La miastenia grave è caratterizzata da episodi di astenia muscolare e facile affaticabilità causata dalla distruzione autoanticorpo-mediata e cellulo-mediata dei recettori per l'acetilcolina. È più frequente fra le giovani donne e gli uomini anziani ma può presentarsi in uomini o donne a qualsiasi età. I sintomi peggiorano con l'attività muscolare e diminuiscono con il riposo. La diagnosi viene formulata con il dosaggio degli anticorpi sierici contro il recettore dell'acetilcolina (AChR), l'elettromiografia e test al letto del paziente (test con l'impacco di ghiaccio, prova del riposo). Il trattamento comprende farmaci anticolinesterasici, immunosoppressori, plasmaferesi (scambi plasmatici), immunoglobuline EV e possibilmente timectomia.
La miastenia grave si sviluppa in genere nelle donne di età compresa tra i 20 e 40 anni e gli uomini di età compresa tra 50 e 80 anni, ma può verificarsi a qualsiasi età, compresa l'infanzia (1).
La miastenia grave è determinata da una reazione autoimmunitaria contro i recettori postsinaptici dell'acetilcolina, che interrompono la trasmissione neuromuscolare. Il fattore scatenante per la produzione di autoanticorpi è sconosciuto, ma la malattia si associa ad alterazioni del timo, ipertiroidismo autoimmune e ad altri disturbi autoimmuni (p. es., artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, anemia perniciosa).
Il ruolo del timo nella miastenia non è chiaro, ma il 65% dei pazienti presenta iperplasia timica e il 10% ha un timoma (2). Circa la metà dei timomi è maligna.
I fattori scatenanti per la miastenia grave comprendono
Infezione
Chirurgia
Alcuni farmaci (p. es., aminoglicosidi, chinino, solfato di magnesio, procainamide, calcio-antagonisti, inibitori del checkpoint immunitario)
Anticorpi anomali
La maggior parte dei pazienti con miastenia grave sviluppa anticorpi contro i recettori dell'acetilcolina; questi anticorpi si legano ai recettori dell'acetilcolina sulla membrana postsinaptica a livello della giunzione neuromuscolare e alterano la trasmissione neuromuscolare. Circa l'85% dei pazienti con miastenia grave generalizzata ha anticorpi anti-recettori dell'acetilcolina (AChR) (3); il 30-60% di questi pazienti AChR-negativi (e il 5-8% di tutti i pazienti con miastenia) ha anticorpi anti-recettore tirosin-chinasi muscolo specifico (MuSK), un enzima di superficie della membrana che, durante lo sviluppo della giunzione neuromuscolare, aiuta le molecole di AChR ad aggregarsi (3).
I pazienti con anticorpi anti-MuSK hanno meno probabilità di avere un'iperplasia timica o un timoma, possono essere meno responsivi ai farmaci anticolinesterasici, possono richiedere un'immunoterapia precoce più aggressiva rispetto ai pazienti con anticorpi anti-AChR e hanno maggiori probabilità di presentarsi con debolezza bulbare piuttosto che oculare.
Forme non frequenti
La forma oculare di miastenia grave interessa solo i muscoli oculari estrinseci. Rappresenta circa il 15% dei casi.
La miastenia congenita è una rara malattia autosomica recessiva che inizia durante l'infanzia. Non è immuno-mediata e risulta da anomalie presinaptiche o postsinaptiche, comprese le seguenti:
Ridotta ricaptazione di acetilcolina a causa di carenza di colina acetiltransferasi
Deficienza di acetilcolinesterasi della placca motrice (una sindrome miastenica congenita autosomica recessiva)
Anomalie strutturali nel recettore postsinaptico
L'oftalmoplegia è comune nei pazienti con miastenia congenita.
La miastenia neonatale colpisce circa il 10-15% dei neonati nati da donne affette da miastenia grave (4). È dovuta ad anticorpi IgG che attraversano passivamente la placenta. Provoca debolezza muscolare generalizzata, che scompare nell'arco di alcuni giorni o settimane in concomitanza alla diminuzione del titolo anticorpale. Pertanto, il trattamento normalmente è di supporto.
