Tubercolosi

Tassi globali di tubercolosi

A livello globale, nel 2024, il numero di persone che si sono ammalate di tubercolosi (casi incidenti) è stato di 10,7 milioni e il tasso di incidenza è stato di 131/100 000 persone (1). I casi incidenti di tubercolosi sono diminuiti costantemente in tutto il mondo dal 2010 al 2020 e poi sono aumentati dal 2021 al 2023; tuttavia, successivamente sono diminuiti.

Nel 2024, la maggior parte dei nuovi casi si è verificata nel Sud-est asiatico (34%), nel Pacifico occidentale (27%), in Africa (25%) e nel Mediterraneo orientale (8,6%). Tassi di incidenza bassi sono stati riportati nelle Americhe (3,3%) e in Europa (1,9%) (1). In termini di età e sesso nelle persone che hanno sviluppato la tubercolosi, il 54% erano uomini, il 35% donne e l'11% bambini e giovani adolescenti.

La tubercolosi è una delle principali cause di morte nel mondo (1). A livello globale, il numero di decessi causati dalla tubercolosi è sceso nel 2024 a un numero stimato di 1,23 milioni di morti (1,08 milioni tra le persone senza infezione da HIV e 150 000 tra le persone con infezione da HIV). Si tratta di una riduzione del 3% rispetto ai 1,27 milioni del 2023. Dal 2010 al 2019, la mortalità globale per tubercolosi è diminuita costantemente. I tassi di mortalità sono aumentati a causa delle interruzioni nella diagnosi e nel trattamento verificatesi in conseguenza della pandemia di COVID-19 nel 2020 e 2021, per poi diminuire ai livelli pre-pandemici in seguito.

Tassi di tubercolosi negli Stati Uniti

Negli Stati Uniti, nel 2023, ci sono stati 9 633 casi incidenti di tubercolosi e il tasso di incidenza è stato di 2,9/100 000 persone (2). L'incidenza della tubercolosi è diminuita costantemente dal 1992 al 2019. Durante la pandemia del COVID-19 nel 2020, si è verificata una riduzione del 20% rispetto ai tassi del 2019. L'importanza di questa riduzione suggerisce che c'è stata una sotto-segnalazione di tubercolosi durante la pandemia del COVID-19 e/o la diagnosi ritardata di un numero considerevole di casi. Dal 2021 al 2023, i tassi sono aumentati fino ai livelli pre-pandemici.

Nel 2023, il fattore di rischio medico più comunemente riportato associato alla tubercolosi era il diabete mellito (23,4% delle persone con tubercolosi) e il fattore di rischio sociale più riportato era l'abitudine attuale o pregressa di fumare o svapare tabacco (31%) (3). Altri fattori di rischio includono la condizione di senzatetto e il vivere in una struttura correzionale o di assistenza a lungo termine.

Nelle persone nate negli Stati Uniti, l'incidenza nel 2023 variava per razza o etnia: Ispanici o Latinoamericani (1,5/100 000 persone); Indiani d'America o Nativi dell'Alaska (4,0/100 000); Asiatici (1,3/100 000); Neri o Afroamericani (2,1/100 000); Nativi Hawaiani o altri isolani del Pacifico (6,1/100 000); e Bianchi (0,3/100 000) (4). Più del 50% dei casi era rappresentato da maschi (5).

La tubercolosi è stata riportata come causa sottostante di 565 decessi (0,2/100 000 persone) nel 2022 (2).

Epidemiologia della tubercolosi farmacoresistente

A livello globale, l'incidenza della tubercolosi farmaco-sensibile è diminuita grazie al migliorato accesso ai farmaci per la tubercolosi e l'infezione da HIV. Tuttavia, in molte parti del mondo, permangono significative preoccupazioni di salute pubblica riguardo alla tubercolosi multiresistente (MDR-TB), definita come resistenza ad almeno isoniazide e rifampicina, e alla tubercolosi resistente alla rifampicina (RR-TB).

La tubercolosi multiresistente (MDR-TB) è emersa per la prima volta negli anni '80 e '90. Nel 2022, si stima che 410 000 persone abbiano sviluppato TB-MDR/RR in tutto il mondo (6).

La tubercolosi multiresistente e quella resistente alla rifampicina determinano una quota sproporzionata di sofferenza umana, morte e conseguenze economiche per le persone colpite e le loro famiglie. Anche se i casi di tubercolosi multiresistente e di tubercolosi resistente alla rifampicina rappresentano meno del 4% dei casi incidenti, la diagnosi e il trattamento di questi casi consumano una parte sproporzionata delle risorse per il controllo della tubercolosi.

Dal 2015, la TB-MDR/RR è stata al centro di notevoli sforzi di controllo sia negli Stati Uniti che a livello globale, attraverso misure di sanità pubblica e controllo delle infezioni istituzionali. Il tasso di incidenza della TB-MDR/RR è rimasto relativamente invariato dal 2021 al 2023, nonostante un aumento del numero totale complessivo di casi incidenti di tubercolosi (1). Il miglioramento della diagnostica (molecolare), il trattamento e la gestione dei casi di tubercolosi sensibile ai farmaci e resistente ai farmaci sono le spiegazioni probabili.

Riferimenti epidemiologici

1. 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2025. Accessed February 2, 2026.

2. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Reported Tuberculosis in the United States, 2023. National Data. November 7, 2024. Accessed September 17, 2025.

3. 3. CDC. Reported Tuberculosis in the United States, 2023. Risk Factors. January 31, 2025. Accessed September 30, 2025.

4. 4. CDC. TB by Race/Ethnicity Among U.S.–Born Persons: 1993–2023. October 31, 2024. Accessed October 29, 2025.

5. 5. CDC. Demographics. November 6, 2024. Accessed October 29, 2025.

6. 6. WHO. Tuberculosis: Multidrug-resistant (MDR-TB) or rifampicin-resistant TB (RR-TB). May 20, 2024. Accessed September 30, 2025.

Riferimenti relativi all'eziologia

1. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Clinical Overview of Tuberculosis. January 6, 2025. Accessed September 30, 2025.

2. 2. Lohmann EM, Koster BF, le Cessie S, Kamst-van Agterveld MP, van Soolingen D, Arend SM. Grading of a positive sputum smear and the risk of Mycobacterium tuberculosis transmission. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(11):1477-1484. doi:10.5588/ijtld.12.0129

3. 3. Palaci M, Dietze R, Hadad DJ, et al. Cavitary disease and quantitative sputum bacillary load in cases of pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol. 2007;45(12):4064-4066. doi:10.1128/JCM.01780-07

4. 4. Baussano I, Nunn P, Williams B, Pivetta E, Bugiani M, Scano F. Tuberculosis among health care workers. Emerg Infect Dis. 2011;17(3):488-494. doi:10.3201/eid1703.100947

5. 5. Kato-Maeda M, Choi JC, Jarlsberg LG, et al. Magnitude of Mycobacterium tuberculosis transmission among household and non-household contacts of TB patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2019;23(4):433-440. doi:10.5588/ijtld.18.0273

6. 6. World Health Organization (WHO). Tuberculosis: How does TB spread? May 8, 2025. Accessed September 29, 2025.

7. 7. CDC. CDC Yellow Book: Health Information for International Travel. April 23, 2025. Accessed September 30, 2025.

Infezione primaria da tubercolosi

L'infezione tubercolare primaria si verifica quando una persona inala M. tuberculosis e i bacilli si impiantano nei polmoni. La maggior parte (> 90 fino al 95%) delle infezioni primarie è asintomatica (2). Durante questo periodo, i bacilli possono disseminarsi prima che l'immunità cellulare contenga l'infezione. A seconda della risposta immunitaria dell'ospite, quest'ultimo può sviluppare un'infezione tubercolare attiva (se le risposte immunitarie dell'ospite non riescono a contenere l'infezione) o un'infezione tubercolare latente (se le risposte immunitarie dell'ospite riescono a contenerla con successo) dopo l'infezione tubercolare primaria.

Per contrarre l'infezione respiratoria è necessaria l'inalazione di particelle sufficientemente piccole da attraversare le barriere di difesa delle vie aeree superiori e depositarsi in profondità nei polmoni, solitamente negli spazi aerei subpleurici del lobo medio o dei lobi inferiori. Le goccioline più grandi tendono a depositarsi nelle vie aeree più prossimali e, poiché vengono spesso eliminate con la tosse, tipicamente non provocano un'infezione da TB. L'infezione solitamente inizia da un singolo nucleo di goccioline, che tipicamente contengono pochi microrganismi. Un singolo microrganismo può essere sufficiente a causare l'infezione nelle persone immunosoppresse, mentre le persone immunocompetenti possono richiedere un'esposizione ripetuta per sviluppare l'infezione.

Il bacillo della tubercolosi è il patogeno intracellulare prototipico; infetta i macrofagi e causa granulomi. Le risposte immunitarie sia innate che adattative svolgono un ruolo nella lotta contro l'infezione.

Per iniziare l'infezione, i bacilli di M. tuberculosis devono essere ingeriti dai macrofagi alveolari. Questi macrofagi inizialmente fagocitano i bacilli, ma i bacilli possono sopravvivere e replicarsi all'interno di queste cellule grazie alla loro capacità di inibire la fusione fagosoma-lisosoma e resistere all'uccisione intracellulare (3). I bacilli che non vengono uccisi dai macrofagi si replicano effettivamente al loro interno, uccidendo infine il macrofago ospite. Utilizzando adesine uniche (che promuovono l'adesione e l'invasione delle cellule barriera) e tossine (che lisano le cellule barriera infette), i bacilli possono poi diffondersi nell'interstizio polmonare. Le risposte immunitarie adattative vengono quindi reclutate e, con l'aiuto dei linfociti T CD8+ (che uccidono i macrofagi), ulteriori cellule infiammatorie sono attratte nell'area. Ciò provoca una polmonite focale che si fonde nei tubercoli caratteristici osservati istologicamente.

