La miastenia grave è caratterizzata da episodi di astenia muscolare e facile affaticabilità causata dalla distruzione autoanticorpo-mediata e cellulo-mediata dei recettori per l'acetilcolina. È più frequente fra le giovani donne e gli uomini anziani ma può presentarsi in uomini o donne a qualsiasi età. I sintomi peggiorano con l'attività muscolare e diminuiscono con il riposo. La diagnosi viene formulata con il dosaggio degli anticorpi sierici contro il recettore dell'acetilcolina (AChR), l'elettromiografia e test al letto del paziente (test con l'impacco di ghiaccio, prova del riposo). Il trattamento comprende farmaci anticolinesterasici, immunosoppressori, plasmaferesi (scambi plasmatici), immunoglobuline EV e possibilmente timectomia.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie del sistema nervoso periferico.)
La miastenia grave si sviluppa in genere nelle donne di età compresa tra i 20 e 40 anni e gli uomini di età compresa tra 50 e 80 anni, ma può verificarsi a qualsiasi età, compresa l'infanzia (1).
La miastenia grave è determinata da una reazione autoimmunitaria contro i recettori postsinaptici dell'acetilcolina, che interrompono la trasmissione neuromuscolare. Il fattore scatenante per la produzione di autoanticorpi è sconosciuto, ma la malattia si associa ad alterazioni del timo, ipertiroidismo autoimmune e ad altri disturbi autoimmuni (p. es., artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, anemia perniciosa).
Il ruolo del timo nella miastenia non è chiaro, ma il 65% dei pazienti presenta iperplasia timica e il 10% ha un timoma (2). Circa la metà dei timomi è maligna.
I fattori scatenanti per la miastenia grave comprendono
Infezione
Chirurgia
Alcuni farmaci (p. es., aminoglicosidici, chininp, solfato di magnesio, procainamide, calcio-antagonisti, inibitori del checkpoint immunitario)
Anticorpi anomali
La maggior parte dei pazienti con miastenia grave sviluppa anticorpi contro i recettori dell'acetilcolina; questi anticorpi si legano ai recettori dell'acetilcolina sulla membrana postsinaptica a livello della giunzione neuromuscolare e interrompono la trasmissione neuromuscolare. Circa il 10-20% dei pazienti con miastenia generalizzata non ha anticorpi anti-recettori dell'acetilcolina nel siero. Fino al 70% di questi pazienti AChR-negativi ha anticorpi anti-recettore tirosin-chinasi muscolo specifico, un enzima di superficie della membrana che, durante lo sviluppo della giunzione neuromuscolare, aiuta le molecole di AChR ad aggregarsi (3). Comunque, gli anticorpi anti-MuSK non sono presenti nella maggior parte dei pazienti con anticorpi anti-AChR o con miastenia oculare isolata.
Il significato clinico degli anticorpi anti-MuSK è ancora in fase di studio, ma i pazienti che li presentano hanno molto meno frequentemente un'iperplasia timica o un timoma, possono essere meno sensibili ai farmaci anticolinesterasici e possono richiedere un'immunoterapia più aggressiva e precoce rispetto ai pazienti che hanno anticorpi anti-AChR.
Forme non frequenti
La forma oculare di miastenia grave interessa solo i muscoli oculari estrinseci. Rappresenta circa il 15% dei casi.
La miastenia congenita è una rara malattia autosomica recessiva che inizia durante l'infanzia. Non è immuno-mediata e risulta da anomalie presinaptiche o postsinaptiche, comprese le seguenti:
Ridotta ricaptazione di acetilcolina a causa di carenza di colina acetiltransferasi
End-plate acetylcholinesterase deficiency (una sindrome miastenica congenita autosomica recessiva)
Anomalie strutturali nel recettore postsinaptico
L'oftalmoplegia è comune nei pazienti con miastenia congenita.
La miastenia neonatale colpisce circa il 10-15% dei neonati nati da donne affette da miastenia grave (4). È dovuta ad anticorpi IgG che attraversano passivamente la placenta. Provoca debolezza muscolare generalizzata, che scompare nell'arco di alcuni giorni o settimane in concomitanza alla diminuzione del titolo anticorpale. Pertanto, il trattamento normalmente è di supporto.
Riferimenti generali
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J: A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP: Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc) 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 Epub 2023 May 27.
3. Hoch W, McConville J, Helms S, et al: Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 7 (3):365–368, 2001. doi: 10.1038/85520
4. Bardhan M, Dogra H; Samanta. D: Neonatal myasthenia gravis. 2023. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–.
Sintomatologia della miastenia grave
I sintomi più comuni di miastenia grave sono
Ptosi
Diplopia
Debolezza muscolare che insorge dopo l'uso della muscolatura coinvolta
La debolezza diminuisce quando i muscoli colpiti sono a riposo ma recidiva se sono usati nuovamente. La debolezza dovuta a miastenia diminuisce alle temperature più fredde.
