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Ittero

Di

Danielle Tholey

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Risorse sull’argomento

L'ittero è una colorazione giallastra della cute e delle mucose causata da iperbilirubinemia. L'ittero diviene visibile quando il livello di bilirubina è attorno a 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L).

Fisiopatologia

La maggior parte della bilirubina viene prodotta quando l'emoglobina è degradata in bilirubina non coniugata (e altre sostanze). La bilirubina non coniugata si lega all'albumina nel sangue per essere trasportata al fegato, dove viene captata dagli epatociti e coniugata con acido glucuronico per renderla idrosolubile. La bilirubina coniugata è escreta dalla bile nel duodeno. Nell'intestino, i batteri metabolizzano la bilirubina per formare l'urobilinogeno. Una parte di urobilinogeno è eliminata nelle feci, e una parte è riassorbita, estratta dagli epatociti, rielaborata e nuovamente escreta nella bile (circolazione enteroepatica, Struttura e funzione del fegato : Panoramica sul metabolismo della bilirubina).

Meccanismi dell'iperbilirubinemia

L'iperbilirubinemia può comportare bilirubina prevalentemente non coniugata o coniugata.

Un'iperbilirubinemia non coniugata è il più delle volte causata da 1 delle situazioni seguenti:

  • Aumentata produzione

  • Ridotta captazione epatica

  • Ridotta coniugazione

Una iperbilirubinemia coniugata è il più delle volte causata da 1 delle situazioni seguenti:

  • Una disfunzione degli epatociti (disfunzione epatocellulare)

  • Un rallentamento nell'escrezione della bile dal fegato (colestasi intraepatica)

  • Un'ostruzione del flusso biliare extraepatico (colestasi extraepatica)

Conseguenze

La prognosi è principalmente determinata dalla causa dell'ittero e dalla presenza e gravità della disfunzione epatica. Una disfunzione epatica può determinare una coagulopatia, un'encefalopatia e un'ipertensione portale (che può evolvere verso un'emorragia gastrointestinale).

Eziologia

Benché l'iperbilirubinemia possa essere classificata come prevalentemente non coniugata o coniugata, molte patologie epatobiliari causano entrambe le forme.

Molte condizioni (vedi tabella Meccanismi e alcune cause di ittero negli adulti), compreso l'uso di alcuni farmaci (vedi tabella Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero), possono causare ittero, ma le cause più frequenti sono

Tabella
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Meccanismi e alcune cause di ittero negli adulti

Meccanismo

Esempi

Reperti suggestivi*

Iperbilirubinemia non coniugata

Aumento della produzione di bilirubina

Frequente: l'emolisi

Meno frequenti: il riassorbimento di estesi ematomi, l'eritropoiesi inefficace

Scarse o nulle manifestazioni di patologia epatobiliare; a volte l'anemia, l'ecchimosi

Livello sierico di bilirubina in genere < 3,5 mg/dL (< 59 micromol/L), non presenza di bilirubina nelle urine, livelli normali di transaminasi

Ridotta captazione di bilirubina epatica

Frequente: l'insufficienza cardiaca

Meno frequenti: le droghe, il digiuno, lo shunt porto-sistemico

Ridotta coniugazione epatica

Frequente: la sindrome di Gilbert

Meno frequenti: l'etinil estradiolo, la sindrome di Crigler-Najjar, l'ipertiroidismo

Iperbilirubinemia coniugata†

Disfunzione epatocellulare

Frequenti: i farmaci, le tossine, l'epatite virale

I livelli di aminotransferasi sono di solito > 500 U/L (8,35 microkat/L)

Colestasi intraepatica

Meno frequenti: le patologie infiltrative (p. es., l'amiloidosi, il linfoma, la sarcoidosi, la tubercolosi), la gravidanza, la colangite biliare primitiva, la steatoepatite

Graduale insorgenza di ittero, a volte di prurito

Nei casi gravi, feci color argilla, steatorrea

Se di lunga durata, perdita di peso

Fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi di solito > 3 volte la norma

Livelli di transaminasi < 200 U/L (3,34 microkat/L)

Colestasi extraepatica

Meno frequenti: la colangite acuta, la pseudocisti pancreatica, la colangite sclerosante primitiva, la stenosi del dotto comune causata da precedente chirurgia, altri tumori

Secondo la causa, manifestazioni simili a quelle della colestasi intraepatica o a un disturbo più acuto (p. es., il dolore addominale, il vomito causato da calcolosi del coledoco o da pancreatite acuta)

Fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi di solito > 3 volte la norma

Livelli di transaminasi < 200 U/L (3,34 microkat/L)

Altri meccanismi meno frequenti

Le malattie ereditarie (principalmente la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor)

Livelli degli enzimi epatici normali

*La sintomatologia della patologia scatenante può essere presente.

