La malattia granulomatosa cronica è caratterizzata da globuli bianchi che non possono produrre composti reattivi dell'ossigeno e da difetti nella funzione microbicida delle cellule fagocitiche. Le manifestazioni cliniche comprendono infezioni ricorrenti; lesioni granulomatose multiple dei polmoni, fegato, linfonodi e dei tratti gastrointestinale e genitourinario; ascessi; linfadenite; ipergammaglobulinemia; velocità di eritrosedimentazione elevata; e anemia. La diagnosi avviene mediante valutazione della sintesi di radicali dell'ossigeno nei globuli bianchi con il test citofluorimetrico dell'esplosione ossidativa. La terapia si basa su antibiotici, antifungini e interferone-gamma; possono essere necessarie trasfusioni di granulociti.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi da immunodeficienza e Approccio al paziente con un disturbo da immunodeficienza.)
La malattia granulomatosa cronica è una malattia da immunodeficienza primaria che riguarda difetti delle cellule fagocitiche. Più del 50% dei casi di malattia granulomatosa cronica è ereditato come carattere recessivo legato al cromosoma X, e quindi si verifica solo nei maschi; nei restanti casi, la trasmissione avviene con modalità di tipo autosomico recessivo. Mutazioni comuni responsabili di malattie granulomatosi croniche influenzano la gp91 phox (forma legata all'X), geni p22phox, p47phox, e p67phox.
Nella malattia granulomatosa cronica, i globuli bianchi non producono perossido di idrogeno, ione superossido e altre specie reattive dell'ossigeno a causa di un difetto di attività della nicotinamide adenin dinucleotide fosfato ossidasi. La funzione microbicida dei fagociti è difettosa; in tal modo, batteri e funghi non vengono uccisi, nonostante la normale fagocitosi.
Sintomatologia della malattia granulomatosa cronica
Abitualmente la malattia granulomatosa cronica esordisce con ascessi ricorrenti durante la prima infanzia, tuttavia in pochi pazienti, l'esordio della patologia è ritardato fino alla prima adolescenza. Gli agenti patogeni tipici sono organismi produttori di catalasi (p. es., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, fungi). Le infezioni da Aspergillus rappresentano la principale causa di morte.
Le lesioni granulomatose multiple si sviluppano nei polmoni, nel fegato, nei linfonodi e nei tratti gastrointestinale e genitourinario (causando ostruzione). Sono frequenti la linfadenite suppurativa, l'epatosplenomegalia, polmoniti e segni ematologici di infezione cronica. Possono anche insorgere ascessi a livello di cute, linfonodi, polmoni, fegato e perianali; stomatiti; e osteomieliti.
La crescita può essere ritardata.
I portatori della malattia granulomatosa cronica da gp91 phox legata alla X possono essere asintomatici o sviluppare vari sintomi di solito meno gravi, tra cui dolore articolare con una sindrome simile al lupus, ulcere aftose, lesioni corioretiniche e fotosensibilità (1).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Battersby AC, Braggins H, Pearce MS, et al: Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 140:628–630, 2017.
Diagnosi della malattia granulomatosa cronica
Test citofluorimetrico dell'esplosione ossidativa (respiratoria)
La diagnosi di malattia granulomatosa cronica si pone mediante analisi citofluorimetrica dell'esplosione ossidativa (respiratoria) che valuta la sintesi di radicali dell'ossigeno utilizzando diidrorodamina 123 (DHR) o nitroblu di tetrazolio. Questo test può anche identificare le portatrici di sesso femminile della forma legata al cromosoma X e delle forme recessive. In queste forme, il test che usa la diidrorodamina 123 (DHR) mostra 2 popolazioni di fagociti, normali e patologici.
Il test genetico è eseguito per confermare difetti genetici ma non è richiesto per fare la diagnosi. I fratelli di solito sono sottoposti a controllo utilizzando diidrorodamina 123 (DHR).
Possono insorgere ipergammaglobulinemia e anemia; la velocità di eritrosedimentazione è elevata.
Trattamento della malattia granulomatosa cronica
Profilassi antibiotica e frequentemente antimicotica
Solitamente interferone gamma
Per le infezioni gravi, trasfusioni di granulociti
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Il trattamento della malattia granulomatosa cronica si basa sulla profilassi antibiotica continua, in particolare con trimetoprim/sulfametossazolo 160/800 mg per via orale 2 volte/die. Gli antimicotici orali sono somministrati come profilassi primaria o aggiunti se le infezioni fungine si verificano più volte; i più utili sono
Itraconazolo per via orale 1 volta/die (capsula da 100 mg per i pazienti < 13 anni o di peso < 50 kg; compresse da 200 mg per quelli di età ≥ 13 anni o di peso > 50 kg)
Voriconazolo per via orale ogni 12 h (sospensione orale 9 mg/kg per pazienti da 2 a 12 anni o di peso < 40 kg; compressa da 200 mg per quelli di peso ≥ 40 kg)
Posaconazolo 300 mg compresse a rilascio ritardato per via orale 2 volte/die il giorno 1, poi 300 mg 1 volta/die; dosaggio in base al peso per i pazienti di peso < 40 kg
L'interferone gamma può ridurre la gravità e la frequenza delle infezioni ed è generalmente incluso nel regime terapeutico. La dose abituale è 50 mcg/m2 sottocute 3 volte/settimana.
Le trasfusioni di granulociti possono essere un salvavita in presenza di gravi infezioni.
Quando preceduto da chemioterapia pre-trapianto, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un fratello con identico antigene leucocitario umano ha generalmente successo.
La terapia genica è oggetto di studio.
Punti chiave
Sospettare una malattia granulomatosa cronica in pazienti che hanno avuto durante l'infanzia ascessi ricorrenti (talvolta non prima dell'adolescenza) in particolare se i patogeni sono microrganismi produttori di catalasi (p. es., Staphylococcus aureus; Escherichia coli; Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, funghi).
Si utilizza la citometria a flusso per il test dell'esplosione ossidativa per diagnosticare la malattia granulomatosa cronica e identificare i portatori.
Trattare la maggior parte dei pazienti con profilassi antibiotica, antifungini, e interferone gamma.
Per le infezioni gravi fare trasfusioni con granulociti.
Considerare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