Nelle prime settimane di infezione tubercolare, alcuni macrofagi infettati migrano dai polmoni ai linfonodi regionali (p. es., ilari, mediastinici) da dove accedono al flusso sanguigno. I microrganismi possono così diffondersi per via ematogena in qualsiasi parte del corpo, in particolare nella porzione apicale-posteriore dei polmoni, nei reni, nell'epifisi delle ossa lunghe, nei corpi vertebrali e nelle meningi. La diffusione ematogena è meno probabile in pazienti con immunità a causa di vaccinazione o per precedente infezione con M. tuberculosis o micobatteri ambientali.

Infezione tubercolare latente

Nella maggior parte dei casi, nelle persone immunocompetenti le infezioni tubercolari primarie sono seguite da uno stadio di infezione latente da tubercolosi. Dopo circa 2-12 settimane di crescita incontrastata, il sistema immunitario solitamente riesce a sopprimere la replicazione bacillare prima che si sviluppi la sintomatologia (4).

L'infezione tubercolare latente è uno stato in cui una persona è infettata da M. tuberculosis ma non presenta evidenze cliniche di malattia attiva. L'infezione tubercolare latente è asintomatica e non infettiva. Il test cutaneo alla tubercolina e i test ematici di rilascio di interferone-gamma (IGRA) diventano positivi durante la fase latente dell'infezione. Bacilli vitali persistono nell'organismo e possono riattivarsi successivamente. I siti di infezione latente sono centri dinamici con attività infiammatoria in corso e non sono del tutto dormienti come si credeva un tempo.

I granulomi possono formarsi come parte della risposta immunitaria all'infezione tubercolare sia durante la fase latente che attiva dell'infezione. I linfociti T CD4+ svolgono un ruolo chiave in questo processo. I granulomi sono aggregati organizzati di macrofagi, cellule epitelioidi e linfociti che contengono i bacilli e limitano la distruzione tissutale. I granulomi a cellule epitelioidi possono avere centri caseosi e necrotici. I bacilli tubercolari possono sopravvivere in queste lesioni per anni; ed è l'equilibrio tra il sistema immunitario dell'ospite e la virulenza microbica che determina l'esito dell'infezione ovvero la risoluzione senza trattamento, oppure lo sviluppo di un'infezione quiescente o attiva.

I focolai infettivi possono lasciare noduli di tessuto cicatriziale agli apici di uno o di entrambi i polmoni (foci di Simon, che, solitamente, si formano dopo una diffusione per via ematogena da un altro sito dell'infezione) o piccole aree di consolidazione (foci di Ghon). Un focolaio di Ghon con coinvolgimento linfonodale è chiamato complesso di Ghon, e un complesso di Ghon calcificato è chiamato complesso di Ranke.

Meno frequentemente, il focolaio infettivo primario progredisce immediatamente in malattia tubercolare attiva, causando una malattia acuta con polmonite (a volte cavitaria), versamento pleurico e un marcato ingrossamento dei linfonodi mediastinici o ilari (che, nei bambini, può comprimere i bronchi). I versamenti pleurici di piccolo volume sono ricchi di linfociti, contengono tipicamente pochi bacilli, e si risolvono in alcune settimane. Questa sequenza è più frequente tra i bambini giovani, nei pazienti immunodepressi infettati o reinfettati di recente.

Tubercolosi attiva

La malattia tubercolare attiva è caratterizzata da sintomi o segni causati dall'infezione da M. tuberculosis. Le persone con infezione tubercolare latente possono sviluppare tubercolosi attiva. Le persone immunocompetenti con un'infezione tubercolare hanno un rischio approssimativo del 5-15% nel corso della vita di sviluppare malattia attiva (1). Nelle persone che sviluppano malattia attiva, la tubercolosi tipicamente si riattiva entro i primi 2 anni dopo l'infezione primaria. La riattivazione è stata segnalata anche decenni dopo; tuttavia, questo lungo intervallo è meno comune.

Il rischio di riattivazione è aumentato dall'immunosoppressione e da altri fattori. Condizioni che compromettono l'immunità cellulare (essenziale per la difesa contro la tubercolosi) facilitano la riattivazione. Tuttavia, questa percentuale può variare significativamente in base all'età e ad altri fattori di rischio (5). L'infezione da HIV è il fattore di rischio più forte per lo sviluppo di tubercolosi attiva. Nel 2024, la tubercolosi è stata fatale in circa 150 000 persone con infezione da HIV (6). Durante l'epidemia di HIV degli anni '90, una grande proporzione di pazienti con malattia tubercolare attiva di nuova diagnosi aveva anche infezione da HIV in Africa (31%) e in alcuni altri paesi, come gli Stati Uniti (26%) (7). Tuttavia, con l'avvento della terapia antiretrovirale, la prevalenza dell'infezione da HIV nei pazienti con tubercolosi è diminuita a circa l'8% entro il 2001 (8).

Altri fattori di rischio che facilitano la riattivazione della tubercolosi, ma in misura minore rispetto all'infezione da HIV, comprendono:

• Diabete

• Malattia renale terminale dialisi-dipendente

• Tumori ematologici (8)

• Cancro della testa e del collo

• Gastrectomia

• Intervento di bypass digiunoileale

• Perdita di peso significativa

• Immunosoppressori (specialmente gli inibitori del TNF-alfa, gli inibitori del CD20 e gli inibitori della Janus chinasi [JAK])

• Fumo di tabacco

• Età > 65 anni

Tra i pazienti in terapia immunosoppressiva, quelli in regimi somministrati dopo trapianto di organo solido sono a più alto rischio di riattivazione della tubercolosi a causa dell'inibizione dell'attivazione dei linfociti T (10). Tuttavia, anche altri immunosoppressori come i glucocorticoidi e gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor [TNF]) causano comunemente una riattivazione.

Qualsiasi organo inizialmente disseminato dai bacilli può diventare una sede di riattivazione, ma la riattivazione si verifica più spesso negli apici polmonari, presumibilmente a causa dell'elevata tensione di ossigeno, della minore perfusione sanguigna e della ridotta sorveglianza immunitaria. Questi fattori creano un microambiente che favorisce la persistenza e la proliferazione del bacillo. I focolai di Ghon e i linfonodi ilari interessati hanno molte meno probabilità di essere siti di riattivazione.

La tubercolosi danneggia i tessuti attraverso un meccanismo di ipersensibilità ritardata, provocando tipicamente una necrosi granulomatosa con aspetto caseoso (simile al formaggio) all'esame istologico. Le lesioni polmonari sono tipicamente ma non necessariamente cavitarie, specialmente in pazienti immunodepressi con una ridotta ipersensibilità ritardata. Il versamento pleurico è meno frequente nella tubercolosi primaria evolutiva ma può verificarsi per estensione diretta o per diffusione ematogena. La rottura di una grande lesione tubercolare nello spazio pleurico può causare empiema con o senza fistola broncopleurica e a volte causa pneumotorace.

L'evoluzione della tubercolosi varia notevolmente, in base alla virulenza del microrganismo e al sistema immunitario dell'ospite. Il decorso può essere rapido in membri di popolazioni isolate (p. es., gli indiani d'America o i nativi dell'Alaska), che, a differenza di molti europei e dei loro discendenti americani, non hanno vissuto secoli di pressione selettiva per sviluppare l'immunità innata o naturale alla malattia. L'andamento è spesso più favorevole nelle popolazioni europee ed americane.

La sindrome da distress respiratorio acuto, che sembra essere dovuta all'ipersensibilità verso gli antigeni della tubercolosi, si sviluppa raramente dopo diffusione ematogena o dopo rottura di una grande cavità con fuoriuscita di materiale nei polmoni.

La tubercolosi extrapolmonare in qualsiasi sito può talvolta manifestarsi senza evidenza di coinvolgimento polmonare. La linfoadenopatia da tubercolosi è la più frequente manifestazione extrapolmonare; tuttavia, la meningite è la più preoccupante perché causa un'elevata mortalità nei soggetti molto giovani e molto anziani.

Riferimenti relativi alla fisiopatologia

1. 1. Escalante P, Vadiyala MR, Pathakumari B, et al. New diagnostics for the spectrum of asymptomatic TB: from infection to subclinical disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2023;27(7):499-505. doi:10.5588/ijtld.23.0032

2. 2. Boom WH, Schaible UE, Achkar JM. The knowns and unknowns of latent Mycobacterium tuberculosis infection. J Clin Invest. 2021;131(3):e136222. doi:10.1172/JCI136222

3. 3. Schorey JS, Schlesinger LS. Innate Immune Responses to Tuberculosis. Microbiol Spectr. 2016;4(6):10.1128/microbiolspec.TBTB2-0010-2016. doi:10.1128/microbiolspec.TBTB2-0010-2016

4. 4. Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-4):1-CE4.

5. 5. Shah M, Dorman SE. Latent Tuberculosis Infection. N Engl J Med. 2021;385(24):2271-2280. doi:10.1056/NEJMcp2108501

6. 6. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2025. Accessed February 2, 2026.

7. 7. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med. 2003;163(9):1009-1021. doi:10.1001/archinte.163.9.1009

8. 8. American Thoracic Society; Centers for Disease Control and Prevention; Infectious Diseases Society of America. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: controlling tuberculosis in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(9):1169-1227. doi:10.1164/rccm.2508001

9. 9. Cheng MP, Abou Chakra CN, Yansouni CP, et al. Risk of Active Tuberculosis in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2017;64(5):635-644. doi:10.1093/cid/ciw838

10. 10. Meije Y, Piersimoni C, Torre-Cisneros J, Dilektasli AG, Aguado JM; ESCMID Study Group of Infection in Compromised Hosts. Mycobacterial infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 7:89-101. doi:10.1111/1469-0691.12641

Riferimenti relativi alla sintomatologia

1. 1. Meintjes G, Maartens G. HIV-Associated Tuberculosis. N Engl J Med. 2024;391(4):343-355. doi:10.1056/NEJMra2308181

Radiografia del torace

Negli adulti, un infiltrato multinodulare situato sopra o dietro la clavicola è più caratteristico di una forma di tubercolosi attiva e suggerisce una riattivazione della malattia. È meglio visualizzata in una proiezione apicale-lordotica (una proiezione concepita per migliorare la visualizzazione degli apici polmonari sollevando le clavicole) o con una TC del torace.

