La sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) è una malattia autoinfiammatoria autosomica dominante che causa febbre ricorrente e mialgie migratorie dolorose con eritema sovrastante e doloroso. La diagnosi è clinica e viene effettuata tramite test genetici. Il trattamento consiste in farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi o inibitori dell'interleuchina-1 (p. es., anakinra, canakinumab).
La sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) è un raro disturbo autoinfiammatorio autosomico dominante caratterizzato da episodi ricorrenti e prolungati di febbre, mialgia migratoria, dolore addominale e/o toracico, eruzioni cutanee eritematose e rischio di amiloidosi AA.
La sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) è stata originariamente descritta in una famiglia di origine irlandese e scozzese, ma da allora è stata segnalata in molti gruppi etnici diversi.
La sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) è causata da:
Mutazioni eterozigoti nel dominio extracellulare del gene che codifica per il recettore 1 del TNF (TNFR1, solitamente TNFRSF1A) (1, 2)
La mutazione porta a un'infiammazione aberrante dovuta all'accumulo di TNFR1 mal ripiegato nel reticolo endoplasmatico che attiva la risposta proteica dispiegata. Questa risposta è un tentativo di correggere le proteine anomale, ma, nel farlo, genera specie reattive dell'ossigeno che attivano l'infiammazione (2).
Riferimenti generali
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
2. Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Current perspectives. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3263. Published 2020 May 5. doi:10.3390/ijms21093263
Sintomatologia della sindrome periodica associata al recettore per il TNF (TRAPS, tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome)
Le caratteristiche cliniche della sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) assomigliano ampiamente a quelle della febbre mediterranea familiare.
Gli attacchi in genere iniziano prima dei 10 anni. Gli attacchi febbrili durano tipicamente 7-21 die (in media 10 die) (1).
Le caratteristiche più distintive di un attacco sono febbre, mialgie migratorie e gonfiore alle estremità. La pelle sovrastante è eritematosa e dolente.
Altri sintomi della sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) possono includere cefalea, dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea, congiuntivite dolorosa, edema periorbitale, artralgia, eruzione cutanea e dolore testicolare. Gli uomini sono predisposti a sviluppare ernie inguinali.
Anche se la maggior parte degli episodi si verifica spontaneamente, in alcuni pazienti sono stati segnalati specifici fattori scatenanti (p. es., stress fisico o emotivo, lesioni, infezioni).
L'amiloidosi che interessa i reni è stata riportata in circa il 10% dei pazienti con un'età mediana di 43 anni (1).
Disturbi autoinfiammatori delle febbri periodiche
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease (malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale); PFAPA = periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenite cervicale; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al: The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: A series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis 73(12):2160–2167, 2014. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184
Diagnosi della sindrome periodica associata al recettore per il TNF (TRAPS, tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome)
Principalmente anamnesi ed esame obiettivo
Test genetici
La diagnosi della sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) si basa sull'anamnesi e sull'esame obiettivo ed è confermata dai test genetici per la presenza di varianti eterozigoti patogene o probabilmente patogene nel gene TNFRSF1A.
I criteri diagnostici proposti comprendono la presenza di un'anamnesi familiare positiva, episodi di febbre di lunga durata, edema periorbitale, rash migratorio e mialgia e l'assenza di faringotonsillite ed ulcere aftose. Questi criteri hanno una sensibilità dell'87% e una specificità del 92% (1).
I reperti aspecifici includono neutrofilia, aumento dei reattanti di fase acuta (p. es., velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva) e gammopatia policlonale durante gli attacchi (2). Inoltre, possono essere evidenti livelli aumentati di proteina amiloide sierica A e del complemento (2).
I pazienti devono essere monitorati regolarmente per la proteinuria.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215048
2. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Trattamento della sindrome periodica associata al recettore per il TNF (TRAPS, tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome)
Glucocorticoidi
Anakinra e canakinumab
Cicli brevi di farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere utilizzati per attacchi lievi. Tuttavia, gli attacchi infiammatori possono richiedere brevi cicli di glucocorticoidi sistemici (p. es., prednisone). Può essere necessario aumentare il dosaggio dei glucocorticoidi nel tempo e questa terapia può portare col tempo, paradossalmente, ad attacchi più prolungati.
La terapia profilattica comprende l'anakinra 1 volta/die (1, 2) e il canakinumab ogni 4 settimane (3, 4). L'etanercept può essere considerato se il blocco dell'interleuchina (IL)-1 non è disponibile o inefficace, ma le risposte sono spesso incomplete o si è riscontrato che diminuiscono nel tempo (5, 6).
La prognosi è buona con il trattamento, ma è più riservata nei pazienti con amiloidosi renale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1636–1644. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207546
2. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:1516–1520. doi:10.1002/art.23475
3. Gattorno M, Obici L, Penadés IC, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Canakinumab in Patients With Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome: Results From a Phase III Trial. Arthritis Rheumatol. 2024;76(2):304-312. doi:10.1002/art.42695
4. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–1919. doi:10.1056/NEJMoa1706314
5. Drewe E, McDermott EM, Powell PT, et al. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): Clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology. 2003;42:235–239. doi:10.1093/rheumatology/keg070
6. Quillinan N, Mannion G, Mohammad A, et al. Failure of sustained response to etanercept and refractoriness to anakinra in patients with T50M TNF-receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1692–1693. doi:10.1136/ard.2010.144279
