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Immunoterapia

Di

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Ultima modifica dei contenuti apr 2020
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Risorse sull’argomento
  • Ac monoclonali

  • Proteine di fusione

  • Recettori solubili delle citochine

  • Citochine ricombinanti

  • Agenti che mimano piccole molecole

  • Terapie cellulari

Tabella
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Ac monoclonali

Gli anticorpi monoclonali (mAb [monoclonal antibodies, anticorpi monoclonali]) sono prodotti in vitro allo scopo di riconoscere specifici antigeni (Ag) bersaglio; vengono impiegati per trattare i tumori solidi ed ematopoietici ma anche le malattie infiammatorie. Gli anticorpi monoclonali che sono attualmente in uso clinico comprendono

  • Murini

  • Chimerici

  • Umanizzati

  • Completamente umani

Gli mAb murini sono prodotti inoculando un topo con un antigene. Quindi, si asporta la milza per prelevare le cellule B che producono l'anticorpi specifici per quell'antigene. Tali cellule vengono fuse con una linea cellulare di mieloma murino immortale. Le cellule di questo ibridoma vengono fatte crescere (p. es., in colture cellulari), e si raccolgono gli anticorpi dal surnatante. Sebbene gli anticorpi murini siano simili a quelli umani, l'uso clinico di mAc (anticorpi monoclonali) murini è limitato perché inducono la produzione di anticorpi umani anti-topo, e possono causare la malattia da siero mediata da immunocomplessi (una reazione di ipersensibilità Classificazione delle reazioni di ipersensibilità Le allergie (comprese le atopie) e gli altri disturbi da ipersensibilità sono reazioni immunitarie inappropriate o esagerate verso antigeni estranei. Le reazioni inappropriate del sistema immunitario... maggiori informazioni di tipo III), inoltre vengono eliminati molto rapidamente.

Per ovviare ai problemi dovuti all'uso di anticorpi murini, i ricercatori hanno utilizzato tecniche di DNA ricombinante per creare anticorpi monoclonali che sono in parte umani e in parte murini. In base alla proporzione della molecola anticorpi che è umana, gli anticorpi risultanti vengono denominati come segue:

  • Chimerici

  • Umanizzati

In entrambi i casi, il processo solitamente inizia come per quello murino, con la generazione di un ibridoma murino che produce anticorpi contro l'antigene bersaglio. Poi il DNA per una porzione o per tutta la regione variabile dell'Ac murino viene fusa con il DNA di un'immunoglobulina umana. Il DNA risultante viene inserito in una linea cellulare di mammifero che viene messa in coltura, queste cellule esprimeranno il gene d'interesse, producendo l'Ac desiderato. Se il gene murino per l'intera regione variabile viene saldato (spliced) accanto alla regione costante umana, l'anticorpo che si genera verrà definito "chimerico". Se, invece, viene usata soltanto la regione ipervariabile che lega l'anticorpo all'interno della regione variabile del gene murino, l'anticorpo è denominato "umanizzato."

I mAc chimerici (anticorpi monoclonali) attivano le cellule presentanti l'antigene (APC) e le cellule T più efficacemente rispetto a quelli murini, ma possono comunque indurre la sintesi di anticorpi umani anti-chimera.

Gli autoanticorpi monoclonali completamente umani sono prodotti utilizzando topi transgenici che contengono geni di immunoglobulina umana o utilizzano la tecnica "Phage display" (ossia, un metodo di clonaggio basato su batteriofago) di geni di immunoglobulina isolati da cellule B umane. Gli autoanticorpi monoclonali completamente umani hanno una diminuita immunogenicità e pertanto possono avere minori effetti avversi nei pazienti.

Gli anticorpi monoclonali che bersagliano molecole di checkpoint su cellule T o su cellule tumorali (chiamati inibitori del checkpoint, vedi tabella Alcuni agenti immunoterapeutici di uso clinico Alcuni farmaci immunoterapici di uso clinico Gli agenti immunoterapeutici utilizzano o modificano i meccanismi immunitari. L'uso di questi agenti è in rapida evoluzione; certamente saranno sviluppate nuove classi, nuovi farmaci e nuovi... maggiori informazioni ) sono utilizzati per prevenire la riduzione delle risposte antitumorali e per trattare efficacemente alcuni tumori finora ritenuti resistenti. Tuttavia, poiché le molecole del checkpoint sono anche coinvolte in altri tipi di risposta immunitaria, gli inibitori del checkpoint possono causare gravi reazioni infiammatorie immuno-mediate e autoimmuni (sia sistemiche sia organiche).

Proteine di fusione

Queste proteine ibride sono create combinando le sequenze geniche che codificano tutto o parte di 2 proteine differenti per generare un polipeptide chimerico che incorpora le parti migliori delle molecole iniziali (p. es., la componente che ha come bersaglio una cellula specifica viene unita a una tossina cellulare). L'emivita delle proteine terapeutiche circolanti spesso può essere allungata mediante la fusione con un'altra proteina che ha un'emivita sierica naturalmente più lunga (p. es., la regione Fc delle IgG).

Recettori solubili delle citochine

Le versioni solubili dei recettori per le citochine sono usate come agenti terapeutici. Essi possono bloccare l'azione delle citochine legandosi a loro prima che queste si possano legare al loro recettore specifico espresso sulla superficie cellulare.

