragionevole non iniziare la terapia con statine e rivalutare tra 5-10 anni
Punteggio di 1-99: è ragionevole iniziare la terapia con statine per pazienti ≥ 55 anni
Punteggio di 100 o superiore o 75° percentile o superiore: è ragionevole iniziare la terapia con statine
Adulti a rischio intermedio con fattori di rischio aggiuntivi: considerare l'inizio o l'intensificazione della terapia con statine
Adulti a rischio borderline con fattori di rischio aggiuntivi: considerare la terapia con statine a intensità moderata
La terapia con statine ad alta intensità ha l'obiettivo di ridurre il colesterolo LDL di ≥ 50%. La terapia con statine a intensità moderata ha l'obiettivo di ridurre il colesterolo LDL del 30-50%. La terapia con statine alla dose massima tollerata è la dose più alta che il paziente tollera.
Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, ictus ischemico o malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (inclusa la malattia arteriosa periferica), si raccomanda la terapia con statine ad alta intensità (27, 28, 29, 30). Per i pazienti già in terapia con statine alla dose massima tollerata che hanno un livello di colesterolo LDL ≥ 70 mg/dL (≥ 1,8 mmol/L), si raccomanda un agente ipolipemizzante non statinico. Inoltre, per questa popolazione di pazienti ad alto rischio, è ragionevole intensificare ulteriormente la terapia ipolipemizzante se il livello di colesterolo LDL è 55-70 mg/dL (1,4-1,8 mmol/L) e il paziente è già in terapia con statine alla dose massima tollerata.
L'ezetimibe abbassa il colesterolo LDL bloccando l'assorbimento del colesterolo dall'intestino tenue. Quando aggiunto alla terapia standard con statine, l'ezetimibe ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari sia nei pazienti con una precedente sindrome coronarica acuta, sia in quelli con malattia coronarica cronica ad altissimo rischio, in particolare quando i livelli di colesterolo LDL sono ≥ 70 mg/dL (≥ 1,8 mmol/L) nonostante una terapia con statine alla dose massima tollerata (29, 31).
Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, o inibitori della PCSK9, sono anticorpi monoclonali (evolocumab, alirocumab) che agiscono sulla PCSK9. La PCSK9 si lega ai recettori delle LDL sulla superficie delle cellule epatiche, promuovendone la degradazione; l'inibizione della PCSK9 determina un aumento della clearance del colesterolo LDL plasmatico. Gli studi clinici con evolocumab e alirocumab hanno dimostrato una riduzione dell'aterosclerosi e degli eventi cardiovascolari (34, 33). Gli inibitori di PCSK9 vengono utilizzati in genere nei pazienti con ipercolesterolemia primaria grave (colesterolo LDL ≥ 190 mg/dL [≥ 4,9 mmol/L]), con o senza ipercolesterolemia familiare, o nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata per i quali non è stato possibile raggiungere l'obiettivo del livello di LDL con la terapia con statine alla massima dose tollerata. L'Inclisiran è un terapeutico a base di RNA interferente piccolo (siRNA) che inibisce anch'esso la produzione di PCSK9 e ha dimostrato di fornire effetti di riduzione delle LDL sostenuti con somministrazione poco frequente (2 volte/anno) (34).
Altri agenti terapeutici, tra cui RNA interferente (p. es., olpasiran, lepodisiran) e la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso (p. es., pelacarsen), mirano a ridurre specificamente i livelli di lipoproteina(a) e sono in fase di valutazione per la loro efficacia e sicurezza (35, 36).
L'eicosapent etile è una forma altamente purificata di acido eicosapentaenoico, un acido grasso omega-3 chiave. Riduce i livelli di trigliceridi inibendo la sintesi epatica dei trigliceridi e migliorando la clearance delle lipoproteine ricche di trigliceridi e ha effetti antinfiammatori, stabilizzanti endoteliali e antiaggreganti piastrinici (37). Riduce significativamente i tassi di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiovascolare che presentano livelli elevati di trigliceridi nonostante la terapia con statine (38). A differenza dell'eicosapent etile su prescrizione, gli integratori di olio di pesce da banco contengono tipicamente una miscela di acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico in dosi inferiori e variabili e non hanno dimostrato in modo coerente una riduzione degli eventi cardiovascolari nei grandi studi clinici (39, 40).