Gli infiltrati nel campo polmonare medio e inferiore sono aspecifici ma devono indurre il sospetto di tubercolosi primaria in pazienti (in genere più giovani) con sintomi specifici che suggeriscano un'infezione recente, soprattutto in presenza di versamento pleurico o di un'anamnesi positiva per esposizione.

Possono essere presenti linfonodi calcificati; possono derivare da un'infezione tubercolotica primaria, ma possono anche derivare da un'istoplasmosi in aree in cui è endemica.

Tubercolosi (Radiografia del torace)

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Questa immagine mostra una lesione cavitaria del lobo superiore destro (frecce) su una radiografia del torace di un paziente con tubercolosi.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Test dell'espettorato

L'esame dell'espettorato è un caposaldo nella diagnosi della TB polmonare (1). I campioni di espettorato vengono valutati con microscopia per bacilli acido-resistenti e coltura micobatterica; almeno 1 campione deve essere anche testato con un test di amplificazione degli acidi nucleici, e alcuni esperti raccomandano che il test di amplificazione degli acidi nucleici sia il test iniziale eseguito (1).

I pazienti con sospetta tubercolosi polmonare devono sottoporsi alla raccolta di almeno 3 campioni di espettorato, idealmente a distanza di 8-24 ore l'uno dall'altro, e almeno 1 di questi campioni deve essere raccolto al primo mattino per massimizzare la resa (2).

Colorazione acidoresistente (Mycobacterium tuberculosis)

Immagine

Questa immagine è una micrografia ottica con colorazione acidoresistente di un campione di espettorato contenente batteri M. tuberculosis. Il colore rosso che rimane dopo il trattamento con alcol acido indica che sono acidoresistenti.

CDC/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Se i pazienti non riescono a produrre espettorato spontaneo, lo si può indurre con un aerosol con soluzione salina ipertonica. In caso di insuccesso dell'induzione, si possono eseguire lavaggi bronchiali tramite broncoscopia a fibre ottiche. Poiché l'induzione dell'espettorato e la broncoscopia possono comportare un certo rischio di infezione per il personale medico, queste procedure devono essere eseguite come ultima risorsa in casi selezionati. Devono essere utilizzate adeguate precauzioni (p. es., uso di una camera con pressione negativa, filtri respiratori N-95 o simili) per proteggere il personale medico che esegue questi test. Le mascherine N-95 o altri respiratori non sono tipicamente indossati dal paziente durante tali procedure.

Test di sensibilità farmacologica

I test di sensibilità ai farmaci devono essere eseguiti sugli isolati iniziali (p. es., l'espettorato per sospetta tubercolosi polmonare) di tutti i pazienti per identificare un regime antitubercolare efficace. Per i pazienti con tubercolosi polmonare, questi test devono essere ripetuti mensilmente se i pazienti continuano a produrre un espettorato positivo alla coltura dopo 3 mesi di trattamento o se le colture diventano positive dopo un periodo di colture negative. La tubercolosi può essere causata da più di un ceppo, ciascuno con differenti modelli di resistenza ai farmaci, specialmente in contesti ad alta trasmissione.

I risultati dei test di sensibilità possono richiedere fino a 8 settimane se si utilizzano i metodi batteriologici convenzionali, ma, come notato sopra, diversi antibiogrammi molecolari possono rilevare rapidamente (entro poche ore) la resistenza alla rifampicina (rifampicina) e ad altri farmaci di prima e seconda linea.

Test di altri campioni

I lavaggi gastrici, che risultano positivi all'esame colturale in una minoranza di campioni, non vengono comunemente utilizzati tranne che nei bambini piccoli, che solitamente non possono produrre un adeguato campione di escreato. Tuttavia, l'induzione dell'espettorato può essere utilizzata nei bambini piccoli che sono in grado di produrre un campione adeguato.

Per le lesioni infiltrative, si possono eseguire biopsie transbronchiali e i campioni possono essere analizzati mediante coltura, valutazione istologica e test molecolari.

Per la biopsia, la coltura di campioni freschi rimane lo standard di riferimento per il rilevamento di M. tuberculosis nei tessuti perché la fissazione può inibire la PCR (Polymerase Chain Reaction), e la PCR (Polymerase Chain Reaction) non distingue i microrganismi vitali da quelli morti. Tuttavia, il test di amplificazione degli acidi nucleici può essere utilizzato per i tessuti fissi quando necessario (p. es., per i linfonodi biopsiati se l'esame istologico rileva inaspettatamente alterazioni granulomatose). Questo uso dell'amplificazione degli acidi nucleici non è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, ma può essere estremamente utile; tuttavia, i valori predittivi positivi e negativi non sono stati stabiliti.

Test cutaneo

Il test cutaneo alla tubercolina (test cutaneo alla tubercolina; metodo intradermico di Mantoux) che utilizza il derivato proteico purificato (PPD) è il test cutaneo più comunemente eseguito. Il test cutaneo alla tubercolina si basa sul principio dell'ipersensibilità ritardata e misura la risposta immunologica cellulare a M. tuberculosis, pertanto è tipicamente positivo sia nell'infezione latente che in quella attiva. Pertanto, il test cutaneo alla tubercolina non può distinguere tra infezione latente e attiva.

La dose standard negli Stati Uniti di 5 unità tubercoliniche (TU) di PPD in 0,1 mL di soluzione viene iniettata per via intradermica nell'avambraccio volare. È fondamentale somministrare l'iniezione per via intradermica (ossia, con l'ago inclinato di 10-15° rispetto all'avambraccio) e non per via sottocutanea. Una bolla benigna o pomfo ben definito all'iniezione indica un'iniezione correttamente eseguita.

Il diametro dell'indurimento (non dell'eritema) trasversale all'asse lungo del braccio viene misurato da 48-72 h dopo l'iniezione. L'uso di una penna per delimitare i confini dell'indurimento sulla pelle può aiutare a produrre misurazioni più precise, ma la lettura dei test cutanei è intrinsecamente variabile e soggetta a una serie di errori, tra cui la preferenza delle cifre terminali, vale a dire la tendenza a favorire le registrazioni di risultati di 5, 10, 15 e 20 mm.

Data la difficoltà di delimitare, misurare e documentare accuratamente l'indurimento, differenze minori nelle letture del test potrebbero non essere clinicamente rilevanti. Per esempio, una lettura da 9 mm probabilmente non deve essere interpretata come diversa da una lettura da 11 mm (ossia, trattando la lettura da 11 mm come un'infezione latente e respingendo la lettura da 9 mm come non infetta).

Clinicamente, è utile ricordare che la maggior parte delle riattivazioni di un'infezione latente si verifica in un periodo compreso tra 1 anno e 18 mesi dall'infezione iniziale, sebbene sia possibile anche una riattivazione tardiva. Se la riattivazione si verifica in pazienti immunocompetenti, di solito hanno una risposta immunitaria vigorosa, che è evidenziata da un'ampia reazione al test cutaneo alla tubercolina o al test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA). Gli IGRA sono superiori nel rilevare l'infezione recente (cioè la progressione da tubercolosi latente ad attiva) rispetto ai test cutanei alla tubercolina (7). Nei casi di alta trasmissione, la malattia spesso è causata da un'infezione recente piuttosto che remota, sebbene entrambe possano essere una causa.

Le risposte immunitarie al test cutaneo alla tubercolina di solito diminuiscono con l'aumentare del tempo trascorso dall'infezione iniziale, un fenomeno chiamato reversione immunologica, ma spesso persistono a lungo dopo che non sono più presenti microrganismi vitali di M. tuberculosis in grado di riattivarsi. L'inversione del test cutaneo alla tubercolina (test negativo in un paziente con un precedente test positivo) che si verifica in assenza di trattamento o di anergia (nessuna reazione a nessun test cutaneo) spesso non viene rilevata perché non viene eseguito il test di follow-up. La probabile causa è la guarigione spontanea.

La somministrazione ripetuta del test cutaneo alla tubercolina può indurre il sistema immunitario a riattivare le risposte della memoria immunologica (principalmente delle cellule T della memoria centrale) attenuate nel tempo, il cosiddetto effetto booster. Il potenziamento non riconosciuto può portare a un trattamento non necessario dei contatti, per esempio, nel contesto di un'indagine epidemica. Per evitare di interpretare erroneamente il richiamo come un'infezione recente in ambienti in cui sono indicati i test seriali, sono raccomandati test basali in due fasi. L'idea è di ripetere il test nei soggetti con un test cutaneo alla tubercolina negativo entro 1-4 settimane per vedere se c'è un richiamo di un'ipersensibilità precedente. In caso contrario, tale risultato è un vero negativo. Tuttavia, un risultato del test cutaneo alla tubercolina positivo alla ripetizione del test 1-4 settimane dopo il primo test è indicativo di un'infezione latente preesistente e i pazienti sono trattati o meno sulla base di criteri clinici. Il potenziamento non è un problema con i test IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) ripetuti perché non vengono iniettati antigeni.

La definizione di test cutaneo alla tubercolina positivo dipende dai fattori di rischio (1):

• Un indurimento di 5 mm è considerato positivo nei pazienti ad alto rischio di sviluppare una tubercolosi attiva in caso di infezione, come coloro che presentano segni radiografici di pregressa tubercolosi polmonare, sono immunosoppressi a causa di un'infezione da HIV o di farmaci immunosoppressori (ossia, inibitori del TNF-alfa, uso di glucocorticoidi equivalente a 15 mg/die di prednisone per > 1 mese), hanno avuto contatti recenti con pazienti affetti da tubercolosi attiva o soffrono di insufficienza renale allo stadio terminale (ossia, pazienti in dialisi), nonché nei bambini gravemente malnutriti.

