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Panoramica sui disturbi da immunodeficienza

Di

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Ultima revisione/verifica completa dic 2019| Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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I fatti in Breve
Risorse sull’argomento

I disturbi da immunodeficienza comportano una disfunzione del sistema immunitario che determina l’insorgenza di infezioni che si sviluppano e ricorrono più frequentemente, si manifestano in forma più grave e persistono più a lungo del solito.

  • I disturbi da immunodeficienza derivano generalmente dall’utilizzo di un farmaco o da una lunga malattia grave (come un tumore), ma talvolta sono ereditari.

  • Le persone affette da questi disturbi sono soggette a infezioni frequenti, anomale o insolitamente gravi o prolungate e possono sviluppare una malattia autoimmune o un tumore.

  • Il sospetto di immunodeficienza si fa strada in base ai sintomi presenti e il medico esegue esami del sangue per identificare la malattia specifica.

  • Il trattamento prevede la somministrazione di farmaci antimicrobici (come gli antibiotici) per prevenire e trattare le infezioni.

  • Qualora sia presente una quantità insufficiente di anticorpi (immunoglobuline) o se questi non funzionano correttamente, è possibile somministrare immunoglobuline.

  • Se la malattia è grave, talvolta si ricorre a trapianto di cellule staminali.

I disturbi da immunodeficienza alterano la capacità del sistema immunitario di difendere l’organismo dall’invasione di cellule estranee o anomale (come batteri, virus, funghi e cellule tumorali). Di conseguenza, si possono manifestare infezioni batteriche, virali o micotiche, oppure linfomi o altri tumori, normalmente poco frequenti.

Un altro problema è rappresentato dal fatto che il 25% delle persone affette da immunodeficienza presenta anche una malattia autoimmune (come la trombocitopenia immune). In una malattia autoimmune, il sistema immunitario attacca i tessuti stessi del corpo. Talvolta la malattia autoimmune si sviluppa prima che l’immunodeficienza causi altri sintomi.

Esistono due tipi di disturbi da immunodeficienza:

  • Primaria: questi disturbi sono generalmente presenti alla nascita; si tratta di disturbi genetici che sono solitamente di tipo ereditario. Si manifestano generalmente durante la prima o la seconda infanzia. Tuttavia, alcuni disturbi da immunodeficienza primaria (come l’immunodeficienza comune variabile) non vengono riconosciuti fino all’età adulta. Esistono oltre 100 disturbi da immunodeficienza primaria e sono tutti relativamente rari.

  • Secondaria: questi disturbi si sviluppano generalmente più avanti nel corso della vita e spesso derivano dall’uso di certi farmaci o da un’altra malattia, come il diabete o l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono più diffusi rispetto ai disturbi da immunodeficienza primaria.

Alcuni disturbi da immunodeficienza abbreviano l’aspettativa di vita, mentre altri persistono per tutta la vita, ma non influiscono sulla sopravvivenza e alcuni si risolvono, con o senza trattamento.

Cause

Immunodeficienza primaria

I disturbi da immunodeficienza primaria possono essere causati da mutazioni, talvolta di un gene in particolare. Se la mutazione è presente sul cromosoma X (sessuale), la malattia che ne deriva si definisce legata al cromosoma X. Questo genere di malattie colpisce maggiormente i bambini di sesso maschile. Il 60% circa delle persone con immunodeficienza primaria è maschio.

I disturbi da immunodeficienza primaria sono classificati in base all’area interessata del sistema immunitario:

  • L’immunità umorale, che coinvolge i linfociti B, un tipo di globuli bianchi che produce anticorpi (immunoglobuline)

  • L’immunità cellulare, che coinvolge i linfociti T, un tipo di globuli bianchi che aiuta a identificare e distruggere le cellule estranee o anomale

  • L’immunità sia umorale sia cellulare (linfociti B e T)

  • I fagociti (cellule che ingeriscono e distruggono i microrganismi)

  • Le proteine del complemento (proteine che aiutano le cellule immunitarie a uccidere i batteri e ad identificare le cellule estranee da distruggere)

Il componente interessato del sistema immunitario può essere mancante, ridotto in quantità o alterato e malfunzionante.

