Il carbonchio (antrace) è causato dal Bacillus anthracis Gram-positivo, che è un microrganismo anaerobio facoltativo, capsulato, produttore di tossina. Il carbonchio (antrace), una malattia spesso mortale negli animali, viene trasmessa all'uomo attraverso il contatto con animali infetti o con i loro prodotti. Nell'uomo, l'infezione è generalmente acquisita attraverso la cute. L'infezione respiratoria è meno frequente; le infezioni orofaringee, meningee e gastrointestinali sono rare. Nelle infezioni respiratorie e gastrointestinali, i sintomi locali aspecifici sono tipicamente seguiti nel giro di pochi giorni da una malattia sistemica grave, shock e, spesso, dal decesso. Il trattamento empirico è con fluorochinoloni o doxiciclina. È disponibile un vaccino.
(Vedi anche the Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)
Eziologia del carbonchio (antrace)
Il carbonchio (antrace) è un'importante malattia degli animali domestici, che si manifesta in capre, bovini, pecore e cavalli. Il carbonchio (antrace) colpisce anche animali selvatici come ippopotami, elefanti e bufali. Questa patologia è rara nell'uomo e l'incidenza è diminuita in molti paesi; si verifica soprattutto nei paesi in cui non esiste una prevenzione verso l'esposizione industriale o agricola agli animali infetti o ai loro prodotti (p. es., pellame, carcasse, capelli).
Tuttavia, l'uso potenziale del carbonchio (antrace) come arma biologica ha incrementato il timore nei confronti di questo patogeno. Le spore sono state preparate sotto forma di polvere molto fine (a scopo bellico) per essere usate come armi di guerra e di bioterrorismo; nel bioattacco al carbonchio (antrace) del 2001, le spore sono state poste in buste di carta e diffuse tramite il servizio postale degli Stati Uniti.
Fisiopatologia del carbonchio (antrace)
Bacillus anthracis forma spore quando si trova in condizioni sfavorevoli per la crescita (p. es., un ambiente secco). Le sue spore resistono alla distruzione e possono restare vitali ed essere nascoste nel terreno, nella lana e nel pelo degli animali per decenni. Le spore germinano e si moltiplicano rapidamente quando entrano in un ambiente ricco di aminoacidi e di glucosio (p. es., tessuti, sangue).
L'infezione umana può essere contratta tramite
Contatto cutaneo (il più comune)
Ingestione
Inalazione
Iniezione
L'infezione cutanea solitamente è acquisita attraverso il contatto con animali infetti, prodotti di origine animale contaminati da spore, o spore contenenti terreno o raramente tramite iniezione dall'eroina contaminata nei tossicodipendenti per via iniettiva. Le ferite aperte o le abrasioni aumentano la predisposizione, ma l'infezione si può verificare anche quando la cute è integra. Di solito il carbonchio (antrace) cutaneo non è contagioso, ma in casi molto rari l'infezione cutanea può essere trasmessa da persona a persona attraverso il contatto diretto o fomiti.
L'infezione gastrointestinale (compresa quella orofaringea) si può verificare dopo ingestione di carne non adeguatamente cotta contenente le forme vegetative del microrganismo, solitamente quando una lesione della mucosa faringea o intestinale ne facilita l'invasione. Il carbonchio (antrace) ingerito può causare lesioni dal cavo orale fino al cieco. La tossina rilasciata provoca ulcere necrotico-emorragiche e linfadenite mesenterica, che può portare a emorragia intestinale, ostruzione o perforazione.
L'infezione polmonare (carbonchio [antrace] da inalazione), causata da inalazione di spore, è quasi sempre dovuta a esposizione professionale a prodotti di origine animale contaminati (p. es., pellame) ed è spesso fatale.
Il carbonchio (antrace) gastrointestinale e l'antrace da inalazione non sono trasmessi da persona a persona.