• Un indurimento di 10 mm è considerato positivo nei pazienti con alcuni fattori di rischio, come in coloro che fanno uso di droghe per via iniettiva, che vivono attualmente o hanno visitato di recente un'area ad alta prevalenza (p. es., immigrati, viaggiatori), risiedono in un ambiente ad alto rischio (p. es., prigioni, rifugi per persone senza dimora), presentano determinati disturbi (p. es., disturbo da uso di alcol, silicosi, diabete, cancro della testa o del collo) o presentano un malassorbimento cronico (p. es., derivante da una gastrectomia o da un bypass digiuno-ileale).

• Un'indurazione di 15 mm è considerata positiva nei pazienti senza fattori di rischio.

Possono verificarsi risultati falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, più spesso nei pazienti febbrili, anziani, con infezione da HIV (specialmente se la conta dei CD4 è < 200 cellule/mcL [0,2 x 10⁹/L]) (8), immunodepressi a causa di malattie o farmaci immunosoppressori, oppure molto malati. Molti di questi pazienti non mostrano alcuna reazione a nessun test cutaneo (anergia). L'anergia probabilmente si verifica per la presenza di anticorpi inibenti o perché sono state mobilizzate verso il sito di malattia così tante cellule T che ne rimangono troppo poche per produrre una significativa reazione cutanea.

Risultati falsi positivi al test cutaneo alla tubercolina si possono verificare se i pazienti hanno infezioni micobatteriche non tubercolari o hanno ricevuto il vaccino con bacillo di Calmette-Guérin (BCG). Tuttavia, l'effetto della vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) sul test cutaneo alla tubercolina diminuisce abitualmente dopo diversi anni; dopo questo tempo, un test positivo è probabilmente dovuto a un'infezione tubercolare. L'infezione dopo la vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (BCG) si verifica in genere in contesti ad alta trasmissione. Le reazioni ai test cutanei alla tubercolina dovute a BCG o a infezioni da micobatteri non tubercolari di solito causano un'indurazione minore rispetto a quelle dovute a una vera infezione da M. tuberculosis (1). Alcune autorità sanitarie pubbliche suggeriscono che lo stato di vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) deve essere ignorato e che la diagnosi di infezione deve essere basata unicamente sui risultati del test cutaneo alla tubercolina, ma questo porta a un eccesso di diagnosi di infezione da tubercolosi latente, preoccupazioni e trattamenti non necessari, e potenziali effetti avversi da farmaci. L'uso degli IGRA per diagnosticare l'infezione tubercolare al posto del test cutaneo alla tubercolina ha eliminato la maggior parte di questi problemi di interpretazione del test.

I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) forniscono informazioni sulla somministrazione e l'interpretazione del test cutaneo alla tubercolina (vedi Mantoux Tuberculin Skin Test Toolkit.)

I test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis (TBST) includono Diaskintest, Siiltibcy (Cy-Tb) ed EC-skintest (chiamato anche C-TST o C-Tb test). Come il test cutaneo alla tubercolina, i test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis utilizzano l'iniezione intradermica di antigene per rilevare una risposta immunitaria. Il test viene eseguito in modo simile al test cutaneo alla tubercolina e l'indurimento viene misurato 48-72 h dopo l'iniezione. Un'indurazione di 5 mm è stata generalmente considerata indicativa di un test positivo. Invece di utilizzare il derivato proteico purificato, questi test utilizzano gli antigeni specifici ESAT-6 e CFP10 impiegati nel test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA). Di conseguenza, non si osservano risultati falsi positivi nei pazienti che hanno ricevuto il vaccino BCG, il che rende i test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis più specifici del test cutaneo alla tubercolina. Infatti, alcuni test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis (p. es., C-TST) si sono rivelati avere una sensibilità e specificità ampiamente comparabili rispetto all'IGRA e al test cutaneo alla tubercolina (9). Pertanto, i test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis potrebbero essere fattibili in contesti in cui vengono attualmente utilizzati i test cutanei alla tubercolina, sfruttando la formazione e le risorse esistenti (1). I test cutanei basati sull'antigene di Mycobacterium tuberculosis sono particolarmente adatti in contesti con risorse limitate dove l'uso diffuso dell'IGRA non può essere supportato a causa di limitazioni logistiche.

IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma)

L'IGRA è un esame del sangue che misura il rilascio di interferone-gamma da parte dei linfociti T della memoria effettrice esposti in vitro ad antigeni specifici della tubercolosi. Esistono alcuni IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) commerciali con diverse piattaforme di test, ma studi comparativi rivelano prestazioni molto simili (10). La scelta dell'IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) è spesso dettata dalla disponibilità in un determinato contesto clinico. In una meta-analisi che confrontava le prestazioni dei test, gli IGRA si sono rivelati chiaramente più specifici per l'infezione tubercolare latente rispetto ai test cutanei alla tubercolina (98% contro 82%) nei pazienti che avevano ricevuto il vaccino BCG (11).

I risultati di IGRA e test cutaneo alla tubercolina non sono sempre concordanti; tuttavia, alcuni dati suggeriscono che l'IGRA è più efficace nel rilevare l'infezione tubercolare. In un ampio studio di coorte prospettico (n = 22 020) negli Stati Uniti, l'IGRA ha avuto un valore predittivo positivo più elevato rispetto al test cutaneo alla tubercolina (12).

A differenza del test cutaneo alla tubercolina, una precedente vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) non produce risultati falsi positivi al test IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma). Tuttavia, ripetuti test cutanei alla tubercolina possono causare risultati deIl'GRA positivi di basso livello a causa dell'induzione di risposte immunitarie alla tubercolina. Come il test cutaneo alla tubercolina, gli IGRA non possono distinguere la tubercolosi attiva da quella latente, e l'ipersensibilità linfocitaria si verifica in entrambe le condizioni.

Nelle aree a bassa prevalenza di tubercolosi e con risorse sufficienti (p. es., gli Stati Uniti) da dedicare all'individuazione dell'infezione latente, i test IGRA hanno ampiamente sostituito il test cutaneo alla tubercolina in quanto presentano una minore variabilità operatore-dipendente, non subiscono l'interferenza del BCG, non causano boosting e i soggetti non devono tornare per la lettura. Tuttavia, in tali aree, poche persone presentano un rischio sufficiente a giustificare qualsiasi metodo di test seriale per la tubercolosi.

L'uso del test di rilascio dell'interferone-gamma è limitato in ambienti con poche risorse a causa del suo costo relativamente elevato. Sfortunatamente, questi contesti tendono anche ad essere le aree con un'alta prevalenza di tubercolosi.

Riferimenti relativi alla diagnosi

1. 1. World Health Organization (WHO). WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diagnosis. Geneva: World Health Organization; 2025.

2. 2. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2016;63(7):e147-e195. doi:10.1093/cid/ciw376

3. 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated guidelines for the use of nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009;58(1):7-10.

4. 4. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2017;64(2):111-115. doi:10.1093/cid/ciw778

5. 5. David A, de Vos M, Scott L, et al. Feasibility, Ease-of-Use, and Operational Characteristics of World Health Organization-Recommended Moderate-Complexity Automated Nucleic Acid Amplification Tests for the Detection of Tuberculosis and Resistance to Rifampicin and Isoniazid. J Mol Diagn. 2023;25(1):46-56. doi:10.1016/j.jmoldx.2022.10.001

6. 6. Hasegawa N, Miura T, Ishii K, et al. New simple and rapid test for culture confirmation of Mycobacterium tuberculosis complex: a multicenter study. J Clin Microbiol. 2002;40(3):908-912. doi:10.1128/JCM.40.3.908-912.2002

7. 7. Gao QH, Chen HB, Huang Y, et al. Predictive value of interferon-gamma release assays and tuberculin skin test for latent tuberculosis infection: A systematic review and meta-analysis of head-to-head comparative tests. J Microbiol Immunol Infect. Published online November 14, 2025. doi:10.1016/j.jmii.2025.11.003

8. 8. García-García ML, Valdespino-Gómez JL, García-Sancho C, et al. Underestimation of Mycobacterium tuberculosis infection in HIV-infected subjects using reactivity to tuberculin and anergy panel. Int J Epidemiol. 2000;29(2):369-375. doi:10.1093/ije/29.2.369

9. 9. Krutikov M, Faust L, Nikolayevskyy V, et al. The diagnostic performance of novel skin-based in-vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ release assays: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2022;22(2):250-264. doi:10.1016/S1473-3099(21)00261-9

10. 10. Ortiz-Brizuela E, Apriani L, Mukherjee T, et al. Assessing the Diagnostic Performance of New Commercial Interferon-γ Release Assays for Mycobacterium tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2023;76(11):1989-1999. doi:10.1093/cid/ciad030

11. 11. Doan TN, Eisen DP, Rose MT, Slack A, Stearnes G, McBryde ES. Interferon-gamma release assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection: A latent-class analysis. PLoS One. 2017;12(11):e0188631. Published 2017 Nov 28. doi:10.1371/journal.pone.0188631

12. 12. Ayers T, Hill AN, Raykin J, et al. Comparison of Tuberculin Skin Testing and Interferon-γ Release Assays in Predicting Tuberculosis Disease. JAMA Netw Open. 2024;7(4):e244769. Published 2024 Apr 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.4769

Gestione ambulatoriale

A seconda del grado di malattia e della capacità di rispettare le misure di prevenzione della trasmissione e del trattamento, la maggior parte dei pazienti affetti da tubercolosi, compresa la tubercolosi farmaco-resistente, deve essere trattata a livello ambulatoriale.

Le istruzioni ai pazienti su come prevenire la trasmissione di solito comprendono:

• Stare a casa

• Evitare visite (eccetto per familiari precedentemente esposti)

• Coprirsi la bocca durante la tosse

Le mascherine chirurgiche per i pazienti con tubercolosi sono efficaci nel limitare la trasmissione ma non sono tipicamente raccomandate per i pazienti che seguono le istruzioni di cui sopra, eccetto, per esempio, coloro che necessitano di pretrattamento in un ospedale o in una clinica (4).