Farmaci antiaggreganti piastrinici
I farmaci antiaggreganti piastrinici per via orale sono essenziali nella prevenzione delle complicanze correlate all'aterosclerosi poiché la maggior parte degli eventi ha origine da una fissura o rottura della placca, che porta all'attivazione piastrinica e alla trombosi. Possono essere utilizzati i seguenti farmaci:
L'aspirina inibisce in modo irreversibile la cicloossigenasi-1 (COX-1) e interrompe la produzione di trombossano A2, inibendo l'attivazione e l'aggregazione piastrinica.
Gli inibitori di P2Y12 (p. es., clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) bloccano l'attivazione delle piastrine mediata dal adenosina difosfato (ADP).
La terapia antiaggregante doppia con aspirina e un inibitore orale del P2Y12 è indicata per almeno 12 mesi nei pazienti con sindrome coronarica acuta che non sono ad alto rischio di sanguinamento (29). Per gli individui con rischio di sanguinamento da basso a moderato dopo sindrome coronarica acuta, si raccomanda di passare dalla terapia antiaggregante doppia alla terapia antiaggregante singola a 6 mesi dall'intervento coronarico percutaneo (30).
La monoterapia con aspirina a basso dosaggio (75-100 mg) è raccomandata per ridurre gli eventi aterosclerotici nei pazienti con malattia coronarica cronica e senza indicazione all'anticoagulazione orale (30). Per i pazienti con arteriopatia periferica sintomatica, la monoterapia antiaggregante con aspirina (75-325 mg/die) è anch'essa raccomandata per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi (27). Sebbene la terapia con aspirina sia un caposaldo della prevenzione secondaria nei pazienti con malattia cardiovascolare accertata, il suo ruolo nella prevenzione primaria è controverso e non è raccomandata di routine per questo scopo (2).
La terapia antiaggregante singola con clopidogrel (75 mg/die) o aspirina (75-325 mg/die) è anch'essa raccomandata per prevenire eventi avversi nei pazienti con arteriopatia periferica sintomatica (27).
Tra gli inibitori del P2Y12 disponibili, il clopidogrel è il meno potente e richiede il tempo più lungo per raggiungere la massima inibizione piastrinica. Sebbene altri inibitori del P2Y12 (prasugrel e ticagrelor) siano più potenti, sono anche associati a un rischio di sanguinamento più elevato. Pertanto, nella sindrome coronarica acuta, l'uso del clopidogrel è raccomandato solo quando altri inibitori del P2Y12 non sono disponibili, non sono tollerati o sono controindicati (29). Negli individui con alto rischio di sanguinamento, si raccomanda la de-escalation dalla terapia antiaggregante doppia alla terapia antiaggregante singola con ticagrelor un mese dopo l'intervento coronarico percutaneo (29). La durata consigliata della terapia antiaggregante dipende anche dall'anticoagulazione concomitante. Per esempio, non è raccomandata alcuna terapia antiaggregante aggiuntiva nei pazienti già in terapia anticoagulante che non hanno una storia recente di rivascolarizzazione percutanea o infarto miocardico.
Altri farmaci
Oltre agli agenti ipolipemizzanti e agli agenti antiaggreganti, farmaci aggiuntivi vengono considerati nei pazienti con profili di rischio specifici o comorbilità. Per esempio, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) e gli agonisti del recettore del peptide-1 simil-glucagone (glucagon-like peptide-1, GLP-1) vengono utilizzati nei pazienti con diabete e insufficienza cardiaca, mentre le terapie antinfiammatorie come il canakinumab o la colchicina possono essere utili nei pazienti con rischio infiammatorio persistente dopo infarto miocardico. In pazienti selezionati con arteriopatia periferica o dopo rivascolarizzazione, si raccomanda l'anticoagulazione a basso dosaggio combinata con aspirina per ridurre ulteriormente gli eventi ischemici.