Riferimenti generali
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol. 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP. Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc). 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 .
3. Punga AR, Maddison P, Heckmann JM, Guptill JT, Evoli A. Epidemiology, diagnostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022;21(2):176-188. doi:10.1016/S1474-4422(21)00297-0
4. Lindroos JLV, Bjørk MH, Gilhus NE. Transient Neonatal Myasthenia Gravis as a Common Complication of a Rare Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2024;13(4):1136. Published 2024 Feb 17. doi:10.3390/jcm13041136
Sintomatologia della miastenia grave
I sintomi più comuni di miastenia grave sono
Ptosi
Diplopia
Debolezza muscolare che insorge dopo l'uso della muscolatura coinvolta
La debolezza diminuisce quando i muscoli colpiti sono a riposo ma recidiva se sono usati nuovamente. La debolezza dovuta a miastenia diminuisce alle temperature più fredde.
Spesso i pazienti si presentano con sintomi oculari che successivamente si generalizzano; il 50% dei pazienti con miastenia oculare svilupperà in seguito sintomi agli arti o bulbari. I muscoli oculari sono interessati inizialmente nel 40% dei pazienti e alla fine nell'85% e sono gli unici muscoli colpiti nel 15% dei casi (1). Quando la miastenia generalizzata si sviluppa a seguito di sintomi oculari, ciò si verifica entro 1 anno in circa l'80% dei pazienti ed entro 3 anni in circa il 90%.
La presa con le mani può risultare a volte debole e a volte normale. I muscoli del collo possono diventare deboli. È frequente la comparsa di debolezza prossimale agli arti. Alcuni pazienti presentano sintomi bulbari (p. es., alterazioni della voce, rigurgito nasale, soffocamento, disfagia). I riflessi osteotendinei e la sensibilità rimangono in genere inalterati. Le manifestazioni cliniche fluttuano in intensità nel corso dei minuti, delle ore e dei giorni.
La crisi miastenica, una grave tetraparesi generalizzata o una debolezza dei muscoli respiratori con pericolo di vita, si verifica in circa il 15-20% dei pazienti almeno 1 volta nella vita (2). È spesso dovuta a una concomitante infezione che riattiva il sistema immunitario. Una volta iniziati i disturbi respiratori, l'insufficienza respiratoria può verificarsi rapidamente.
La crisi colinergica consiste nella comparsa di debolezza muscolare che può comparire quando la dose di farmaci anticolinesterasici (p. es., neostigmina o piridostigmina) è troppo alta. Una crisi lieve può essere difficile da differenziare dal peggioramento della miastenia. Una grave crisi colinergica può generalmente essere differenziata in quanto, diversamente dalla miastenia grave, dà luogo a fascicolazioni muscolari, aumento della lacrimazione e della salivazione, tachicardia e diarrea.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ. 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Diagnosi della miastenia grave
Valutazione clinica
Test al letto del paziente (test con l'impacco di ghiaccio, prova del riposo)
Esami anticorpali sierici (anticorpi anti-AChR, anticorpi anti-MuSK, anticorpi anti-LRP4, saggio basato su cellule)
Elettromiografia o entrambi
La diagnosi di miastenia grave è suggerita dalla sintomatologia e confermata dai test.
Test al letto del paziente
Poiché la debolezza causata da miastenia si attenua a basse temperature, i pazienti con ptosi possono essere testati con un impacco di ghiaccio. Per questa prova, un impacco di ghiaccio viene applicato sulle palpebre chiuse di un paziente per 2 minuti, e poi viene rimosso. Un risultato positivo è la risoluzione completa o parziale della ptosi. La sensibilità può essere di circa l'80% (1). Il test con l'impacco di ghiaccio di solito non funziona se i pazienti hanno oftalmoparesi.
I pazienti affetti da oftalmoparesi possono essere testati con la prova del riposo. Per questa prova, i pazienti sono invitati a rimanere distesi tranquillamente in una stanza buia per 5 minuti con gli occhi chiusi. Se l'oftalmoparesi si risolve dopo questo riposo, il risultato è positivo.