Per la maggior parte dei pazienti affetti da tubercolosi attiva, gli esperti raccomandano di mantenere le precauzioni per il controllo della trasmissione per almeno 5 giorni dopo l'inizio del trattamento, a condizione che il paziente sia in una terapia antibiotica a cui l'organismo è sensibile, stia migliorando clinicamente e sia aderente alla terapia (5). Per la tubercolosi attiva altamente resistente ai farmaci, le conseguenze della trasmissione sono maggiori e la risposta al trattamento può essere più lenta, quindi si deve prestare maggiore attenzione prima di rimuovere le precauzioni per il controllo della trasmissione.

Le evidenze indicano che un trattamento efficace interrompe la trasmissione nell'arco di ore o giorni, mentre la conversione dell'espettorato mediante striscio o coltura di solito avviene solo dopo diversi mesi (5). Questo effetto sull'interruzione della trasmissione sembra essere vero anche nella maggior parte dei casi resistenti ai farmaci (quando trattati efficacemente). Tuttavia, accertare che un paziente non sia più infettivo dipende da molti fattori, quindi l'approccio standard è attendere che un paziente dimostri un adeguato miglioramento clinico. Queste considerazioni includono il fatto che prevedere accuratamente la probabilità che il trattamento sia efficace richiede dati DST sull'isolato di tubercolosi del paziente. Inoltre, i farmaci devono corrispondere al profilo di sensibilità ai farmaci, devono essere ingeriti in modo affidabile e raggiungere i livelli ematici terapeutici.

Ricovero

Le principali indicazioni per l'ospedalizzazione per la tubercolosi attiva sono:

• Tubercolosi complicata (insufficienza respiratoria, tubercolosi miliare, meningite, resistenza estesa ai farmaci che richiede terapia EV)

• Malattia concomitante grave (p. es., coinfezione da HIV, cancro, malnutrizione, malattia renale allo stadio terminale)

• Necessità di procedure diagnostiche (p. es., broncoscopia)

• Problemi sociali che influenzano l'aderenza (p. es., disturbo da uso di sostanze, incapacità di rispettare il regime terapeutico o il follow-up, anamnesi di precedente trattamento per tubercolosi incompleto)

• Necessità di isolamento respiratorio, come per le persone che vivono in collettività (p. es., prigioni) in contatto con soggetti non esposti

Idealmente, tutti i pazienti ospedalizzati devono essere in una stanza a pressione negativa con 6-12 cambi d'aria/h. Il personale sanitario che entra nella stanza deve indossare un respiratore (non la mascherina chirurgica) che sia stato appropriatamente adattato e che soddisfi il National Institute for Occupational Safety and Health approval (N-95 o superiore).

La durata tipica del ricovero per i pazienti con tubercolosi in contesti ad alto reddito è di circa 14-18 giorni, sulla base di ampi studi di coorte (6, 7). La degenza mediana è influenzata dalla gravità della malattia, dalle comorbidità (p. es., coinfezione da HIV, cancro, malattia renale), dall'età, dallo stato clinico generale e dalla presenza di complicazioni o resistenza ai farmaci. I pazienti con tubercolosi miliare, malattia cavitaria o reazioni avverse ai farmaci spesso richiedono una degenza più lunga, e quelli con MDR-TB spesso richiedono periodi di ospedalizzazione sostanzialmente più lunghi per garantire che venga trovato un regime efficace. Durante il ricovero, devono essere predisposte le notifiche all'ufficio sanitario regionale competente e il tracciamento dei contatti (8).

Sebbene i pazienti che ricevono un trattamento efficace diventino non infettivi prima che gli strisci di espettorato diventino negativi, la dimissione dall'isolamento respiratorio richiede di solito 3 strisci di espettorato negativi nell'arco di 2 giorni, incluso almeno 1 campione mattutino negativo. Due test di amplificazione degli acidi nucleici dell'espettorato negativi possono essere utilizzati per escludere la tubercolosi ai fini di isolamento nei pazienti sottoposti a valutazione sulla base della sintomatologia, ma non possono essere utilizzati in pazienti con tubercolosi nota perché il DNA di M. tuberculosis può essere rilevato dai test di amplificazione degli acidi nucleici molto tempo dopo che il trattamento ha reso i pazienti non infettivi. Tuttavia, dimettere i pazienti direttamente a casa dalle stanze di isolamento, indipendentemente dallo stato dello striscio dell'espettorato, ha spesso molto senso perché i membri sani della famiglia (che sono stati precedentemente esposti) sono probabilmente a minor rischio rispetto ad altri pazienti ricoverati le cui malattie li espongono a un rischio più elevato di trasmissione e di malattia grave.

Considerazioni di sanità pubblica

Per migliorare l'aderenza al trattamento, garantire l'accesso alle terapie e limitare la trasmissione e lo sviluppo di ceppi resistenti ai farmaci, esistono programmi di salute pubblica per monitorare strettamente il trattamento, anche per i pazienti trattati privatamente. Nella maggior parte degli Stati Uniti, la cura della tubercolosi (inclusi i test cutanei, gli esami radiologici del torace, e i farmaci) è disponibile gratuitamente tramite strutture di sanità pubblica in modo da ridurre gli ostacoli al trattamento.

Viene offerto supporto al trattamento ai pazienti come mezzo per favorire l'adesione al completamento della terapia per la tubercolosi (9). Possono essere utilizzati diversi metodi, tra cui la terapia direttamente osservata (DOT) e la terapia direttamente osservata mediante video (vDOT), per monitorare i pazienti che assumono i farmaci come prescritto. La terapia direttamente osservata prevede la supervisione da parte del personale sanitario pubblico dell'assunzione di ogni dose del trattamento antibiotico per la tubercolosi. Si ritiene che la terapia direttamente osservata aumenti la probabilità di completare l'intero ciclo di trattamento, ma le evidenze non sono conclusive (10), e la decisione di utilizzare la terapia direttamente osservata per un determinato paziente deve essere valutata caso per caso (11).

La terapia direttamente osservata è particolarmente importante in alcune popolazioni di pazienti:

• Bambini e adolescenti

• Pazienti con infezione da HIV, malattie psichiatriche o un disturbo da uso di sostanze

• Pazienti che hanno avuto un fallimento terapeutico o una recidiva o che hanno sviluppato una farmacoresistenza

La terapia direttamente osservata presenta limitazioni intrinseche. Le sfide logistiche includono la pianificazione di appuntamenti che non interferiscano con il lavoro, l'istruzione e altre attività; i trasporti; e lo stigma potenziale associato alla visita di un operatore sanitario nella comunità (11). I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti raccomandano la terapia direttamente osservata per video come metodo equivalente per garantire un'adeguata supervisione della terapia anti-tubercolare rispetto alla terapia direttamente osservata in presenza.

Il trattamento autosomministrato selettivo è un'opzione per i pazienti in grado di aderire al trattamento e al follow-up senza terapia direttamente osservata. Idealmente, vengono fornite preparazioni farmacologiche a dose fissa combinata per facilitare l'assunzione dei farmaci ed evitare al contempo la monoterapia, che può portare a resistenza farmacologica. Dispositivi meccanici per il monitoraggio dei farmaci sono stati raccomandati per migliorare l'aderenza alla terapia autogestita.

I dipartimenti di sanità pubblica di solito visitano le case per fare quanto segue:

• Valutare potenziali impedimenti alla cura (p. es., povertà estrema, abitazioni precarie, problemi di assistenza dell'infanzia, alcolismo, malattia mentale)

• Valutare i contatti più stretti per TB attiva

I contatti stretti sono persone che condividono lo stesso spazio respiratorio per periodi prolungati, tipicamente i familiari residenti nella stessa abitazione, ma spesso comprendono persone sul luogo di lavoro, a scuola e nei luoghi di ricreazione. La precisa durata e il tipo di contatto considerati a rischio sono variabili, poiché i pazienti con tubercolosi variano molto per quanto riguarda la contagiosità. Per i pazienti altamente contagiosi, come evidenziato da più membri familiari con malattia o positivi ai test cutanei, persino i contatti relativamente occasionali (p. es., i passeggeri sugli autobus) devono essere sottoposti a test cutaneo e valutazione di un'infezione latente; pazienti che non hanno infettato i familiari hanno meno probabilità di infettare i contatti accidentali e il trattamento preventivo se necessario. I pazienti che non infettano alcun contatto familiare hanno meno probabilità di infettare contatti occasionali.

Avvio del trattamento

Per i pazienti con un alto sospetto clinico di tubercolosi basato su sintomi clinici, anamnesi di esposizione e reperti radiografici (specialmente per quelli con possibili complicazioni potenzialmente letali della tubercolosi), deve essere avviato prontamente un regime empirico a 4 farmaci, anche prima di conoscere i risultati dei test molecolari, dello striscio per bacilli acido-resistenti o delle colture micobatteriche (1).

Farmaci di prima linea per la tubercolosi

I 4 farmaci di prima linea isoniazide (INH), rifampicina (RIF) (rifampicina), pirazinamide (PZA) ed etambutolo (EMB) vengono generalmente somministrati in combinazione come trattamento iniziale della tubercolosi attiva. Il dosaggio dei farmaci di prima linea dipende dal regime specifico scelto.

Il dosaggio di isoniazide (INH) è solitamente di 5 mg/kg (tipicamente un massimo di 300 mg) per via orale 1 volta/die per gli adulti (1). Possiede una buona capacità di penetrazione dei tessuti, incluso il liquido cerebrospinale, ed è altamente battericida. L'isoniazide (INH) rimane il farmaco in assoluto più utile e meno costoso per il trattamento della tubercolosi. Decenni di utilizzo incontrollato, spesso in monoterapia, in molti paesi (specialmente in Asia orientale) hanno notevolmente aumentato la prevalenza di ceppi resistenti. Negli Stati Uniti nel 2023, l'8,5% dei casi di tubercolosi era resistente all'isoniazide (INH) alla diagnosi iniziale. La proporzione era più alta tra le persone non nate negli Stati Uniti (9,2%) rispetto a quelle nate negli Stati Uniti (5,8%) (12). 