I muscoli oculari sono interessati all'inizio nel 40% e alla fine nell'85% dei pazienti e sono gli unici muscoli colpiti nel 15% dei casi (1). Qualora la miastenia generalizzata si sviluppi dopo i sintomi oculari, si sviluppa nel 78% dei pazienti entro 1 anno e nel 94% entro i primi 3 anni.
La presa con le mani può risultare ora debole e ora normale. I muscoli del collo possono diventare deboli. È frequente la comparsa di debolezza prossimale agli arti. Alcuni pazienti presentano sintomi bulbari (p. es., alterazioni della voce, rigurgito nasale, soffocamento, disfagia). I riflessi osteotendinei e la sensibilità rimangono in genere inalterati. Le manifestazioni cliniche fluttuano in intensità nel corso dei minuti, delle ore e dei giorni.
La crisi miastenica, una grave tetraparesi generalizzata o una debolezza dei muscoli respiratori con pericolo di vita, si verifica in circa il 15-20% dei pazienti almeno 1 volta nella vita (2). È spesso dovuta a una concomitante infezione che riattiva il sistema immunitario. Una volta iniziati i disturbi respiratori, l'insufficienza respiratoria può verificarsi rapidamente.
La crisi colinergica consiste nella comparsa di debolezza muscolare che può comparire quando la dose di farmaci anticolinesterasici (p. es., neostigmina o piridostigmina) è troppo alta. Una crisi lieve può essere difficile da differenziare dal peggioramento della miastenia. Una grave crisi colinergica può generalmente essere differenziata in quanto, diversamente da quanto accade nel peggioramento della miastenia grave, dà luogo a fascicolazioni muscolari, aumento della lacrimazione e della salivazione, a tachicardia e a diarrea.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al: EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM: Myasthenia gravis. BMJ 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Diagnosi della miastenia grave
Test al letto del paziente (test con l'impacco di ghiaccio, prova del riposo)
Livello di anticorpi anti-AChR, elettromiografia, o entrambi
La diagnosi di miastenia grave è suggerita dalla sintomatologia e confermata dai test.
Test al letto del paziente
Il tradizionale test con anticolinesterasico, eseguito al letto del paziente usando l'edrofonio con breve durata d'azione (< 5 minuti), non viene utilizzato negli Stati Uniti e in molti altri paesi e l'edrofonio non è più disponibile negli Stati Uniti.
Poiché la debolezza causata da miastenia si attenua a basse temperature, i pazienti con ptosi possono essere testati con un impacco di ghiaccio. Per questa prova, un impacco di ghiaccio viene applicato sulle palpebre chiuse di un paziente per 2 minuti, e poi viene rimosso. Un risultato positivo è la risoluzione completa o parziale della ptosi. La sensibilità può essere di circa l'80% (1). Il test con l'impacco di ghiaccio di solito non funziona se i pazienti hanno oftalmoparesi.
I pazienti affetti da oftalmoparesi possono essere testati con la prova del riposo. Per questa prova, i pazienti sono invitati a rimanere distesi tranquillamente in una stanza buia per 5 minuti con gli occhi chiusi. Se l'oftalmoparesi si risolve dopo questo riposo, il risultato è positivo.
Test degli anticorpi e elettromiografia
Anche se il test al letto del paziente è inequivocabilmente positivo, per confermare la diagnosi è necessario effettuare uno o entrambi dei seguenti:
Livelli sierici di anticorpi AChR
Elettromiografia
Gli anticorpi si trovano nel siero dell'80-90% dei pazienti con miastenia generalizzata, ma solo nel 50% dei pazienti affetti dalla forma oculare. Il livello degli anticorpi non si correla alla gravità della malattia. Fino al 50% dei pazienti senza anticorpi anti-AChR risulta positivo per anticorpi anti-MuSK (1).
L'elettromiografia con stimolazione ripetitiva (2-3/secondi) mostra un decremento > 10% nell'ampiezza del potenziale d'azione composto muscolare nel 60% dei pazienti (2). L'elettromiografia a singola fibra può rilevare una trasmissione neuromuscolare anomala in > 95% dei pazienti con miastenia (3).
Ulteriori test
Una volta diagnosticata la miastenia, devono essere effettuate una TC o una RM del torace per controllare l'eventuale presenza di un'iperplasia timica o di un timoma.
Altri esami devono essere effettuati come screening per altre malattie autoimmuni associate frequentemente con la miastenia grave (p. es., anemia perniciosa, ipertiroidismo autoimmune, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico).
I pazienti con crisi miastenica devono essere valutati per una causa infettiva scatenante.
Prove di funzionalità respiratoria al letto del paziente (p. es., capacità vitale forzata) sono utili per evidenziare un'imminente insufficienza respiratoria.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER: An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al: Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al: Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005 Epub 2013 Nov.
Trattamento della miastenia grave
Farmaci anticolinesterasici per controllare i sintomi
Immunosoppressori (p. es., corticosteroidi)
Immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi (scambi plasmatici) per esacerbazioni acute (compresa la crisi miastenica)
Talvolta timectomia
Terapia di supporto
Nei pazienti con miastenia congenita il trattamento con farmaci anticolinesterasici e immunomodulatori non è di beneficio e deve essere evitato. I pazienti con insufficienza respiratoria richiedono l'intubazione e la ventilazione meccanica.