I problemi legati ai linfociti B sono i più diffusi fra i disturbi da immunodeficienza, rappresentandone oltre la metà.

Tabella
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Alcuni disturbi da immunodeficienza primaria

Parte del sistema immunitario colpita

Malattia

Immunità umorale: malattie legate ai linfociti B e alla loro produzione di anticorpi

Carenza di un anticorpo specifico (deficit selettivo di immunoglobulina), quale il deficit di IgA

Immunità cellulare: malattie dei linfociti T

Immunità sia umorale sia cellulare: malattie legate ai linfociti B e T

Fagociti: problemi inerenti alla circolazione di queste cellule o alla loro attività distruttiva

Proteine del complemento: carenza di proteine del complemento

Carenza dell’inibitore del componente del complemento 1 (C1) (angioedema ereditario)

Carenza di C3

Carenza di C4

Carenza di C5, C6, C7, C8 e/o C9

Disturbi da immunodeficienza secondaria

Tali disturbi possono essere causati da:

  • Disturbi prolungati (cronici) e/o seri quali il diabete o il cancro

  • Farmaci

  • Raramente, radioterapia

I disturbi da immunodeficienza possono essere indotti da quasi tutti i disturbi gravi che persistono per lungo tempo. Ad esempio, il diabete può indurre un disturbo da immunodeficienza, poiché la funzionalità dei globuli bianchi è ridotta in presenza di livelli elevati di glicemia. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) induce sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), il disturbo da immunodeficienza acquisita grave più diffuso.

Molti tipi di tumore possono essere all’origine di un disturbo da immunodeficienza. Ad esempio, qualsiasi tumore che interessa il midollo osseo (come la leucemia e il linfoma) può impedire al midollo osseo di produrre globuli bianchi (linfociti B e T) normali, facenti parte del sistema immunitario.

La denutrizione, generale o legata alla mancanza di specifici nutrienti, può compromettere il sistema immunitario. Quando la denutrizione riduce il peso di una persona a meno dell’80% rispetto a quello raccomandato, il sistema immunitario è solitamente compromesso. Un calo pari a meno del 70% determina in genere una grave compromissione.

I disturbi da immunodeficienza secondaria possono manifestarsi anche negli anziani e nelle persone ospedalizzate.

Tabella
icon

Malattie che possono causare immunodeficienza

Tipo

Esempi

Malattie del sangue

Mieloma multiplo (un tipo di tumore)

Cancro

Molti tipi di cancro

Malattie cromosomiche

Infezioni

Alcune infezioni batteriche

Disturbi ormonali

Disturbi renali

Accumulo di sostanze tossiche nel sangue (uremia)

Disturbi del fegato

Disturbi muscoloscheletrici

Disturbi della milza

Asportazione della milza

Altro

Gli immunosoppressori sono dei farmaci somministrati al fine di sopprimere il sistema immunitario. Ad esempio, alcuni vengono usati per prevenire il rigetto di un organo o di un tessuto trapiantato (vedere la tabella Farmaci utilizzati per la prevenzione del rigetto nei trapianti). Possono essere somministrati a soggetti con una malattia autoimmune per sopprimere l’aggressione dell’organismo nei confronti dei propri tessuti.

I corticosteroidi, un tipo di immunosoppressori, sono usati per sopprimere l’infiammazione dovuta a svariate cause, come l’artrite reumatoide. Tuttavia, gli immunosoppressori compromettono anche la capacità dell’organismo di combattere le infezioni e probabilmente di distruggere le cellule tumorali.

La chemioterapia e la radioterapia possono anch’esse sopprimere il sistema immunitario, talvolta causando disturbi da immunodeficienza.