La trombolisi rimane un caposaldo del trattamento dell'ictus ischemico acuto (28). La trombolisi prevede la somministrazione endovenosa di attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), come l'alteplase, per dissolvere i trombi occlusivi che ostruiscono il flusso sanguigno cerebrale. È raccomandata per i pazienti idonei che possono essere trattati entro 4,5 h dall'esordio dei sintomi dell'ictus. Le indicazioni principali comprendono la diagnosi di ictus ischemico acuto con deficit neurologici misurabili, l'esclusione di emorragia endocranica mediante imaging e l'attenta valutazione delle controindicazioni quali interventi chirurgici recenti o emorragia gastrointestinale, uso concomitante di anticoagulanti e ipertensione grave non controllata. L'obiettivo principale è ripristinare la perfusione cerebrale, ridurre al minimo il danno cerebrale e migliorare gli esiti clinici.
Nelle sindromi coronariche acute, l'uso della trombolisi sistemica è limitato all'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST quando il ritardo previsto dal primo contatto medico all'intervento coronarico percutaneo primario dovrebbe essere superiore a 120 minuti (29).
Gli antipertensivi agiscono principalmente sull'aterosclerosi riducendo la pressione e quindi lo stress sulla parete arteriosa. Questo effetto è particolarmente importante negli aneurismi aortici, dove il rischio di rottura è direttamente correlato alla pressione arteriosa (41). Per i pazienti con aneurisma dell'aorta toracica, è consigliata la terapia antipertensiva con pressione arteriosa sistolica ≥ 130 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 80 mmHg.
Riducendo i livelli di glucosio, alcuni farmaci ipoglicemizzanti attenuano gli effetti dannosi dell'iperglicemia, che comprendono disfunzione endoteliale, aumento dello stress ossidativo e infiammazione cronica. Gli inibitori di SGLT2 riducono il glucosio sierico inibendo il riassorbimento renale del glucosio, determinando glicosuria. Gli inibitori di SGLT2 hanno dimostrato effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, riduzione dell'infiammazione e miglioramento della funzione endoteliale (42), e sono stati associati alla riduzione di alcuni esiti cardiovascolari maggiori (43).
Gli agonisti del recettore GLP-1 agiscono potenziando la secrezione di insulina glucosio-dipendente, inibendo la secrezione di glucagone e rallentando lo svuotamento gastrico. Questi agenti possono avere benefici cardiovascolari sostanziali, prevenendo la disfunzione endoteliale attraverso la promozione dell'angiogenesi e l'inibizione dello stress ossidativo; riducendo l'infiammazione sistemica; e riducendo il reclutamento monocitario, la formazione di macrofagi proinfiammatori e cellule schiumose, la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari e lo sviluppo della placca (44).
Il canakinumab, un anticorpo monoclonale antinfiammatorio diretto contro l'interleuchina-1beta, ha mostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari in pazienti con pregresso infarto miocardico e livello elevato di proteina C-reattiva (45).
La colchicina, inibendo la polimerizzazione dei microtubuli e la conseguente soppressione dell'attivazione e dell'adesione delle cellule infiammatorie, ha dimostrato di prevenire eventi cardiovascolari avversi maggiori in pazienti con recente infarto miocardico e in pazienti con coronaropatia cronica (ma non nel contesto dell'infarto miocardico acuto) (46, 47).
Sebbene l'anticoagulazione di routine non sia generalmente consigliata per il trattamento (o la prevenzione) dell'aterosclerosi, può svolgere un ruolo supplementare in alcuni casi. La combinazione di rivaroxaban a basso dosaggio (2,5 mg 2 volte/die) e aspirina a basso dosaggio è raccomandata per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi e correlati agli arti in pazienti con arteriopatia periferica sintomatica o dopo rivascolarizzazione periferica chirurgica o endovascolare (27). Inoltre, per ridurre gli eventi ischemici in pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST trattati con trombolisi endovenosa, si raccomanda di continuare l'anticoagulazione parenterale per l'intera durata del ricovero ospedaliero (fino a 8 giorni) o fino alla rivascolarizzazione (29).