I potenziali effetti avversi dell'isoniazide comprendono eruzione cutanea, febbre, epatotossicità, neuropatia periferica e, raramente, anemia e agranulocitosi. L'isoniazide (INH) è sicuro in gravidanza.

L'isoniazide (INH) causa un aumento asintomatico e transitorio delle aminotransferasi fino al 20% dei pazienti e un'epatite clinica (in genere reversibile) in circa 1/1000 (1). L'epatite clinica si verifica più spesso in pazienti con le seguenti caratteristiche: > 35 anni, disturbo da uso di alcol, malattia epatica cronica e post-partum. Il monitoraggio con test epatici seriali non è raccomandato, a meno che i pazienti non presentino fattori di rischio per una malattia epatica. I sintomi di epatotossicità includono affaticamento inspiegabile, anoressia, nausea, vomito o ittero. Se si verificano questi sintomi, il trattamento viene sospeso e vengono eseguiti test epatici. I soggetti sintomatici e quelli con qualsiasi significativo aumento delle aminotransferasi (o un aumento asintomatico > 5 volte la norma) hanno per definizione una tossicità epatica, e l'isoniazide (INH) va sospesa.

Dopo la risoluzione dei lievi aumenti delle aminotransferasi e dei sintomi (p. es., come stabilito dopo il monitoraggio settimanale [più frequentemente nei casi più gravi] dei test epatici) i pazienti possono essere nuovamente trattati in sicurezza con mezza dose di INH per 2 o 3 giorni. Se tale dosaggio viene tollerato (tipicamente in circa la metà dei pazienti), la dose piena può essere ri-somministrata monitorando attentamente la ricomparsa dei sintomi e il deterioramento della funzione epatica.

Anche rifampicina (RIF) e pirazinamide (PZA) possono causare epatotossicità. Per i pazienti che ricevono una combinazione di isoniazide (INH), rifampicina (RIF) e/o pirazinamide (PZA), tutti i farmaci devono essere sospesi se si sviluppa epatotossicità e la reintroduzione deve essere effettuata con ciascun farmaco separatamente. L'isoniazide (INH) o la pirazinamide (PZA) hanno una maggiore probabilità di causare epatotossicità rispetto alla rifampicina (RIF).

La neuropatia periferica può derivare dalla carenza di piridossina (vitamina B6) indotta dall'INH, più verosimilmente in pazienti con le seguenti caratteristiche: in gravidanza o in allattamento, denutrizione, diabete mellito, infezione da HIV, disturbo da uso di alcol, cancro, uremia ed età avanzata. I due meccanismi con cui l'isoniazide (INH) induce deplezione di piridossina sono il legame diretto con la piridossina e la sua forma attiva e l'inibizione del piridossal-5'-fosfato, un enzima chiave coinvolto nel metabolismo della B6 (13). La piridossina in dosi da 25 a 50 mg per via orale 1 volta/die può prevenire questa complicazione, ma la piridossina in genere non è necessaria nei bambini e nei giovani adulti sani.

Per quanto concerne le interazioni farmacologiche, l'isoniazide (INH) ritarda il metabolismo epatico della fenitoina, e quindi va ridotto il dosaggio. Può anche causare una reazione significativa al disulfiram, un farmaco occasionalmente usato per i disturbi da uso di alcol.

La rifampicina (RIF) è un tipo di rifamicina). Il dosaggio è di 10 mg/kg (massimo 600 mg) per via orale 1 volta/die per gli adulti (1). È battericida, ben assorbita, penetra bene nelle cellule e nel liquido cerebrospinale, e agisce rapidamente. Essa, inoltre, elimina i microrganismi quiescenti nei macrofagi o nelle lesioni caseose che possono causare successive ricadute. Pertanto, la rifampicina deve essere usata per tutta la durata del trattamento.

Gli effetti avversi potenziali della rifampicina comprendono ittero colestatico (raro), febbre, trombocitopenia, e insufficienza renale. La rifampicina ha un'incidenza di epatotossicità minore rispetto all'isoniazide (INH). La rifampicina è sicura in gravidanza.

La rifampicina (RIF) è associata a interazioni farmacologiche clinicamente significative, che devono essere considerate quando si utilizza questo farmaco (14). La rifampicina (RIF) è un potente induttore del CYP3A4; pertanto, occorre cautela quando viene co-somministrata con altri farmaci che sono induttori o inibitori del CYP3A4 (15). Poiché la rifampicina (RIF) si lega così fortemente al CYP3A4, può inibire competitivamente altri farmaci che si legano allo stesso recettore. Pertanto, può accelerare il metabolismo degli anticoagulanti, dei contraccettivi orali, dei glucocorticoidi, della digitossina, dei farmaci ipoglicemizzanti orali, del metadone e di molti altri farmaci. Le interazioni delle rifamicine con molti farmaci antiretrovirali (p. es., ritonavir, efavirenz) sono particolarmente complesse; l'uso combinato richiede competenze specialistiche (1).

Le seguenti rifamicine sono disponibili in caso di situazioni particolari:

• Il dosaggio della rifabutina è di 5 mg/kg (massimo 300 mg) per via orale 1 volta/die per i pazienti che assumono farmaci (in particolare farmaci antiretrovirali) che presentano interazioni inaccettabili con la rifampicina. La sua azione è simile a quella della rifampicina (RIF), ma possiede una minor interazione con il metabolismo degli altri farmaci. Tuttavia, l'uso in associazione con claritromicina o fluconazolo è stato associato a uveite.

• Il dosaggio della rifapentina è tipicamente di 10-20 mg/kg (fino a 1200 mg/die) per via orale, solitamente somministrata quotidianamente per l'infezione da tubercolosi attiva. L'OMS e il CDC raccomandano che la rifapentina venga somministrata inizialmente come 1200 mg per via orale 1 volta/die in combinazione con moxifloxacina, isoniazide e pirazinamide per 8 settimane (56 dosi), seguita da 1200 mg per via orale 1 volta/die in combinazione con moxifloxacina e isoniazide per 9 settimane (63 dosi) (16). Questa combinazione non è raccomandata per i bambini di età < 2 anni, per i pazienti con infezione da HIV che ricevono un trattamento antiretrovirale, per le pazienti in gravidanza o per le pazienti che prevedono di iniziare una gravidanza durante il trattamento, perché la sicurezza in questi gruppi non è nota. Tutti i farmaci sono somministrati con il cibo.

Nel 2020, le impurità della nitrosamina sono state riscontrate in campioni di rifampicina (RIF) e rifapentina. Alcune di queste impurità sono state implicate come possibili agenti cancerogeni in studi su animali a lungo termine, con una tossicità in gran parte correlata all'esposizione cumulativa. Nel 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso linee guida aggiornate sul controllo delle impurità da nitrosammine nei farmaci e ha modificato il limite di assunzione accettabile per la 1-metil-4-nitrosopiperazina (MNP) nella rifampicina (RIF) a 5 ppm (17). Tuttavia, per il trattamento della tubercolosi, il consenso tra le organizzazioni sanitarie pubbliche come il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è che l'uso continuato di rifampicina è raccomandato, se accettabile per il paziente, perché l'esposizione è limitata nel tempo e i rischi di non assumere la rifampicina probabilmente superano di gran lunga gli eventuali rischi potenziali delle impurità delle nitrosammine.

Il dosaggio di pirazinamide (PZA) è di 30-40 mg/kg (fino a un massimo di 2 g) per via orale, tipicamente 1 volta/die per gli adulti (1). È un farmaco battericida. Quando viene utilizzato durante i 2 mesi iniziali intensivi del trattamento tubercolare, permette di ridurre la durata totale della terapia a 6 mesi e previene lo sviluppo di resistenze alla rifampicina.

I principali effetti avversi potenziali della pirazinamide (PZA) sono i disturbi gastrointestinali e l'epatite. Spesso causa iperuricemia, generalmente lieve e solo raramente provoca gotta. La pirazinamide (PZA) è comunemente usata in pazienti in gravidanza, ma non esistono trial randomizzati che ne abbiano confermato la sicurezza in questa popolazione (18). Il CDC raccomanda che i clinici informino i pazienti sui rischi e benefici dell'assunzione di pirazinamide (PZA) come parte di un regime terapeutico e consentano alle pazienti in gravidanza di prendere una decisione informata (19). Tuttavia, l'esperienza clinica globale favorevole dell'OMS suggerisce che il beneficio del suo uso supera i rischi clinici posti dalla tubercolosi attiva non trattata nelle pazienti in gravidanza (9).

Il dosaggio dell'etambutolo (EMB) va da 15 a 25 mg/kg (massimo 2,5 g) per via orale tipicamente 1 volta/die ed è quello tollerato meglio tra i farmaci di prima linea (1). La sua principale tossicità potenziale è la neurite ottica, che è più frequente ad alte dosi (p. es., 25 mg/kg) e nei pazienti con funzione renale compromessa. I sintomi iniziali della neurite ottica sono un'incapacità di distinguere il blu dal verde; in seguito può svilupparsi una compromissione dell'acuità visiva. Poiché entrambi i sintomi sono reversibili se rilevati precocemente, i pazienti devono essere sottoposti a un test di base della visione dei colori e dell'acuità visiva e il monitoraggio deve includere domande mensili riguardo alla loro vista. I pazienti che assumono EMB per > 2 mesi o a dosi superiori a quelle elencate nella tabella Dosaggio degli antibiotici orali di prima linea anti-TB devono essere sottoposti mensilmente al test della visione a colori e dell'acuità visiva. È raccomandata cautela nel caso in cui la comunicazione sia limitata da barriere linguistiche e culturali. Per ragioni simili, l'etambutolo viene in genere evitato nei bambini piccoli che non sanno leggere le tavole ottometriche, ma può essere utilizzato in questa popolazione di pazienti, se necessario, a causa della resistenza ai farmaci o dell'intolleranza ai farmaci. Se si verifica neurite ottica, l'etambutolo (EMB) viene sostituito con un altro farmaco. L'etambutolo può essere usato con sicurezza in gravidanza. La resistenza all'etambutolo (EMB) è meno frequente di quella agli altri farmaci di prima linea.