Tabella
icon

Alcuni farmaci che possono causare immunodeficienza

Tipo

Esempi

Farmaci anticonvulsivanti

Lamotrigina

Fenitoina

Valproato

Farmaci chemioterapici

Alemtuzumab

Busulfano

Melfalan

Ciclofosfamide

Corticosteroidi

Metilprednisolone

Prednisone

Immunosoppressori (farmaci che sopprimono il sistema immunitario)

Azatioprina

Ciclosporina

Micofenolato mofetile

Sirolimus

Tacrolimus

Altri farmaci come gli anticorpi che prendono di mira e sopprimono zone specifiche del sistema immunitario

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Muromonab (OKT3)

Rituximab

Tocilizumab

L’immunodeficienza negli anziani

Con l’invecchiamento, il sistema immunitario perde efficacia in molti modi (vedere Effetti dell’invecchiamento sul sistema immunitario). Ad esempio, con l’invecchiamento, si producono meno linfociti T. I linfociti T aiutano l’organismo a riconoscere e combattere le cellule estranee o anomale.

La denutrizione, comune tra gli anziani, compromette il sistema immunitario. Solitamente, si ritiene che la denutrizione sia una carenza di calorie, ma può anche essere una carenza di uno o più nutrienti essenziali. Due nutrienti particolarmente importanti per il sistema immunitario, calcio e zinco, possono risultare carenti negli anziani. La carenza di calcio diventa più comune tra gli anziani in parte perché, con l’invecchiamento, l’intestino è meno efficiente nell’assorbire il calcio. Inoltre, gli anziani potrebbero non assorbire abbastanza calcio con l’alimentazione. La carenza di zinco è molto comune negli anziani che vivono in strutture assistenziali o che sono costretti a casa.

Anche determinate patologie (come il diabete o la malattia renale cronica), che sono più comuni tra gli anziani, e determinate terapie (come gli immunosoppressori), che vengono probabilmente utilizzate con maggior frequenza negli anziani, possono compromettere il sistema immunitario.

Sintomi

I soggetti con disturbi da immunodeficienza tendono a sviluppare infezioni ripetute. Generalmente, le prime a comparire sono le infezioni respiratorie (come le infezioni dei seni paranasali e dei polmoni) che si ripresentano spesso. La maggior parte dei soggetti sviluppa infine infezioni batteriche gravi che persistono, ricorrono o portano a complicanze. Ad esempio, mal di gola e sindromi da raffreddamento, possono complicarsi sfociando in una polmonite. Tuttavia, la ricorrenza di molti raffreddori non presuppone necessariamente un disturbo da immunodeficienza. Ad esempio, una causa più probabile di infezioni frequenti nei bambini è l’esposizione ripetuta all’infezione negli asili nido o a scuola.

Sono frequenti le infezioni di bocca, occhi e apparato digerente. Il mughetto, un’infezione micotica della bocca, può essere un segno precoce di disturbo da immunodeficienza. Possono comparire ulcerazioni nella bocca. Possono insorgere gengiviti croniche e infezioni dell’orecchio e della pelle frequenti. Le infezioni batteriche (ad esempio da stafilococchi) possono causare ulcere piene di pus (pioderma). La pelle dei soggetti affetti da disturbi da immunodeficienza può essere ricoperta da grosse verruche molto visibili, causate da virus.

Molte persone hanno febbre e brividi e perdono l’appetito e/o calano di peso.

Può comparire dolore addominale, eventualmente causato dall’ingrossamento del fegato o della milza.

I lattanti o i bambini nella prima infanzia possono avere diarrea cronica e un ritardo dello sviluppo (denominato ritardo nella crescita). L’immunodeficienza può essere aggravata se i sintomi si sviluppano nella prima infanzia e non più avanti nel corso della vita.

Altri sintomi variano in base alla gravità e alla durata delle infezioni.

Le immunodeficienze primarie possono verificarsi come parte di una sindrome che presenta altri sintomi, spesso più facili da riconoscere rispetto a quelli dell’immunodeficienza. Ad esempio, i medici sono in grado di riconoscere la sindrome di DiGeorge perché i lattanti che ne sono affetti hanno una malformazione dei padiglioni auricolari, mandibola piccola con recessione e occhi distanti. Sebbene le persone affette da immunodeficienza possano avere una ridotta capacità di combattere i batteri ed altre sostanze “estranee”, possono sviluppare una risposta immunitaria contro i propri tessuti e sviluppare i sintomi di una malattia autoimmune.

Diagnosi

  • Esami del sangue

  • Esami cutanei

  • Biopsia

  • A volte test genetici

I medici valutano per prima cosa la presenza di un disturbo da immunodeficienza. Eseguono esami per l’identificazione di un’anomalia specifica del sistema immunitario.