Dopo l'ingresso nel corpo, le spore germinano all'interno dei macrofagi, che migrano verso i linfonodi regionali dove il batterio si moltiplica. Nella forma inalatoria del carbonchio (antrace), le spore si depositano negli spazi alveolari, dove vengono fagocitate dai macrofagi, i quali migrano verso i linfonodi mediastinici causando, di solito, una mediastinite emorragica.
La batteriemia può manifestarsi in tutte le forme di carbonchio (antrace) e si verifica in quasi tutti i casi fatali; l'interessamento meningeo è frequente.
Dati limitati indicano che il carbonchio (antrace) cutaneo non genera immunità acquisita, in particolare se è stata effettuata una terapia antibiotica precoce ed efficace. La forma inalatoria del carbonchio (antrace) può fornire una certa immunità nei pazienti che sopravvivono, ma i dati sono molto limitati.
Fattori di virulenza
La virulenza di B. anthracis è dovuta al suo
Capsula antifagocitica
Tossine (fattori)
Capacità di replica rapida
Le tossine predominanti sono la tossina dell'edema e la tossina letale. Una proteina che si lega a una cellula, chiamata antigene protettivo, si lega alle cellule bersaglio e facilita l'entrata nelle cellule della tossina dell'edema e di quella letale. La tossina dell'edema induce un edema locale massivo. La tossina letale scatena una liberazione massiva di citochine dai macrofagi, che è responsabile della morte improvvisa, frequente nelle persone con infezioni da carbonchio (antrace).
Sintomatologia del carbonchio (antrace)
La maggior parte dei pazienti con carbonchio (antrace) si presenta con sintomi entro 1-6 giorni dall'esposizione, ma per la forma inalatoria dell'antrace, il periodo di incubazione può essere > 6 settimane.
Il carbonchio (antrace) cutaneo inizia con una papula rosso-marrone, indolore, pruriginosa, che si forma 1 a 10 giorni dopo l'esposizione alle spore. La papula aumenta di dimensioni e presenta una zona circostante di eritema carnoso e edema marcato. Sono presenti vescicole e aree infiltrate. A ciò segue l'ulcerazione centrale, con essudato siero-sanguinolento e formazione di un'escara nera (pustola maligna). È frequente la presenza di linfoadenopatia locale, talvolta con malessere generale, mialgia, cefalea, febbre, nausea e vomito. Potrebbero essere necessarie alcune settimane perché la ferita guarisca e l'edema si risolva.
Il carbonchio (antrace) gastrointestinale varia da forme asintomatiche a forme fatali. Sono frequenti febbre, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea ematica. Può essere presente ascite. Seguono necrosi intestinale e setticemia, con tossicità potenzialmente letale.
Il carbonchio (antrace) orofaringeo si manifesta con lesioni edematose con ulcere necrotiche centrali sulle tonsille, sulla parete posteriore della faringe, o sul palato duro. La tumefazione dei tessuti molli del collo è marcata, e i linfonodi cervicali aumentano di dimensioni. I sintomi comprendono raucedine, mal di gola, febbre, e disfagia. Può verificarsi ostruzione delle vie aeree.
Il carbonchio (antrace) da inalazione inizia in maniera insidiosa come una malattia simil-influenzale. Entro alcuni giorni, la febbre peggiora e compaiono dolore toracico e grave distress respiratorio, seguiti da cianosi, shock e coma. Si sviluppa una grave linfoadenite emorragico-necrotizzante che si estende alle strutture mediastiniche adiacenti. Compaiono trasudato siero-sanguinolento, edema polmonare e versamento pleurico ematico. Non si verifica una broncopolmonite tipica. Possono insorgere meningo-encefalite emorragica e/o carbonchio (antrace) gastrointestinale.
Diagnosi del carbonchio (antrace)
Colorazione di Gram e coltura
Test con anticorpi diretti fluorescenti e test della PCR (Polymerase Chain Reaction)
L'anamnesi occupazionale e dell'esposizione è importante.
Si devono effettuare colture e colorazione di Gram dei campioni prelevati da siti clinicamente identificati, comprese le lesioni cutanee o mucosali, il sangue, il liquido pleurico, il liquido cerebrospinale, il liquido ascitico, o le feci. È difficile identificare la forma inalatoria del carbonchio (antrace) con l'esame dell'espettorato e la colorazione di Gram, perché è frequentemente assente una malattia a carico degli spazi aerei.