Farmaci di seconda linea per la tubercolosi

Altri antibiotici sono attivi contro la tubercolosi e vengono utilizzati soprattutto nei pazienti con tubercolosi resistente ai farmaci o che non tollerano uno dei farmaci di prima linea. Le 2 classi di farmaci più importanti sono state tradizionalmente gli aminoglicosidi (e il farmaco polipeptidico strettamente correlato capreomicina) e i fluorochinoloni. Sono disponibili altri farmaci di seconda linea, inclusi farmaci più recenti.

La streptomicina è un antibiotico aminoglicosidico. Il dosaggio è di 15 mg/kg IM o EV 1 volta/die per gli adulti; tuttavia, alcuni clinici preferiscono 25 mg/kg 3 volte/settimana (1). La dose massima è abitualmente 1 g per gli adulti, ridotta a 0,75 g (10 mg/kg) per quelli ≥ 60 anni. Nei pazienti con insufficienza renale, la frequenza di somministrazione deve essere ridotta (p. es., 15 mg/kg/dose per 2 o 3 volte/settimana).

La streptomicina è stata il primo ed era un tempo l'aminoglicoside iniettabile usato in genere per il trattamento della tubercolosi, ma nella pratica attuale non è comunemente usata ed è sempre più difficile da ottenere perché è stata sostituita da nuovi farmaci di seconda linea iniettabili e orali. È molto efficace e battericida. La resistenza è tuttora relativamente rara negli Stati Uniti ma è globalmente più frequente. La penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa e la somministrazione intratecale non deve essere usata se sono disponibili altri farmaci efficaci.

I potenziali effetti avversi dose-dipendenti della streptomicina comprendono il danno tubulare renale e l'ototossicità (vedi Ototossicità indotta da farmaci). Per limitare gli effetti avversi dose-dipendenti, i medici somministrano la streptomicina solo 5 giorni/settimana e solo per un massimo di 2 mesi. Se è necessario l'uso continuato, può essere somministrata 2 volte/settimana per altri 2 mesi. I pazienti devono essere monitorati con prove vestibolari, dell'udito, e dei livelli sierici di creatinina.

Altri potenziali effetti avversi della streptomicina comprendono eruzione cutanea, febbre, agranulocitosi e malattia da siero. Un flushing e le parestesie intorno alla bocca accompagnano comunemente l'iniezione ma svaniscono presto. La streptomicina è controindicata in caso di gravidanza perché può causare tossicità vestibolare e ototossicità nel feto.

La kanamicina e l'amikacina sono altri antibiotici aminoglicosidici. Il dosaggio per entrambi è di 15 mg/kg 1 volta/die IM o EV per gli adulti (1). Questi antibiotici possono essere efficaci anche in caso di resistenza alla streptomicina. Le tossicità renale e neurologica sono simili a quelle della streptomicina. La kanamicina è stata ampiamente utilizzata per la tubercolosi multiresistente, ma l'amikacina la sta rapidamente sostituendo nelle situazioni sempre più rare in cui sono necessari degli iniettabili.

La capreomicina è un farmaco correlato ma non classificato come aminoglicoside. È un farmaco battericida parenterale e il suo dosaggio è di 15 mg/kg IM o EV. Il dosaggio, l'efficacia e gli effetti avversi sono simili a quelli degli aminoglicosidi (1). Era un importante farmaco per la tubercolosi multiresistente dato che gli isolati resistenti alla streptomicina spesso sono sensibili alla capreomicina, e possiede un profilo di tollerabilità migliore rispetto agli aminoglicosidi in caso di somministrazioni prolungate. Come tutti gli iniettabili, è doloroso da somministrare e meno ben tollerato rispetto ai nuovi farmaci che sono ora tipicamente preferiti, vengono somministrati per via orale e sono efficaci contro la TB farmaco-resistente.

I fluorochinoloni selezionati (levofloxacina, moxifloxacina) sono i farmaci più attivi e sicuri per la tubercolosi dopo isoniazide e rifampicina. La moxifloxacina sembra essere attiva quanto l'isoniazide quando usata in combinazione con la rifampicina o con la rifapentina.

Altri farmaci di seconda linea comprendono l'etionamide, la cicloserina, e l'acido para-aminosalicilico (PAS). Questi farmaci sono meno efficaci e più tossici rispetto ad altri farmaci anti-tubercolosi, ma erano essenziali fino all'avvento di regimi orali (vedi oltre).

I nuovi farmaci anti-tubercolosi comprendono la bedaquilina, il delamanid, il pretomanid e il sutezolid. Questi erano stati riservati per i ceppi di tubercolosi altamente resistenti o per i pazienti che non possono tollerare altri farmaci di seconda linea, ma sono sempre più utilizzati nei regimi totalmente orali per i casi resistenti ai farmaci.

Farmacoresistenza

La resistenza ai farmaci è una delle maggiori preoccupazioni nel trattamento della tubercolosi. Sebbene l'uso di test diagnostici rapidi per la diagnosi precoce della tubercolosi multiresistente/resistente alla rifampicina (MDR/RR-TB) sia aumentato, in molte parti del mondo la MDR/RR-TB non può essere diagnosticata rapidamente e trattata tempestivamente con regimi efficaci, inclusa una gestione efficace degli effetti avversi dei farmaci di seconda linea (2). Questa combinazione di fattori ha determinato una trasmissione in corso, bassi tassi di guarigione e un'amplificazione della resistenza. Il trattamento dei pazienti con tubercolosi altamente farmacoresistente (p. es., tubercolosi estensivamente farmacoresistente) è stato complicato da esiti meno favorevoli, tra cui alti tassi di mortalità, specialmente nei pazienti coinfettati da HIV, anche quando sono trattati con farmaci antiretrovirali. I regimi terapeutici più recenti, più brevi, più efficaci (non iniettabili) (p. es., bedaquilina, pretomanid) associati alla gestione degli effetti avversi, alla sensibilizzazione della comunità e al supporto sociale hanno portato a tendenze epidemiologiche al ribasso più favorevoli per la tubercolosi resistente ai farmaci a livello globale, soprattutto in alcune aree (p. es., Perù, regione di Tomsk in Russia). L'India e la Cina hanno implementato programmi a livello nazionale per la tubercolosi multiresistente, e il futuro della tubercolosi multiresistente può essere fortemente influenzato dal successo o dal fallimento di questi programmi.

Sono stati segnalati numerosi focolai di tubercolosi multiresistente e la prevalenza globale rimane elevata, in parte a causa delle limitazioni diagnostiche e terapeutiche; nel 2023, circa il 79% dei pazienti con tubercolosi confermata batteriologicamente ha avuto accesso al test per la resistenza alla rifampicina (un surrogato per identificare la tubercolosi multiresistente) e l'accesso al test è gradualmente aumentato nel tempo. Nel 2024, l'OMS ha riportato circa 400 000 nuovi casi di TB-MDR/RR in tutto il mondo, tra i quali circa 150 000 persone sono decedute (20). L'OMS stima che solo circa 1 persona su 3 che sviluppa la tubercolosi multiresistente/RR (resistente alla rifampicina) ogni anno venga trattata (20).

La farmaco-resistenza si sviluppa attraverso mutazione genetica spontanea. Una terapia incompleta e irregolare (ossia, scarsa aderenza) o con un singolo farmaco seleziona questi microrganismi resistenti. Una volta che un ceppo resistente al farmaco si è sviluppato e ha proliferato, esso può acquisire resistenza verso altri antibiotici attraverso mutazioni successive. In questo modo, l'organismo può diventare resistente a più antibiotici in un processo graduale, che può verificarsi rapidamente anche se il trasferimento plasmidico di geni di resistenza (come si osserva con le beta-lattamasi a spettro esteso tra i microrganismi Gram-negativi) tra i micobatteri non ha alcun ruolo.

Tuttavia, in un dato paziente, il motivo più comune della tubercolosi resistente ai farmaci è l'acquisizione tramite trasmissione da persona a persona, spesso da persone non sospettate, non diagnosticate, o non adeguatamente trattate affette da tubercolosi resistente ai farmaci. A livello globale, nel 2023, solo 2 persone su 5 affette da MDR-TB hanno avuto accesso a un trattamento efficace (21). Nelle aree in cui il test di resistenza è inadeguato o non disponibile, molti pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea probabilmente hanno una tubercolosi multiresistente non riconosciuta e sono contagiosi, compresa la reinfezione di persone con un'anamnesi di tubercolosi sensibile al farmaco. È stato dimostrato che l'uso di test molecolari rapidi per la tubercolosi e per la resistenza alla rifampicina riduce la propagazione della tubercolosi resistente ai farmaci.

Le categorie di farmaco-resistenza sono definite sulla base degli antibiotici a cui un microrganismo è resistente. Nel 2021, l'OMS ha definito formalmente la tubercolosi pre-XDR e ha rivisto la definizione di tubercolosi estesamente farmaco-resistente (TB-XDR) (22). Successivamente, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha nuovamente rivisto la sua definizione di XDR-TB (23). Negli Stati Uniti nel 2022, il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha raccomandato definizioni ibride, consentendo l'uso delle definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o di alternative appropriate per gli Stati Uniti (24).