I medici sospettano l’immunodeficienza quando si presentano una o più delle seguenti situazioni:

  • Il soggetto presenta molte infezioni ricorrenti (tipicamente sinusite, bronchite, infezioni dell’orecchio medio o polmonite).

  • Le infezioni sono gravi o atipiche.

  • Un’infezione grave è causata da un organismo che normalmente non causa infezioni gravi (come Pneumocystis, miceti o citomegalovirus).

  • Le infezioni ricorrenti non rispondono al trattamento.

  • Anche i familiari presentano infezioni ricorrenti frequenti e gravi.

Esame obiettivo

I risultati dell’esame obiettivo possono indicare un’immunodeficienza e, talvolta, il tipo di malattia specifica. Ad esempio, i medici sospettano determinati tipi di disturbi da immunodeficienza quando si riscontra:

  • La milza ingrossata

  • Problemi ai linfonodi e alle tonsille

In alcuni tipi di disturbi da immunodeficienza, i linfonodi sono estremamente piccoli. In alcuni altri tipi, i linfonodi e le tonsille si presentano gonfi e dolenti.

Anamnesi

Per identificare il tipo di disturbo da immunodeficienza, il medico chiede a quale età il paziente ha cominciato a soffrire di infezioni ricorrenti o rare o a presentare altri sintomi caratteristici. I vari tipi di immunodeficienza dipendono principalmente dall’età di insorgenza delle infezioni, come segue:

  • Lattanti prima dei 6 mesi d’età: generalmente un’anomalia dei linfociti T

  • Da 6 a 12 mesi: un eventuale problema inerente ai linfociti B e T o ai soli linfociti B

  • Oltre i 12 mesi: generalmente un’anomalia dei linfociti B e della produzione anticorpale

Il tipo di infezione potrebbe anche aiutare a identificare il tipo di disturbo da immunodeficienza. Ad esempio, può essere utile individuare l’organo affetto (orecchie, polmoni, cervello o vescica), l’organismo infettante (batteri, funghi o virus) e la specie di quest’ultimo.

I medici s’informano sui fattori di rischio, come diabete, uso di alcuni farmaci, esposizione a sostanze tossiche e sull’eventualità che il paziente abbia parenti stretti con disturbi da immunodeficienza (anamnesi familiare). Al soggetto potrebbero anche essere chieste informazioni sull’attività sessuale precedente e attuale, sull’uso di droghe assunte per via endovenosa e sulle precedenti trasfusioni di sangue, per stabilire se la patologia sia dovuta all’infezione da HIV.

Esami

Sono necessari esami di laboratorio per confermare la diagnosi e identificare il tipo di disturbo da immunodeficienza.

Vengono effettuati gli esami del sangue, incluso un emocromo completo (EC). L’EC può rilevare anomalie presenti nelle cellule ematiche tipiche di specifici disturbi da immunodeficienza. Si preleva un campione di sangue che viene analizzato per determinare il numero totale dei globuli bianchi e le percentuali di ciascuna classe di essi. I globuli bianchi vengono esaminati al microscopio alla ricerca di anomalie. I medici determinano inoltre i livelli di immunoglobuline e i livelli di alcuni tipi di anticorpi prodotti dopo la somministrazione di vaccini. In presenza di risultati alterati vengono eseguiti ulteriori esami.

Qualora si ritenga che l’immunodeficienza sia dovuta a un’anomalia dei linfociti T, vengono eseguiti test cutanei. Il test cutaneo assomiglia al test cutaneo alla tubercolina, usato come controllo della tubercolosi. Piccole quantità di proteine derivanti da organismi infettivi comuni, come il lievito, vengono iniettate sotto pelle. In caso di reazione (eritema, calore e tumefazione) nel giro di 48 ore, i linfociti T funzionano normalmente. L’assenza di una reazione può indicare un’anomalia dei linfociti T. Al fine di confermare l’anomalia dei linfociti T, i medici eseguono ulteriori esami del sangue per stabilire il numero di linfociti T e valutarne la funzionalità.