Il test con un anticolinesterasico a breve durata d'azione (edrofonio) era un test tradizionale, ma non viene più eseguito di routine; l'edrofonio non è più disponibile negli Stati Uniti.
Test degli anticorpi e elettromiografia
Anche se il test al letto del paziente è inequivocabilmente positivo, per confermare la diagnosi è necessario effettuare uno o entrambi dei seguenti:
Livelli sierici di anticorpi
Elettromiografia
Gli anticorpi anti-AChR sono presenti nell'80-90% dei pazienti con miastenia generalizzata, ma solo nel 50% dei pazienti con la forma oculare. Il livello degli anticorpi non si correla alla gravità della malattia. Tra il 30 e il 60% dei pazienti senza anticorpi anti-AChR risulta positivo per anticorpi anti-MuSK (1).
L'elettromiografia con stimolazione ripetitiva lenta (2-3 Hz) mostra un decremento > 10% nell'ampiezza del potenziale d'azione composto muscolare nel 60% dei pazienti, con un riscontro maggiore nei muscoli clinicamente affetti (2). L'elettromiografia a singola fibra può rilevare una trasmissione neuromuscolare anomala in > 95% dei pazienti con miastenia (3). Questi reperti non sono specifici della miastenia, ma possono essere osservati anche in altre giunzionopatie neuromuscolari, nelle malattie del motoneurone e nei muscoli colpiti da un processo neurogeno.
Ulteriori test
Una volta diagnosticata la miastenia, devono essere effettuate una TC o una RM del torace per controllare l'eventuale presenza di un'iperplasia timica o di un timoma.
Altri esami devono essere effettuati come screening per altre malattie autoimmuni frequentemente associate alla miastenia grave (p. es., anemia perniciosa, ipertiroidismo autoimmune, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico).
I pazienti con crisi miastenica devono essere valutati per una causa infettiva scatenante.
Prove di funzionalità respiratoria al letto del paziente (p. es., capacità vitale forzata) sono utili per evidenziare un'imminente insufficienza respiratoria.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology. 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al. Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al.Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol. 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005.
Trattamento della miastenia grave
Farmaci anticolinesterasici per controllare i sintomi
Immunosoppressori (p. es., glucocorticoidi)
Immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi (scambi plasmatici) per esacerbazioni acute (compresa la crisi miastenica)
Talvolta timectomia
Terapia di supporto
Nei pazienti con miastenia congenita il trattamento con farmaci anticolinesterasici e immunomodulatori non è di beneficio e deve essere evitato. I pazienti con insufficienza respiratoria richiedono l'intubazione e la ventilazione meccanica.
Trattamento sintomatico
I farmaci anticolinesterasici sono il caposaldo della terapia sintomatica ma non alterano il processo patologico sottostante. Inoltre, raramente alleviano tutti i sintomi e la miastenia può diventare refrattaria a questi farmaci.
La piridostigmina viene somministrata per via orale, con una dose titolata in base ai sintomi. Quando si rende necessaria la terapia parenterale (p. es., in caso di disfagia), può essere invece utilizzata la neostigmina. I farmaci anticolinesterasici possono provocare crampi addominali e diarrea, che sono trattati con atropina orale o con propantelina.
I pazienti che inizialmente rispondono bene al trattamento e poi peggiorano richiedono un supporto respiratorio poiché potrebbero avere una crisi colinergica, e i farmaci anticolinesterasici devono essere sospesi per diversi giorni.
Trattamento immunomodulante
Gli immunosoppressori (p. es., i glucocorticoidi, l'azatioprina, il micofenolato mofetile, la ciclosporina, il tacrolimus) interrompono la reazione autoimmune e rallentano il decorso della patologia, ma non alleviano la sintomatologia in maniera rapida. Pertanto, i pazienti con crisi miastenica richiedono un trattamento con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi. Dopo la somministrazione di immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) 400 mg/kg 1 volta/die per 5 giorni, il 70% dei pazienti migliora in 1-2 settimane (1). L'effetto dura 1-2 mesi. La plasmaferesi (eseguita per 7-14 giorni) può avere effetti simili.