Possono essere di aiuto un test con PCR (Polymerase Chain Reaction) e i metodi immunoistochimici (p. es., anticorpi diretti fluorescenti).
Un tampone nasale per la ricerca di spore in soggetti potenzialmente esposti alla forma inalatoria del carbonchio (antrace) non è raccomandato in quanto non si conosce il valore predittivo negativo. Anche se una coltura positiva del tampone nasale indica un'esposizione, un tampone nasale negativo non significa che l'esposizione non si sia verificata.
Consigli ed errori da evitare
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Se sono presenti sintomi polmonari deve essere eseguita una RX o una TC del torace. Essa mostra tipicamente slargamento del mediastino (a causa dei linfonodi emorragici ingranditi) e versamento pleurico. Gli infiltrati polmonari sono rari.
Se i pazienti presentano segni meningei o un'alterazione dello stato mentale deve essere eseguita una puntura lombare. Se la puntura lombare non può essere eseguita, un imaging del sistema nervoso centrale con TC o RM con mezzo di contrasto deve essere effettuato per documentare le caratteristiche di captazione meningea della meningite e identificare lesioni parenchimali emorragiche caratteristiche della meningoencefalite da carbonchio (antrace).
Un test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]), può rilevare l'anticorpo nel siero, ma la conferma richiede una variazione del titolo anticorpi di 4 volte tra i campioni prelevati in fase acuta e quelli prelevati in corso di convalescenza.
Trattamento del carbonchio (antrace)
Antibiotici
Altri farmaci
Drenaggio del liquido pleurico
Se il trattamento del carbonchio (antrace) è ritardato (di solito perché la diagnosi è mancata), il rischio di morte aumenta.
Antibiotici
Il carbonchio (antrace) cutaneo senza edema significativo o sintomi sistemici, o rischio di esposizione per inalazione viene trattata con uno dei seguenti antibiotici per 7-10 giorni.
Ciprofloxacina 500 mg (da 10 a 15 mg/kg per bambini) per via orale ogni 12 h
Levofloxacina 500 mg per via orale ogni 24 h
Moxifloxacina 400 mg per via orale ogni 24 h
Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg per i bambini) per via orale ogni 12 h
L'amoxicillina 1 g ogni 8 h può essere utilizzata se il ceppo è sensibile alla penicillina.
Se trattata, la mortalità è rara, ma la lesione progredirà fino alla fase dell'escara.
Ai bambini e alle donne in gravidanza o che allattano, ai quali in genere non devono essere somministrati ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, o doxiciclina, devono comunque essere somministrati uno di questi antibiotici per il trattamento del carbonchio (antrace). Tuttavia, se è necessario un trattamento prolungato, dopo 14-21 giorni (e se il microrganismo è sensibile alla penicillina), possono passare ad amoxicillina 500 mg (15-30 mg/kg per i bambini) 3 volte/die.
L'inalazione e altre forme di carbonchio (antrace), tra cui l'antrace cutanea con edema significativo o sintomi sistemici, richiedono terapia con 3 antibiotici. La terapia antibiotica deve comprendere ≥ 2 antibiotico con attività battericida, e ≥ 1 deve essere un inibitore della sintesi proteica, che può bloccare la produzione di tossine. Se il ceppo di B. anthracis è sensibile alla penicillina, la penicillina G è considerata equivalente a un fluorochinolone.
Il trattamento deve essere somministrato per via endovenosa per ≥ 2 settimane o fino a quando il paziente è clinicamente stabile, qualunque di questi sia il periodo più lungo. Una volta completata la terapia di combinazione EV, questa deve essere continuata con un singolo antibiotico orale somministrato per 60 giorni per prevenire le ricadute derivanti da spore non germinate nei polmoni.