Potrebbe essere effettuata una biopsia per aiutare i medici a identificare quale specifico disturbo da immunodeficienza sia causa dei sintomi. Per la biopsia, i medici prelevano un campione di tessuto dai linfonodi e/o dal midollo osseo. Il campione viene esaminato per determinare la presenza di determinate cellule immunitarie.

Test genetici possono essere effettuati qualora i medici sospettino un problema a carico del sistema immunitario. Sono state identificate una o più mutazioni geniche, causa di molti disturbi da immunodeficienza. Pertanto, i test genetici a volte possono contribuire a identificare lo specifico disturbo da immunodeficienza.

Screening

I test genetici, solitamente esami del sangue, possono essere effettuati anche su persone i cui familiari sono portatori del gene di un disturbo da immunodeficienza ereditario. Queste persone potrebbero volersi sottoporre agli esami per sapere se sono portatrici del gene all’origine della malattia e quali sono le loro probabilità di avere un figlio con la stessa patologia. Può essere utile consultare un genetista prima di eseguire i test.

Diversi disturbi da immunodeficienza, come l’agammaglobulinemia legata al cromosoma X, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l’immunodeficienza combinata grave e la malattia granulomatosa cronica, possono essere riscontrate nel feto, prelevando un campione del liquido presente intorno al feto (liquido amniotico) o il sangue del feto (test prenatale). Questi test sono consigliati ai soggetti con un’anamnesi familiare di disturbi da immunodeficienza, se la mutazione è stata identificata all’interno della famiglia.

Alcuni esperti raccomandano di sottoporre a screening tutti i neonati eseguendo un esame del sangue che stabilisce la presenza di linfociti T anomali o scarsi: si tratta del test del frammento circolare di escissione del recettore dei linfociti T (T-cell receptor excision circles, TREC). Grazie a questo test è possibile identificare alcune immunodeficienze cellulari, come l’immunodeficienza combinata grave. L’identificazione precoce di questa patologia nei lattanti può prevenirne la morte in tenera età. Il test TREC su tutti i neonati è ora obbligatorio in molti Stati statunitensi.

Prevenzione

Alcune delle malattie che possono causare immunodeficienza secondaria possono essere prevenute e/o trattate, contribuendo pertanto a prevenire lo sviluppo dell’immunodeficienza. Di seguito alcuni esempi:

  • Infezione da HIV: le misure per prevenire il rischio di infezione da HIV, come rispettare le linee guida sui rapporti sessuali protetti ed evitare di scambiarsi gli aghi con cui si iniettano le droghe, possono ridurre la diffusione di tale infezione. Anche i farmaci antiretrovirali possono generalmente trattare l’infezione da HIV in maniera efficace.

  • Cancro: il trattamento corretto ripristina di norma la funzionalità del sistema immunitario, a meno che il soggetto non continui ad assumere immunosoppressori.

  • Diabete: un buon controllo del diabete può contribuire a migliorare la funzione dei globuli bianchi, ostacolando pertanto l’insorgenza delle infezioni.

Trattamento

  • Misure generali e alcuni vaccini per prevenire le infezioni

  • Antibiotici e antivirali quando necessari

  • Talvolta, immunoglobuline

  • Talvolta trapianto di cellule staminali

Il trattamento dei disturbi da immunodeficienza comporta generalmente la prevenzione delle infezioni, il trattamento delle stesse quando si manifestano e la sostituzione di parti mancanti del sistema immunitario, quando possibile.

Grazie al trattamento adeguato, molti soggetti affetti da immunodeficienza possono godere di un’aspettativa di vita normale. Alcuni, tuttavia, necessitano di cure intensive e frequenti per tutta la vita. Altri, come quelli affetti da immunodeficienza combinata grave, muoiono durante l’infanzia, a meno che non ricevano un trapianto di cellule staminali.