Interventi basati su catetere
Gli interventi mediante catetere comportano tipicamente lo spostamento o la rimozione di placche aterosclerotiche stenotiche o occlusive. Questi interventi svolgono un ruolo importante nel trattamento sia delle complicanze acute dell'aterosclerosi sia nella gestione delle lesioni aterosclerotiche croniche emodinamicamente significative. In generale, una lesione è considerata emodinamicamente significativa quando determina una compromissione del flusso ematico sufficiente a causare sintomi o evidenza obiettiva di ischemia. Sebbene le soglie esatte varino in base al territorio vascolare, questo corrisponde spesso a un restringimento luminale ≥ 50% nelle arterie coronarie o carotidee quando associato a sintomi clinici o evidenza imaging di ridotta perfusione e ≥ 70% per le lesioni asintomatiche. Le valutazioni funzionali, come la riserva frazionale di flusso nella circolazione coronarica o i gradienti pressori e le misurazioni del flusso nei vasi periferici, sono utilizzate anche per definire con maggiore precisione la significatività emodinamica. Le modalità di trattamento comprendono:
Angioplastica con palloncino
Stenting
Aterectomia
Litotrissia intravascolare
Trombectomia
Brachiterapia
Vedi anche Interventi coronarici percutanei (PCI) per ulteriori informazioni sugli interventi mediante catetere nel contesto della coronaropatia.
Angioplastica con palloncino
L'angioplastica con palloncino, denominata anche "plain-old balloon angioplasty" (POBA), è un intervento percutaneo che prevede l'avanzamento di un catetere con un palloncino sgonfio fino alla sede della stenosi arteriosa. Il palloncino viene quindi gonfiato per comprimere i materiali della placca aterosclerotica contro la parete del vaso, ripristinando così il diametro luminale e il flusso ematico.
Oltre alla palloncino, denominata anche "plain-old balloon angioplasty" (POBA), sono disponibili altre tecniche, tra cui:
L'angioplastica con palloncino a rilascio di farmaco, che prevede il gonfiaggio di un palloncino rivestito con un farmaco antiproliferativo come il paclitaxel o il sirolimus. Questi farmaci contribuiscono a prevenire la restenosi inibendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
L'angioplastica con palloncino da taglio utilizza un palloncino con microlame presenti sulla sua superficie per creare incisioni controllate nella placca mentre il palloncino viene gonfiato. Questa tecnica è concepita per trattare le lesioni calcifiche resistenti.
Stenting
Il posizionamento di stent viene spesso eseguito dopo l'angioplastica con palloncino. Prevede il posizionamento di un'impalcatura metallica espandibile all'interno di un'arteria aterosclerotica per preservare l'integrità del lume e mantenere un flusso ematico adeguato. Lo stenting può essere eseguito utilizzando:
Gli stent metallici nudi sono raramente utilizzati a causa degli elevati tassi di restenosi e della superiorità degli stent a rilascio di farmaco.
Gli stent a rilascio di farmaco sono i più frequentemente utilizzati. Questi stent sono rivestiti con agenti antiproliferativi come sirolimus, everolimus, paclitaxel o zotarolimus per inibire l'iperplasia neointimale e ridurre la restenosi.
Gli stent ricoperti sono rivestiti con una copertura sintetica per sigillare gli aneurismi o gestire altre anomalie vascolari.
Gli stent biodegradabili sono progettati per fornire un'impalcatura temporanea per mantenere la pervietà del vaso e poi dissolversi gradualmente, riducendo potenzialmente le complicazioni a lungo termine come la restenosi. Gli studi hanno mostrato risultati contrastanti in termini di esiti rispetto agli stent a rilascio di farmaco, pertanto gli stent biodegradabili non rappresentano lo standard di cura (48).