Trattamento sintomatico
I farmaci anticolinesterasici sono il caposaldo della terapia sintomatica ma non alterano il processo patologico sottostante. Inoltre, raramente alleviano tutti i sintomi e la miastenia può diventare refrattaria a questi farmaci.
La piridostigmina viene iniziata alla dose di 60 mg per via orale ogni 3-4 h e titolata fino a un massimo di 120 mg/dose sulla base dei sintomi. Quando si rende necessaria la terapia parenterale (p. es., in caso di disfagia), può essere invece utilizzata la neostigmina (1 mg = 60 mg di piridostigmina). I farmaci anticolinesterasici possono provocare crampi addominali e diarrea che sono trattati con atropina orale da 0,4 a 0,6 mg (data in associazione alla piridostigmina o alla neostigmina) o con propantelina 15 mg 3 o 4 volte/die.
II pazienti che stavano rispondendo bene al trattamento e poi diventano molto sintomatici richiedono un supporto respiratorio poiché essi potrebbero avere una crisi colinergica e, in questo caso, i farmaci anticolinesterasici devono essere sospesi per diversi giorni.
Trattamento immunomodulante
Gli immunosoppressori (p. es., i corticosteroidi, l'azatioprina, il micofenolato mofetile, la ciclosporina, il tacrolimus) interrompono la reazione autoimmune e rallentano il decorso della patologia, ma non risolvono la sintomatologia in maniera rapida. Pertanto, i pazienti con crisi miastenica richiedono un trattamento con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi. Dopo la somministrazione di immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) 400 mg/kg 1 volta/die per 5 giorni, il 70% dei pazienti migliora in 1-2 settimane (1). L'effetto dura 1-2 mesi. La plasmaferesi (scambi plasmatici) (p. es., 5 scambi di 3-5 L di plasma nel corso di 7-14 giorni) può avere risultati simili.
I corticosteroidi sono necessari come terapia di mantenimento in molti pazienti ma hanno scarso effetto immediato nelle crisi miasteniche. Più di metà dei pazienti peggiora acutamente dopo l'inizio della terapia con corticosteroidi ad alte dosi. Inizialmente, viene utilizzato prednisone 10 mg per via orale 1 volta/die; la dose viene aumentata di 10 mg a settimana fino a 60 mg, che vengono mantenuti per circa 2 mesi e quindi scalati lentamente. Il miglioramento può richiedere diversi mesi; a questo punto, la dose va ridotta al minimo necessario per controllare i sintomi.
L'azatioprina da 2,5 a 3,5 mg/kg per via orale 1 volta/die può essere efficace come i corticosteroidi, sebbene per molti mesi possa non verificarsi alcun beneficio significativo. La ciclosporina da 2 a 2,5 mg/kg per via orale 2 volte/die può permettere la riduzione della dose di corticosteroidi. Questi farmaci richiedono le solite precauzioni.
Per i pazienti con malattia refrattaria, gli anticorpi monoclonali (p. es., rituximab, eculizumab), efgartigimod, zilucoplan e ravulizumab possono essere efficaci.
La timectomia può essere indicata per i pazienti con miastenia generalizzata se hanno < 65 anni (2, 3); essa deve essere effettuata in tutti i pazienti con un timoma. Conseguentemente nell'80% dei casi si verificano la remissione della malattia o la riduzione della dose di mantenimento dei farmaci.
La plasmaferesi o le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) (il trattamento abituale per una crisi miastenica) possono essere utili anche se i pazienti sono refrattari alla terapia medica prima della timectomia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al: Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505 Epub 2011 May 11.
2. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P: Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294 Epub 2020 Mar 25.
3. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al: Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med 375 (6):511–522, 2016.
Punti chiave
La diagnosi di miastenia grave va considerata nei pazienti con ptosi, diplopia e debolezza muscolare dopo esercizio con la muscolatura interessata.
Per confermare la diagnosi, è indicato misurare i livelli sierici di anticorpi AChR (di solito presenti nella miastenia grave), effettuare l'elettromiografia, o entrambi.
Una volta che la diagnosi è confermata, è indicato indagare il paziente per la presenza di iperplasia timica, di timoma, di ipertiroidismo e di patologie autoimmuni, che spesso si associano alla miastenia grave.
Per la maggior parte dei pazienti, è indicato utilizzare farmaci anticolinesterasici per alleviare i sintomi e trattamento immunomodulante per rallentare la progressione della malattia e contribuire ad alleviare i sintomi; non utilizzare questi trattamenti nei pazienti con miastenia congenita.
Se i pazienti hanno una crisi miastenica, trattare con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi.
Se il paziente, dopo aver risposto bene al trattamento, peggiora in modo severo e rapidamente, è necessario fornire un'assistenza respiratoria e sospendere i farmaci anticolinesterasici per diversi giorni perché potrebbero avere crisi colinergiche.