Gli antibiotici appropriati con attività battericida comprendono
Un fluorochinolone (p. es., ciprofloxacina 400 mg [10-15 mg/kg per bambini] EV ogni 12 h, levofloxacina 750 mg EV ogni 24 h, o moxifloxacina 400 mg EV ogni 24 h)
Un carbapeneme (meropenem 2 g EV ogni 8 h o imipenem 1 g EV ogni 6 h)
Dosaggio di vancomicina EV per mantenere la concentrazione sierica minima di 15-20 mcg/mL (10,4-13,8 micromol/L)
Per i ceppi sensibili alla penicillina, penicillina G 4 milioni di unità EV ogni 4 h o ampicillina 3 g EV ogni 4 h
Antibiotici appropriati che inibiscono la sintesi delle proteine comprendono
Linezolid 600 mg EV ogni 12 h
Clindamicina 900 mg EV ogni 8 h
Rifampicina 600 mg ogni 12 h
Cloramfenicolo 1 g EV ogni 6-8 h
Il linezolid deve essere usato con cautela nei pazienti con mielosoppressione; esso non può essere utilizzato per lunghi periodi a causa dei suoi effetti collaterali neurologici.
Il cloramfenicolo ha una buona penetrazione del sistema nervoso centrale ed è stato utilizzato con successo per curare il carbonchio (antrace) (1).
La rifampicina, sebbene non sia un inibitore della sintesi proteica, può essere utilizzata in questa capacità perché ha un effetto sinergico con l'antibiotico primario.
La doxiciclina è un'opzione alternativa come inibitore della sintesi proteica se il linezolid o la clindamicina sono controindicati o non disponibili.
Se si sospetta meningite, il meropenem deve essere usato con altri antibiotici, perché ha una buona penetrazione del sistema nervoso centrale. Se il meropenem non è disponibile, l'imipenem/cilastatina è un'alternativa equivalente.
Altri farmaci
I corticosteroidi possono essere utili per la meningite e l'edema mediastinico grave, ma il loro impiego non è stato valutato adeguatamente.
Il raxibacumab e l'obiltoxaximab sono anticorpi monoclonali che si legano alla componente protettiva della proteina della tossina di B. anthracis e possono essere utilizzati in combinazione con antibiotici per trattare il carbonchio (antrace) da inalazione. Questi anticorpi monoclonali hanno dimostrato efficacia in modelli animali di carbonchio (antrace) da inalazione, soprattutto se somministrati precocemente.
Le immunoglobuline EV umane contro l'antrace preparate dal plasma di donatori che sono stati vaccinati contro l'antrace possono essere utilizzate in combinazione con antibiotici per trattare il carbonchio (antrace) da inalazione.
Farmacoresistenza
La resistenza ai farmaci è una delle preoccupazioni. Anche se normalmente sensibile alla penicillina, il B. anthracis presenta beta-lattamasi inducibili (1), e perciò non è raccomandata generalmente una monoterapia con una penicillina o una cefalosporina.
Drenaggio del liquido pleurico
I pazienti con carbonchio (antrace) da inalazione richiedono terapia di supporto e talvolta ventilazione meccanica. Un rapido e continuo drenaggio del liquido pleurico con il tubo toracico è fondamentale.
Riferimento relativo al trattamento
1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687
Prognosi del carbonchio (antrace)
I tassi di mortalità del carbonchio (antrace) non trattato variano a seconda del tipo di infezione (1, 2):
Carbonchio (antrace) da inalazione e meningeo: 100%
Carbonchio (antrace) cutaneo: 10-20%
Carbonchio (antrace) gastrointestinale: circa il 40%
Carbonchio (antrace) orofaringeo: 12-50%
Con una diagnosi, un trattamento, ed un supporto intensivo, precoci, tra cui la ventilazione meccanica, la terapia infusionale e i vasopressori, la mortalità per inalazione di carbonchio (antrace) può essere ridotta.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Person MK, Cook R, Bradley JS, et al: Systematic review of hospital treatment outcomes for naturally acquired and bioterrorism-related anthrax, 1880-2018. Clin Infect Dis 75(Suppl 3):S392–S401, 2022. doi: 10.1093/cid/ciac536
2. U.S. Food and Drug Administration: Anthrax. Consultato il 21/02/2023.
Prevenzione del carbonchio (antrace)
Un vaccino contro il carbonchio (antrace), composto da un filtrato di coltura acellulare che contiene una proteina antigenica protettiva, è disponibile per le persone ad alto rischio (p. es., personale militare, veterinari, tecnici di laboratorio, impiegati di fabbriche tessili che lavorano peli di capra importati). Il vaccino non contiene batteri morti o vivi. È disponibile anche un vaccino veterinario separato.