La riparazione endovascolare dell'aneurisma (EVAR, Endovascular aneurysm repair ) consiste nell'inserimento di uno stent mediante catetere nel lume arterioso, seguito dal posizionamento preciso all'interno dell'aneurisma per rinforzare la parete del vaso e prevenire la rottura aneurismatica. La riparazione endovascolare dell'aneurisma è comunemente utilizzata per il trattamento degli aneurismi aortici addominali e toracici (27).
In specifiche popolazioni di pazienti, come quelli sottoposti a stenting di lesioni coronariche complesse o di malattia del tronco comune, l'uso di tecniche di imaging intravascolare come l'ecografia intravascolare o la tomografia a coerenza ottica è raccomandato per la guida procedurale al fine di ottimizzare il posizionamento dello stent e ridurre futuri eventi ischemici (29).
Aterectomia
L'aterectomia è una tecnica endovascolare di asportazione o ablazione delle placche aterosclerotiche delle pareti arteriose, ripristinando così la pervietà del lume e ottimizzando il flusso vascolare. Le tecniche potenziali includono:
Aterectomia rotazionale, che utilizza una fresa ad alta velocità rivestita di diamante per polverizzare le placche dure e calcifiche.
Aterectomia orbitale, che utilizza una corona rivestita di diamante che orbita all'interno dell'arteria, levigando e polverizzando le placche calcificate.
Aterectomia laser, che utilizza un catetere che emette laser per vaporizzare la placca, convertendola in piccole particelle.
Litotrissia intravascolare
La litotrissia intravascolare utilizza onde d'urto acustiche per fratturare e disgregare le placche aterosclerotiche calcificate. Questa tecnica è particolarmente efficace nel trattamento delle placche fortemente calcificate ed è tipicamente seguita da angioplastica con palloncino e posizionamento di stent (49). È utilizzata principalmente nel trattamento delle arterie coronarie e dei vasi periferici (50).
Trombectomia
La trombectomia è una procedura utilizzata per rimuovere i trombi intravascolari al fine di ripristinare la circolazione. Può essere eseguito utilizzando diverse tecniche:
Trombectomia meccanica: rimozione meccanica del trombo mediante dispositivi specializzati
Trombectomia per aspirazione: aspirazione del trombo mediante un dispositivo di aspirazione
Trombolisi guidata da catetere: i farmaci trombolitici vengono somministrati direttamente al trombo per dissolverlo
La trombectomia può essere la procedura preferita nei pazienti con ictus acuto (28) o ischemia acuta degli arti (27). Tuttavia, nei pazienti con sindrome coronarica acuta, l'uso della trombectomia manuale o per aspirazione non è raccomandato a causa della mancanza di benefici dimostrati (29).
Brachiterapia
La brachiterapia fornisce una radioterapia mirata all'interno delle arterie per prevenire la restenosi dopo angioplastica e stenting. Utilizzando un catetere specializzato, gli isotopi radioattivi vengono posizionati nel sito dell'arteria trattata, dove emettono radiazioni localizzate che inibiscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, prevenendo così l'iperplasia neointimale. Questo trattamento radiante localizzato è particolarmente vantaggioso per i pazienti con restenosi intra-stent ricorrente (51).
Interventi chirurgici
Le tecniche chirurgiche per la malattia aterosclerotica includono:
Chirurgia di bypass
Endarterectomia chirurgica
Riparazione dell'aneurisma
La chirurgia di bypass prevede la creazione di connessioni arteriose per "bypassare" le arterie ostruite utilizzando innesti autologhi o protesici, ripristinando il flusso sanguigno nell'area interessata. Il bypass aortocoronarico è fondamentale per il trattamento della malattia coronarica multivasale (29, 51) e della malattia arteriosa periferica degli arti inferiori (27). La decisione di eseguire una rivascolarizzazione chirurgica o mediante catetere nella malattia coronarica complessa deve coinvolgere discussioni guidate dalle linee guida, un approccio basato sul team e un processo decisionale condiviso. I pazienti con malattia trivasale che sono diabetici devono idealmente essere sottoposti a rivascolarizzazione chirurgica mediante l'arteria mammaria interna sinistra innestata sull'arteria discendente anteriore sinistra, a meno che non siano candidati inadatti alla chirurgia, nel qual caso si potrebbe considerare la rivascolarizzazione percutanea.