† La bilirubina è presente nell'urina.

GGT = gamma-glutamiltrasferasi.

Tabella
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Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero

Meccanismo

Farmaci o tossine

Aumento della produzione di bilirubina

I farmaci che causano l'emolisi (comune tra i pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]), come i sulfamidici e la nitrofurantoina

Ridotta captazione epatica

Il cloramfenicolo, il probenecid, la rifampicina

Ridotta coniugazione

L'etinil estradiolo

Disfunzione epatocellulare

Il acetaminofene (paracetamolo) (dose elevata o overdose), l'amiodarone, l'isoniazide, i FANS, le statine, molte altre combinazioni di farmaci

I funghi Amanita phalloides, il tetracloruro di carbonio, il fosforo (vedi Intossicazione da idrocarburi e Solventi volatili)

Colestasi intraepatica

L'amoxicillina/clavulanato, gli steroidi anabolizzanti, la clorpromazina, gli alcaloidi pirrolizidinici (p. es., le preparazioni a base di erbe), i contraccettivi orali, le fenotiazine

Valutazione

Anamnesi

L'anamnesi della malattia attuale in atto deve comprendere l'esordio e la durata dell'ittero. L'iperbilirubinemia può causare urine di colore scuro prima che l'ittero sia visibile. Di conseguenza la comparsa di urine scure indica la presenza di iperbilirubinemia con maggiore precisione rispetto alla comparsa di ittero. Importanti sintomi associati comprendono febbre e sintomi prodromici (p. es., la febbre, il malessere, le mialgie) prima della comparsa di ittero, di modificazione del colore delle feci, di prurito, di steatorrea, e di dolore addominale (comprese l'ubicazione, la gravità, la durata e le radiazioni). Importanti sintomi che suggeriscono gravi malattie comprendono la nausea, il vomito, la perdita di peso e possibili sintomi di coagulopatia (p. es., un facile sanguinamento, l'ecchimosi, le feci catramose o sanguinanti).

La rassegna dei sistemi deve cercare i sintomi delle possibili cause, tra cui la perdita di peso e il dolore addominale (il cancro); il dolore articolare e il gonfiore (l'epatite autoimmune o l'epatite virale, l'emocromatosi, la colangite sclerosante primitiva, la sarcoidosi); e l'assenza di mestruazioni (gravidanza).

L'anamnesi patologica remota deve identificare le malattie responsabili note, come la malattia epatobiliare (p. es., calcoli alla cistifellea, epatite, cirrosi); le malattie che possono causare emolisi (p. es., emoglobinopatie, deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi G6PD); e le malattie associate alla patologia epatica o a quella biliare, tra cui la malattia infiammatoria intestinale, le patologie infiltrative (p. es., amiloidosi, linfoma, sarcoidosi, tubercolosi) e l'infezione da HIV o l'AIDS.

L'anamnesi farmacologica deve comprendere domande circa l'uso di farmaci, l'esposizione a tossine conosciute come epatotossiche (vedi tabella Alcuni farmaci e tossine che possono causare ittero) e la vaccinazione contro le epatiti.

L'anamnesi chirurgica deve comprendere domande circa precedenti interventi chirurgici sulle vie biliari (una causa potenziale di stenosi).

L'anamnesi sociale deve indagare sui fattori di rischio per l'epatite (vedi tabella Alcuni fattori di rischio per l'epatite), la quantità e la durata dell'uso di alcol, l'uso di droghe per via endovenosa, e i comportamenti sessuali.

L'anamnesi familiare deve comprendere domande circa un lieve di ittero ricorrente nei familiari e le patologie epatiche ereditarie diagnosticate. L'anamnesi riferita dal paziente sull'uso di droghe e di alcol deve essere confermata dagli amici o dai familiari quando possibile.