I glucocorticoidi sono necessari come terapia di mantenimento in molti pazienti ma hanno scarso effetto immediato nelle crisi miasteniche. Più di metà dei pazienti peggiora acutamente dopo l'inizio della terapia con glucocorticoidi ad alte dosi. Inizialmente, viene utilizzato prednisone 10 mg per via orale 1 volta/die; la dose viene aumentata di 10 mg a settimana fino a 60 mg, che vengono mantenuti per circa 2 mesi e quindi scalati lentamente. Il miglioramento può richiedere diversi mesi; a questo punto, la dose va ridotta al minimo necessario per controllare i sintomi.
L'azatioprina da 2,5 a 3,5 mg/kg per via orale 1 volta/die può essere efficace come i glucocorticoidi, sebbene per molti mesi possa non verificarsi alcun beneficio significativo. La ciclosporina da 2 a 2,5 mg/kg per via orale 2 volte/die può permettere la riduzione della dose di prednisone. Questi farmaci richiedono le solite precauzioni.
Le terapie mirate al recettore Fc neonatale e al complemento si stanno diffondendo rapidamente nel trattamento della miastenia grave. Diversi farmaci sono stati approvati per il trattamento della miastenia generalizzata, tra cui efgartigimod (positività agli anticorpi anti-AChR), rozanolixizumab (positività agli anticorpi anti-AChR o anti-MuSK), nipocalimab (positività agli anticorpi anti-AChR o anti-MuSK), eculizumab (positività agli anticorpi anti-AChR), ravulizumab (positività agli anticorpi anti-AChR) e zilucoplan (positività agli anticorpi anti-AChR). Gli inibitori del complemento richiedono la vaccinazione antimeningococcica prima di iniziare il trattamento, o una profilassi antibiotica se il trattamento viene iniziato d'urgenza. Il rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro il CD20 sui linfociti, è utilizzato off-label nel trattamento della miastenia generalizzata (2).
La timectomia può essere indicata per i pazienti < 65 anni con miastenia generalizzata (3, 4) e deve essere effettuata in tutti i pazienti con un timoma. In seguito a timectomia, la remissione o una diminuzione della dose di farmaco necessaria per il mantenimento si verifica nell'80% dei pazienti.
La plasmaferesi o le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) (il trattamento abituale per una crisi miastenica) possono essere utili anche se i pazienti sono refrattari alla terapia medica prima della timectomia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology. 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505
2. Ndegwa S, Mierzwinski-Urban M. Emerging Drugs for Generalized Myasthenia Gravis: CADTH Horizon Scan [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2022 Feb.
3. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P. Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294
4. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med. 375 (6):511–522, 2016.
Punti chiave
La diagnosi di miastenia grave va considerata nei pazienti con ptosi, diplopia e debolezza muscolare dopo esercizio con la muscolatura interessata.
Per confermare la diagnosi, è indicato misurare i livelli sierici di anticorpi AChR (di solito presenti nella miastenia grave), effettuare l'elettromiografia, o entrambi.
Una volta che la diagnosi è confermata, è indicato indagare il paziente per la presenza di iperplasia timica, di timoma, di ipertiroidismo e di patologie autoimmuni, che spesso si associano alla miastenia grave.
Per la maggior parte dei pazienti, è indicato utilizzare farmaci anticolinesterasici per alleviare i sintomi e trattamento immunomodulante per rallentare la progressione della malattia e contribuire ad alleviare i sintomi; non utilizzare questi trattamenti nei pazienti con miastenia congenita.
Se i pazienti hanno una crisi miastenica, trattare con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o plasmaferesi.
Se il paziente, dopo aver risposto bene al trattamento, peggiora in modo severo e rapidamente, è necessario fornire un'assistenza respiratoria e sospendere i farmaci anticolinesterasici per diversi giorni perché potrebbero avere crisi colinergiche.