L'endoarteriectomia chirurgica comporta l'asportazione della placca aterosclerotica dallo strato intimale dell'arteria, ripristinando così il diametro del lume e migliorando il flusso sanguigno. La variante più frequentemente eseguita è l'endoarteriectomia carotidea, che viene utilizzata per ridurre il tasso di ictus ischemico nei pazienti con stenosi carotidea di alto grado. Sebbene le raccomandazioni varino, l'endoarteriectomia carotidea è generalmente fortemente raccomandata nei pazienti con stenosi carotidea sintomatica dal 70 al 99% (cioè, coloro che hanno avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus negli ultimi 6 mesi corrispondente al territorio vascolare del vaso ristretto) (52, 53). L'intervento precoce è enfatizzato. L'endoarteriectomia carotidea può essere presa in considerazione anche nei pazienti con stenosi sintomatica del 50-69% o con stenosi asintomatica ≥ 60%, a seconda dell'aspettativa di vita e del rischio perioperatorio.
La riparazione dell'aneurisma prevede il rinforzo chirurgico del segmento indebolito di un'arteria per prevenirne la rottura. Ciò si ottiene sostituendo il vaso aneurismatico con un innesto sintetico, che garantisce l'integrità vascolare. Questa procedura è indicata principalmente per le complicazioni aortiche acute o per gli aneurismi aortici addominali e toracici di grandi dimensioni e ad alto rischio (39). La soglia per l'intervento varia in base a diversi fattori, tra cui le dimensioni dell'aneurisma, la localizzazione, la velocità di crescita, i sintomi del paziente e il rischio complessivo di rottura.
Punti chiave
Lo sviluppo dell'aterosclerosi comporta la deposizione di particelle di LDL, il reclutamento di cellule infiammatorie, la disfunzione endoteliale e la proliferazione di cellule muscolari lisce, che portano alla formazione di placche fibrose e calcificate all'interno della parete arteriosa.
I fattori di rischio per l'aterosclerosi includono età, storia familiare di aterosclerosi precoce, dislipidemia, fattori cardiovascolari-renali-metabolici (diabete, ipertensione, obesità e malattia renale cronica), infiammazione e fattori di rischio legati allo stile di vita (fumo, sedentarietà, dieta, consumo di alcol e fattori psicosociali).
I sintomi si sviluppano quando la crescita o la rottura della placca porta a una riduzione o ostruzione del flusso sanguigno, determinando condizioni quali angina, infarto miocardico, ictus e claudicatio intermittens.
La diagnosi viene generalmente confermata mediante valutazione clinica e tecniche di imaging quali ecografia, risonanza magnetica o tomografia computerizzata.
Il trattamento comprende modifiche dello stile di vita e farmaci quali agenti ipolipemizzanti (statine, inibitori PCSK9, ezetimibe), farmaci antipiastrinici (aspirina, inibitori P2Y12), antipertensivi e agenti ipoglicemizzanti (inibitori SGLT2, agonisti del recettore GLP-1) per stabilizzare le placche e prevenire eventi cardiovascolari.
Gli interventi con catetere comprendono l'angioplastica con palloncino con o senza stent, l'aterectomia, la litotrissia intravascolare, la trombectomia e la brachiterapia per gestire meccanicamente e stabilizzare le placche o rimuovere i trombi.
Gli interventi chirurgici mirano a bypassare (bypass grafting) o rimuovere (endoarteriectomia) lesioni aterosclerotiche gravi, mentre la riparazione dell'aneurisma con innesti sintetici viene eseguita per prevenirne la rottura.