La vaccinazione pre-esposizione ripetuta con una serie intramuscolare di 5 dosi è necessaria per garantire la protezione. Il vaccino contro il carbonchio (antrace) è efficace in circa il 93% per le persone che completano la serie primaria e eseguono le vaccinazioni di richiamo (1). Possono manifestarsi reazioni locali da vaccino.
Profilassi post-esposizione
Misure post-esposizione comprendono
Antibiotici
Vaccinazione
Anticorpi monoclonali
I soggetti asintomatici (comprese donne incinte e bambini) esposti alla forma inalatoria del carbonchio (antrace) necessitano di una profilassi con uno dei seguenti antibiotici orali, somministrati per 60 giorni:
Ciprofloxacina 500 mg (da 10 a 15 mg/kg per i bambini) ogni 12 h
Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg per bambini) ogni 12 h
Levofloxacina 750 mg ogni 24 h
Moxifloxacina 400 mg ogni 24 h
Clindamicina 600 mg ogni 8 h
Se il microrganismo è sensibile alla penicillina, l'amoxicillina alla dose di 500 mg (25-30 mg/kg nei bambini) 3 volte/die rappresenta un'alternativa quando la ciprofloxacina e la doxiciclina sono controindicate.
Sono state rilevate spore vitali nei polmoni dopo l'esposizione ad aerosol. Poiché le persone esposte a spore B. anthracis aerosolizzate si presume siano a rischio di inalazione di carbonchio (antrace) a causa di spore non germinate rimanenti nei loro polmoni dopo l'esposizione iniziale, la terapia antibiotica è continuata per 60 giorni per eliminare i microrganismi germinati.
I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano di somministrare il vaccino contro il carbonchio (antrace) con la profilassi antibiotica nei pazienti esposti alle spore di antrace. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano una serie di vaccini a 3 dosi somministrati sottocute a 0, 2 e 4 settimane con terapia antimicrobica per almeno 60 giorni. Durante un'emergenza (p. es., un attacco di bioterrorismo), le uniche persone a cui non deve essere somministrato il vaccino dopo l'esposizione sono quelle che hanno avuto una grave reazione allergica a una precedente dose di vaccino contro il carbonchio (antrace) (2).
Il raxibacumab e l'obiltoxaximab sono anticorpi monoclonali indicati per la profilassi del carbonchio (antrace) da inalazione quando non sono disponibili o non sono appropriate terapie alternative.
Riferimento relativo alla prevenzione
Punti chiave
Il carbonchio (antrace) è tipicamente acquisito da animali infetti, ma è stato usato come arma biologica.
Le tossine potenti, incluse la tossina dell'edema e la tossina letale, sono responsabili delle più gravi manifestazioni.
Le principali forme cliniche di carbonchio (antrace) sono cutanea (la più comune), orofaringea, gastrointestinale, meningea e per inalazione (la più letale).
Il carbonchio (antrace) gastrointestinale e quello da inalazione non sono trasmessi da persona a persona.
Trattare con un adeguato regime antibiotico e talvolta con un anticorpo monoclonale che si lega alla componente antigenica protettiva della tossina di B. anthracis o con immunoglobuline anti-tossina del carbonchio (antrace).
Somministrare profilassi post-esposizione con ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, doxyciclina, o clindamicina, vaccino contro l'antrace, e talvolta anticorpi monoclonali alle persone esposte al carbonchio (antrace) per inalazione.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Emergency Preparedness: Anthrax