L'etanercept, è una proteina di fusione, costituita da 2 catene uguali a quelle dal recettore CD120b per il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alpha). Quindi, questo agente può bloccare il TNF-alfa ed è utilizzato per trattare l'artrite reumatoide Artrite reumatoide L'artrite reumatoide è una malattia cronica sistemica autoimmune che coinvolge principalmente le articolazioni. L'artrite reumatoide provoca danni mediati da citochine, chemochine e metalloproteasi... maggiori informazioni  Artrite reumatoide ma anche altre patologie, quali l'artrite idiopatica giovanile Artrite idiopatica giovanile Per artrite idiopatica giovanile si intende un gruppo di malattie reumatiche che esordisce all'età di 16 anni. Artrite, febbre, rash, adenopatia, splenomegalia e iridociclite sono tipici di... maggiori informazioni  Artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la spondilite anchilosante Spondilite anchilosante La spondilite anchilosante è il prototipo delle spondiloartropatie ed è una patologia sistemica caratterizzata da infiammazione dello scheletro assile, delle grandi articolazioni periferiche... maggiori informazioni  Spondilite anchilosante , l'artrite psoriasica Artrite psoriasica L'artrite psoriasica è una spondiloartropatia e un'artrite infiammatoria cronica che compare in soggetti con psoriasi della cute o delle unghie. L'artrite è spesso asimmetrica, e alcune forme... maggiori informazioni  Artrite psoriasica e la psoriasi a placche Psoriasi La psoriasi è una patologia infiammatoria che nella maggior parte dei casi si manifesta con papule e placche ben circoscritte, eritematose e ricoperte da squame argentee. L'eziologia è multifattoriale... maggiori informazioni  Psoriasi .

Si stanno sviluppando nuovi recettori solubili dell'interleuchina (p. es., quelli per IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6) con il fine di curare le patologie infiammatorie, allergiche e neoplasiche.

Citochine ricombinanti

I fattori stimolanti le colonie (Colony-stimulating factors [CSF]), come eritropoietina, CSF granulocitario (granulocyte CSF [G-CSF]) e CSF di granulociti/macrofagi (granulocyte-macrophage CSF [GM-CSF]), vengono utilizzati nei pazienti sottoposti a chemioterapia oppure a trapianto per emopatie e tumori e nei pazienti con neutropenia cronica grave (vedi tabella Alcuni farmaci immunoterapici di uso clinico Alcuni farmaci immunoterapici di uso clinico Gli agenti immunoterapeutici utilizzano o modificano i meccanismi immunitari. L'uso di questi agenti è in rapida evoluzione; certamente saranno sviluppate nuove classi, nuovi farmaci e nuovi... maggiori informazioni ). L'interferone-alfa (interferone-alfa) e l'interferone-gamma vengono utilizzati nel trattamento di neoplasie, immunodeficienze e infezioni virali; mentre l'interferone-beta viene utilizzato per trattare la sclerosi multipla Sclerosi multipla La sclerosi multipla è caratterizzata da aree diffuse di demielinizzazione nell'encefalo e nel midollo spinale. I sintomi più frequenti consistono in anomalie visive ed oculomotorie, parestesie... maggiori informazioni  Sclerosi multipla recidivante. Ad oggi si stanno studiando molte altre citochine.

L'anakinra è una forma ricombinante, leggermente modificata dell'antagonista dell'IL-1R normale, ed è usata per trattare l'artrite reumatoide; questo farmaco si lega al recettore per l'IL-1 e quindi impedisce il legame con l'IL-1. A differenza dell'IL-1, però, non riesce ad attivare il recettore.

Le cellule che esprimono recettori per le citochine possono essere modificate con versioni alterate della citochina d'interesse (p. es., la denileuchina diftitotossina è una proteina di fusione costituita dalla tossina della difterite e dal dominio legante il ligando dell'IL-2). La denileuchina viene utilizzata per la terapia del linfoma cutaneo a cellule T, indirizzando la tossina alle cellule che esprimono la componente CD25 del recettore dell'IL-2.

Agenti che mimano piccole molecole

I piccoli peptidi lineari, i peptidi ciclici e le piccole molecole organiche sono stati sviluppati come agonisti o antagonisti per varie applicazioni. Lo screening di librerie di peptidi e di composti organici permette di identificare dei potenziali agenti che mimano piccole molecole (p. es., gli agonisti recettoriali per eritropoietina, la trombopoietina e il G-CSF).

Terapie cellulari

Le cellule del sistema immunitario vengono raccolte (p. es., mediante leucaferesi) ed attivate in vitro prima di essere reinoculate nel paziente. L'obiettivo è quello di amplificare l'insufficiente risposta immunitaria naturale, che risulta insufficiente, nei confronti del cancro. Le modalità di attivazione delle cellule del sistema immunitario comprendono l'utilizzo di citochine per stimolare e aumentare il numero di cellule T citotossiche contro il tumore, e l'esposizione a cellule pulsate presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche con antigeni tumorali. Prima di essere restituite al paziente, le cellule T possono essere geneticamente ingegnerizzate per esprimere i recettori dell'antigene chimerico o i recettori delle cellule T in grado di riconoscere gli antigeni tumorali, un approccio che ha dimostrato efficacia nei pazienti con leucemia Panoramica sulla leucemia La leucemia è una condizione maligna che determina una produzione eccessiva di leucociti immaturi o anormali, che alla fine sopprime la produzione di cellule normali del sangue e provoca sintomi... maggiori informazioni e linfoma Panoramica sui linfomi I linfomi sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che originano da cellule dei sistemi reticoloendoteliale e linfatico. Le forme principali sono il linfoma di Hodgkin e i linfomi non-Hodgkin... maggiori informazioni .

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