Tabella
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Alcuni fattori di rischio per l'epatite

Tipo di epatite

Fattori di rischio

Occupazioni e attività giornaliere

Residenza o lavoro in un istituto chiuso

Viaggio in una zona endemica

Sesso orale-anale

Ingestione di frutti di mare crudi

Uso di droghe per via endovenosa

Condivisione di lame di rasoio o di spazzolini da denti

Tatuaggi

Piercing del corpo

Assenza di vaccinazione in lavoratori sanitari

Attività sessuali ad alto rischio

Parto in aree con alta endemicità

Trasfusione di sangue prima del 1992

Uso di droghe per via endovenosa

Esposizione in ambito sanitario o attività sessuale

Data di nascita tra il 1945 e 1965

Esame obiettivo

I parametri vitali sono analizzati ricercando la febbre o i segni di tossicità sistemica (p. es., ipotensione, tachicardia).

Si analizza l'aspetto generale, in particolare l'eventuale presenza di cachessia e letargia.

L'esame del capo e del collo comprende l'ispezione delle sclere, della lingua alla ricerca di ittero e degli occhi ricercando gli anelli di Kayser-Fleischer (si osservano meglio con una lampada a fessura). Un lieve ittero è rilevato più facilmente esaminando le sclere alla luce naturale; ciò è di solito possibile quando la bilirubina sierica raggiunge i 2-2,5 mg/dL (da 34 a 43 micromol/L). Va osservato l'odore dell'alito (p. es., per fetor epatico).

L'addome è ispezionato ricercando la vascolarizzazione collaterale, l'ascite e le cicatrici chirurgiche. Il fegato è palpato ricercando l'epatomegalia, le masse, i noduli e la dolorabilità. La milza è palpata ricercando una splenomegalia. L'addome viene esaminato alla ricerca di ernia ombelicale, di ottusità che si sposta, di ascite, di masse e di dolorabilità. Il retto viene esaminato ricercando la presenza di sangue macroscopico o occulto.

Negli uomini si controlla la presenza di atrofia testicolare o ginecomastia.

Gli arti superiori sono valutati per ricercare la retrazione di Dupuytren.

L'esame neurologico comprende la valutazione dello stato mentale e della presenza di asterixis (un caratteristico tremore delle mani).

La pelle viene esaminata per l'ittero, l'eritema palmare, le tracce di ago, gli angiomi stellati vascolari, le escoriazioni, gli xantomi (compatibili con colangite biliare primitiva), la scarsità di peli ascellari e pubici, l'iperpigmentazione, l'ecchimosi, le petecchie e la porpora.

Segni d'allarme

I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione:

  • Il marcato dolore e la dolorabilità addominale

  • Lo stato mentale alterato

  • L'emorragia gastrointestinale (occulta o manifesta)

  • L'ecchimosi, le petecchie, o la porpora

Interpretazione dei reperti

La gravità della malattia è indicata principalmente dal grado (se presente) di disfunzione epatica. La colangite ascendente rappresenta una preoccupazione perché richiede una terapia d'urgenza.

Una malattia epatica grave è indicata dall'encefalopatia (p. es., il cambiamento dello stato mentale, l'asterixis) o dalla coagulopatia (p. es., la semplice perdita di sangue, la porpora, l'aspetto catramoso delle feci o la presenza di sangue occulto nelle feci), in particolare nei pazienti con segni di ipertensione portale (p. es., i vasi collaterali addominali, l'ascite, la splenomegalia). Un massivo sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore suggerisce le varici esofagee dovute all'ipertensione portale (e possibili coagulopatie).

Una colangite ascendente è suggerita da febbre e intenso continuo dolore al quadrante addominale superiore destro; la pancreatite acuta con ostruzione biliare (p. es., a causa di un calcolo nel dotto comune o di una pseudocisti pancreatica) può manifestarsi in modo simile.

Le cause di ittero possono essere suggerite dalle seguenti situazioni:

  • Un ittero acuto in un soggetto giovane e sano suggerisce epatite virale acuta, in particolare quando sono presenti un prodromo virale o dei fattori di rischio, o entrambi; in ogni caso, è altresì frequente un'eccessiva assunzione di acetaminofene (paracetamolo).