Prevenzione delle infezioni

Le strategie volte alla riduzione del rischio e al trattamento delle infezioni sono legate al tipo di disturbo da immunodeficienza. Ad esempio, i soggetti con disturbo da immunodeficienza dovuto a carenza di anticorpi sono predisposti alle infezioni batteriche. Quanto segue può contribuire a ridurre il rischio:

  • Trattamento periodico con immunoglobuline (anticorpi ottenuti dal sangue di soggetti con sistema immunitario sano), somministrate per via endovenosa o sottocutanea

  • Mantenere una buona igiene personale (compresa un’attenta igiene orale)

  • Non consumare cibi crudi

  • Non bere acqua potenzialmente contaminata

  • Evitare il contatto con persone infette

Se il disturbo da immunodeficienza specifica non influisce sulla produzione di anticorpi, vengono somministrati i vaccini. I vaccini vengono somministrati per stimolare l’organismo a produrre anticorpi che riconoscono e attaccano batteri e virus specifici. Se il sistema immunitario del soggetto non riesce a produrre anticorpi, la somministrazione di un vaccino non ne promuove la produzione e può addirittura scatenare una malattia. Ad esempio, se una malattia non influisce sulla produzione di anticorpi, la persona affetta da quella malattia deve sottoporsi a vaccino antinfluenzale una volta all’anno. Questo vaccino può anche essere somministrato ai familiari più prossimi del soggetto e alle persone che vivono a stretto contatto con lui.

In generale, i vaccini a base di organismi vivi attenuati (virus o batteri) non vengono somministrati alle persone con alterazioni dei linfociti B o T perché potrebbero scatenare un’infezione in tali soggetti. Tali vaccini includono i seguenti: anti-rotavirus, anti-morbillo-parotite-rosolia, anti-varicella, anti-Herpes zoster (il tipo di virus varicella zoster che causa il fuoco di S. Antonio), il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), il vaccino antinfluenzale somministrato come spray nasale e il vaccino per il virus della poliomielite somministrato per via orale. Il vaccino per il virus della poliomielite somministrato per via orale non viene più utilizzato negli Stati Uniti, ma lo è ancora in alcune parti del mondo.

Trattamento delle infezioni

Si somministrano antibiotici alla comparsa della febbre o di un altro segno di infezione, e spesso prima di eseguire procedure chirurgiche e odontoiatriche che possano introdurre batteri nel flusso sanguigno. Se una malattia (come l’immunodeficienza combinata grave) aumenta il rischio di sviluppare infezioni gravi o particolari, è necessario somministrare antibiotici come prevenzione.

I farmaci antivirali vengono somministrati al primo segno di infezione se il soggetto è affetto da un disturbo da immunodeficienza che aumenta il rischio di infezioni virali (come l’immunodeficienza dovuta a un’alterazione dei linfociti T). Questi farmaci comprendono oseltamivir o zanamivir per l’influenza e aciclovir per l’herpes o la varicella.

Sostituzione di parti mancanti del sistema immunitario

Le immunoglobuline possono sostituire efficacemente gli anticorpi mancanti (immunoglobuline) nelle persone con immunodeficienza che interessa la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B. Le immunoglobuline possono essere iniettate in vena (per via endovenosa) una volta al mese o sotto la cute (per via sottocutanea) una volta alla settimana o una volta al mese. Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate presso il proprio domicilio e spesso anche autosomministrate.

Il trapianto di cellule staminali può correggere alcuni disturbi da immunodeficienza, soprattutto l’immunodeficienza combinata grave. Le cellule staminali possono essere prelevate dal midollo osseo o dal sangue (compreso quello prelevato dal cordone ombelicale). Il trapianto delle cellule staminali, disponibile in alcuni centri medici importanti, è solitamente riservato ai soggetti con patologie gravi.

Talvolta, è utile eseguire il trapianto del tessuto timico.

La terapia genica, unitamente al trapianto, è un intervento che può potenzialmente curare le malattie genetiche. Nella terapia genica, un gene normale viene inserito nelle cellule di una persona per correggere un’anomalia genetica responsabile di una malattia. La terapia genica è stata usata con successo in diversi disturbi da immunodeficienza primaria, quali l’immunodeficienza combinata grave, la malattia granulomatosa cronica, il deficit di adenosina deaminasi ed altri disturbi. Sebbene la procedura presenti diverse limitazioni ed ostacoli, la terapia genica si dimostra promettente per lo sviluppo di potenziali cure in futuro.

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