  • Un ittero acuto dopo abbondante uso di farmaci o tossine in pazienti sani è probabilmente dovuto all'uso di tali sostanze.

  • Un'anamnesi positiva per uso prolungato di alcol suggerisce un'epatopatia alcolica, in particolare quando sono presenti le stimmate tipiche.

  • Un'anamnesi personale o familiare di lieve ittero ricorrente senza reperti di disfunzione epatobiliare suggerisce una patologia ereditaria, in genere la sindrome di Gilbert.

  • L'esordio graduale di ittero con prurito, perdita di peso e feci color argilla suggerisce una colestasi intra o extraepatica.

  • Un ittero asintomatico in pazienti anziani con perdita di peso e una massa ma con prurito minimo suggerisce ostruzione biliare causata da tumore.

Anche altri reperti dell'esame possono essere utili (vedi tabella Reperti che suggeriscono una causa di ittero).

Tabella
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Reperti che suggeriscono una causa di ittero

Reperto

Possibili cause

Fattori di rischio

Assunzione di alcol (pesante)

Epatopatia alcolica, comprese l'epatite alcolica e la cirrosi

Cancro gastrointestinale

Ostruzione biliare extraepatica

Stato di ipercoagulabilità

Trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari)

Malattia infiammatoria intestinale

Gravidanza

Colestasi intraepatica, steatoepatite (fegato grasso acuto causato della gravidanza)

Una precedente colecistectomia

Una stenosi biliare

Calcoli fissi o ricorrenti nel dotto comune

Interventi chirurgici recenti

Colestasi intraepatica benigna postoperatoria

Un lungo intervento chirurgico di bypass cardiaco

Sintomi

Un dolore di tipo colico nel quadrante superiore destro, spalla destra, o un dolore sottoscapolare (pregresso o in atto)

Dolore costante al quadrante superiore destro

Urine scure

Iperbilirubinemia coniugata

Dolore articolare, tumefazione, o entrambi

Epatite (autoimmune o virale)

Nausea o vomito prima dell'ittero

Dotto biliare comune occluso da un calcolo (in particolare se accompagnato da dolore addominale o brividi intensi gravi)

Prurito e feci di colore argilla

Colestasi intraepatica o extraepatica, forse grave se feci di color argilla

Prodromi virali (p. es., febbre, malessere, mialgie)

Esame obiettivo

Vascolarizzazione addominale collaterale, ascite e splenomegalia

Ipertensione portale (p. es., a causa della cirrosi)

Cachessia in un paziente con un fegato duro e bitorzoluto

Metastasi (frequenti)

Cirrosi (meno frequente)

Linfoadenopatia diffusa in un paziente con ittero acuto

Linfoadenopatia diffusa in un paziente con ittero cronico

Retrazioni di Dupuytren, eritema palmare, scarsità di peli ascellari e pubici, e angiomi stellati vascolari

Ginecomastia, atrofia testicolare

Iperpigmentazione

Segni di aghi

Risoluzione di un ematoma

Stravaso di sangue nei tessuti

Xantomi

Esami

Si effettuano i seguenti accertamenti:

  • Esami del sangue (bilirubina, transaminasi e fosfatasi alcalina)

  • Abitualmente diagnostica per immagini

  • A volte biopsia (approcci percutanei o transgiugulari)

Gli esami del sangue comprendono la misurazione dei livelli di bilirubina totale e diretta, le transaminasi e la fosfatasi alcalina. I dati clinici possono aiutare a differenziare una colestasi da alterazioni epatocellulari (importante perché i pazienti con colestasi di solito richiedono indagini per immagini):

  • Disfunzioni epatocellulari: marcato innalzamento delle transaminasi (> 500 U/L [8,35 microkat/L]) e moderato aumento della fosfatasi alcalina (< 3 volte normale)

  • Colestasi: moderato innalzamento delle transaminasi (< 200 U/L [3,34 microkat/L]) e marcato aumento della fosfatasi alcalina (> 3 volte normale)

Inoltre, i pazienti con alterazioni epatocellulari o colestasi hanno le urine scure perché la bilirubina coniugata è escreta nelle urine; la bilirubina coniugata non lo è. Il frazionamento della bilirubina distingue anche le forme coniugate da quelle non coniugate. Quando i livelli di transaminasi e fosfatasi alcalina sono normali, il frazionamento della bilirubina può aiutare a suggerire delle cause, come l'ittero di Gilbert o l'emolisi (non coniugata) versus la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor (coniugata).

Altri esami ematologici sono realizzati in base al sospetto clinico e ai reperti degli esami iniziali, come:

  • I segni di insufficienza epatica (p. es., l'encefalopatia, l'ascite, l'ecchimosi) o il sanguinamento gastrointestinale: il profilo della coagulazione (tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale)

  • I fattori di rischio per l'epatite (vedi tabella Alcuni fattori di rischio per l'epatite) o i meccanismi epatocellulari possono essere suggeriti dai risultati degli esami ematici: gli esami sierologici per epatite virale e autoimmune

  • La febbre, il dolore addominale e la dolorabilità: l'emocromo con formula e, se i pazienti appaiono malati, le emocolture

Il sospetto di emolisi può essere confermato da uno striscio di sangue periferico.

La diagnostica per immagini viene realizzata se il dolore suggerisce un'ostruzione extraepatica o una colangite, o se gli esami ematologici suggeriscono colestasi.

Abitualmente si esegue per prima un'ecografia addominale; in genere, questa è molto accurata nel rilevare un'ostruzione extraepatica. La TC e la RM sono alternative. L'ecografia è in genere più accurata per i calcoli, e la TC più accurata per le lesioni pancreatiche. Tutti questi esami possono rilevare anomalie nel contesto dell'albero biliare e lesioni focali del fegato, ma sono meno accurati nel rilevare delle malattie epatocellulari diffuse (p. es., l'epatite, la cirrosi).

Se l'ecografia mostra una colestasi extraepatica, possono essere necessari altri esami per determinare la causa; in genere, si utilizzano la colangiopancreatografia in RM, l'ecoendoscopia, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica è più invasiva ma permette talvolta il trattamento delle lesioni ostruttive (p. es., rimozione dei calcoli, posizionamento di una protesi nella stenosi).

La biopsia epatica comunemente non è necessaria, ma può aiutare a diagnosticare alcuni disturbi (p. es., la colestasi intraepatica, alcuni tipi di epatite, alcune malattie infiltrative, la Dubin-Johnson, l'emocromatosi, la malattia di Wilson). La biopsia può anche aiutare quando le alterazioni degli enzimi epatici sono inspiegabili.

La laparoscopia (peritoneoscopia) permette la visualizzazione diretta del fegato e della colecisti senza il trauma di una laparotomia completa. Un ittero colestatico inspiegabile impone occasionalmente una laparoscopia e raramente una laparotomia.

Trattamento

Le cause ed eventuali complicanze vanno trattate. L'ittero non richiede alcun trattamento negli adulti (a differenza dei neonati, vedi iperbilirubinemia neonatale). Il prurito, se fastidioso, può essere alleviato con colestiramina da 2 a 8 g per via orale 2 volte/die. Tuttavia, la colestiramina è inefficace in pazienti con ostruzione biliare completa.

Elementi di geriatria

I sintomi possono essere attenuati o misconosciuti nell'anziano; p. es., il dolore addominale può essere lieve o assente nell'epatite virale acuta. Un disturbo del sonno o una lieve confusione derivante da un'encefalopatia possono essere erroneamente attribuiti a demenza senile.

Punti chiave

  • Sospettare epatite virale acuta nei pazienti, soprattutto in quelli giovani e in salute, che hanno ittero acuto, in particolare con un prodromo virale.

  • Sospettare ostruzione biliare da cancro nei pazienti anziani con ittero senza dolore, perdita di peso, massa addominale, e prurito minimo.

  • Sospettare una disfunzione epatocellulare se i livelli di transaminasi sono > 500 U/L e la fosfatasi alcalina è aumentata di < 3 volte i valori normali.

  • Sospettare una colestasi se i livelli di transaminasi sono < 200 U/L e l'aumento delle fosfatasi alcaline è > 3 volte dei valori normali.

  • La disfunzione epatica è significativa se lo stato mentale è alterato e la coagulopatia è presente.

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