Le definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) delle categorie di tubercolosi farmacoresistente sono le seguenti:

• Tubercolosi multiresistente (MDR-TB): resistenza sia all'isoniazide che alla rifampina (rifampicina), i 2 farmaci di prima linea più efficaci

• Tubercolosi pre-estesamente farmaco-resistente (tubercolosi pre-XDR): Resistenza sia all'isoniazide che alla rifampicina e anche a qualsiasi fluorochinolone.

• Tubercolosi estesamente farmacoresistente (XDR-TB): resistenza alla rifampicina (con o senza resistenza all'isoniazide) e anche a ≥ 1 fluorochinolone (levofloxacina e/o moxifloxacina) e a bedaquilina o linezolid o a entrambi (definizione alternativa dei CDC: resistenza a isoniazide, rifampicina, un qualsiasi fluorochinolone, e a bedaquilina o linezolid o a entrambi)

La diagnosi di tubercolosi multiresistente e la conseguente necessità di utilizzare farmaci di seconda linea ha un grande significato in termini di durata, costo e successo del trattamento. Tuttavia, i più nuovi e più brevi regimi esclusivamente orali per la tubercolosi resistente ai farmaci hanno reso il trattamento meno difficile e hanno reso questi problemi qualcosa di meno di un fattore di successo e fallimento clinico.

L'OMS raccomanda condizionatamente due nuovi regimi per il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci. I farmaci di questi regimi sono medicinali orali altamente attivi contro i ceppi farmaco-resistenti e vengono utilizzati per una durata di trattamento più breve rispetto ai regimi tradizionali. Essi interrompono rapidamente la trasmissione e hanno tassi più elevati di completamento e di guarigione e quindi sono probabilmente utili per controllare l'epidemia di tubercolosi resistente ai farmaci. Tuttavia, il successo continuerà a dipendere da forti impegni globali nel fornire l'accesso alla diagnostica molecolare e un trattamento efficace così come la supervisione completa del trattamento.

Schemi terapeutici

Gli schemi terapeutici della TB stanno evolvendo. Gli sforzi per sviluppare regimi più brevi e con farmaci orali mirano a favorire una migliore aderenza all'intero ciclo terapeutico. Un regime orale di 4 mesi per pazienti di età ≥ 12 anni con tubercolosi farmaco-sensibile è stato raccomandato condizionatamente dal CDC nel 2025 (3). Tuttavia, questo regime non è ancora utilizzato universalmente negli Stati Uniti o in altri paesi a causa dei costi. Molti pazienti con tubercolosi farmaco-sensibile di nuova diagnosi, precedentemente non trattata, vengono curati con il seguente regime di 6-9 mesi:

• Una fase iniziale intensiva di 2 mesi

• Una fase di mantenimento da 4 a 7 mesi

La fase iniziale di terapia intensiva è con 4 antibiotici (vedi tabella per le dosi):

• Isoniazide (INH)

• Rifampicina (RIF)

• Pirazinamide

• Etambutolo (EMB)

Questi farmaci possono essere somministrati quotidianamente durante l'intera fase iniziale di 2 mesi o quotidianamente per 2 settimane, seguite da 2 o 3 volte/settimana per 6 settimane. Schemi posologici meno frequenti (solitamente utilizzati con dosi più elevate) sono generalmente soddisfacenti a causa della lenta crescita dei bacilli tubercolari e dell'effetto residuo post-antibiotico sulla crescita (la crescita batterica è spesso inibita anche dopo la somministrazione degli antibiotici quando i livelli plasmatici scendono al di sotto della concentrazione minima inibente). Tuttavia, la terapia giornaliera è raccomandata per i pazienti con tubercolosi multiresistente o coinfezione da HIV. I regimi con dosaggio inferiore al dosaggio quotidiano devono essere effettuati come terapia direttamente osservata perché ogni dose diventa più importante.

Dopo 2 mesi di trattamento intensivo con 4 farmaci, la pirazinamide (PZA) può essere sospesa. L'etambutolo (EMB) può essere interrotto anche prima, a seconda del profilo di sensibilità del ceppo originale isolato (cioè, se i risultati dimostrano sensibilità all'isoniazide e alla rifampicina).

Il trattamento in fase di continuazione dipende da:

• Risultati del test di sensibilità ai farmaci degli isolati iniziali (ove disponibili)

• Presenza o assenza di una lesione cavitaria nella radiografia iniziale del torace

• Risultati di colture e strisci prelevate a 2 mesi

Le colture positive a 2 mesi indicano la necessità di un ciclo di trattamento più lungo con isoniazide e rifampicina.

Qualora sia la coltura che lo striscio siano negativi, indipendentemente dall'RX torace, o se la coltura o lo striscio sono positivi ma l'RX non ha mostrato alcuna cavitazione, isoniazide (INH) e rifampicina (senza pirazinamide [PZA] ed EMB [etambutolo]) vengono continuate per ulteriori 4 mesi (6 mesi in totale).

Se la radiografia mostrava una cavitazione e la coltura o lo striscio sono positivi, isoniazide (INH) e rifampicina vengono continuate per altri 7 mesi (9 mesi in totale).

In entrambi i regimi, l'etambutolo viene solitamente sospeso se la coltura iniziale non dimostra alcuna resistenza farmacologica. I farmaci della fase di proseguimento possono essere somministrati giornalmente o, in pazienti senza infezione da HIV, 2 o 3 volte/settimana. Ai pazienti con coltura e striscio negativi a 2 mesi e senza cavitazione all'RX torace, che sono HIV-negativi, si può somministrare isoniazide (INH) più rifampicina (RIF) 1 volta/settimana.

I pazienti che presentano colture positive dopo 2 mesi di trattamento devono essere valutati per determinare la causa della persistente positività delle colture. La valutazione per qualsiasi tipo di farmacoresistenza, una causa comune di fallimento del trattamento, deve essere approfondita. I medici devono anche verificare la presenza di altre cause comuni (p. es., non aderenza, malattia cavitaria estesa, malassorbimento dei farmaci).

Sia per la fase iniziale che per quella di continuazione, deve essere annotato il numero totale delle dosi (calcolato moltiplicando le dosi/settimana per il numero di settimane); in questo modo, se si salta qualche dose, il trattamento viene prolungato per completare il numero totale di dosi e non interrotto alla fine del periodo di tempo prestabilito.

Un regime di 4 mesi è raccomandato condizionatamente dal CDC per pazienti di età ≥ 12 anni con tubercolosi polmonare farmaco-sensibile (3). Uno studio clinico ha segnalato che un regime di trattamento della tubercolosi di 4 mesi che comprendeva rifapentina 1200 mg per via orale 1 volta/die e moxifloxacina 400 mg per via orale 1 volta/die (25, 26) era non inferiore al regime standard di 6 mesi di rifampicina (RIF), isoniazide (INH), pirazinamide (PZA) ed etambutolo (EMB). Non ci sono state differenze nelle reazioni avverse gravi tra i regimi di 4 e 6 mesi. Fluorochinoloni alternativi (p. es., levofloxacina) non possono sostituire la moxifloxacina (3).

Prima di utilizzare il regime più breve di rifapentina-moxifloxacina tenere in considerazione le seguenti:

• I test devono mostrare la suscettibilità ai fluorochinoloni, all'isoniazide e alla rifampicina.

• I cibi ricchi di grassi aumentano l'assorbimento intestinale della rifapentina; pertanto, si istruiscono i pazienti ad assumerla entro 1 ora dopo un pasto grasso.

• Il regime rifapentina-moxifloxacina può essere più costoso a breve termine rispetto al regime standard di 6 mesi.

A causa del costo del regime di 4 mesi, è probabile che molti programmi di sanità pubblica continuino a utilizzare il regime standard di 6 mesi per la maggior parte dei casi e riservino l'opzione di regime di 4 mesi per i casi non complicati in cui l'aderenza al regime di 6 mesi è problematica (p. es., quando un paziente deve viaggiare prima che i 6 mesi possano essere completati).

La gestione della tubercolosi resistente ai farmaci (TB-DR) fino a poco tempo fa variava in base al profilo di resistenza. Storicamente, la durata del trattamento era lunga (18-24 mesi) e ardua per i pazienti a causa di un protocollo prolungato che prevedeva molte iniezioni, il potenziale di gravi effetti avversi e un costo significativo per il paziente e/o i pagatori, specialmente quando era necessario un ricovero ospedaliero prolungato. Molto più che la tubercolosi sensibile ai farmaci, la tubercolosi resistente ai farmaci richiede la gestione da parte di specialisti in centri di trattamento con adeguati sistemi di supporto in atto.

Tuttavia, l'uso di nuovi farmaci sta migliorando il tasso di successo, la tollerabilità e il costo del trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci. In uno studio in aperto, a gruppo singolo (n = 109), partecipanti con TB-XDR o con TB-MDR non responsiva o intolleranti al trattamento sono stati trattati con un regime a 3 farmaci (bedaquilina, pretomanid e linezolid; noto come regime BPaL) per 26 settimane (27). A 6 mesi dal completamento della terapia, 98 pazienti (90%) hanno avuto un esito favorevole (definito come risoluzione della malattia clinica e negativizzazione della coltura); tuttavia, tra gli 11 pazienti con esito sfavorevole, si sono verificati 6 decessi durante il trattamento e molti pazienti hanno avuto effetti avversi dovuti al linezolid. Nonostante la presenza di diversi pazienti con esiti sfavorevoli in questo studio, questi dati sono promettenti perché storicamente gli esiti per i pazienti con TB-XDR sono stati favorevoli in < 50% dei casi. Un altro studio randomizzato multicentrico in aperto (n = 552) ha confrontato le cure standard con un ciclo di 24 settimane di regimi basati su bedaquilina e pretomanid e ha riscontrato meno esiti sfavorevoli con il braccio bedaquilina, pretomanid, linezolid, moxifloxacina (BPaLM) rispetto alle cure standard (12% vs 41%, p < 0,0001) (28).

L'evoluzione di regimi completamente orali, più brevi e meglio tollerati per la tubercolosi altamente resistente ai farmaci è un punto di riferimento nel controllo globale della tubercolosi, ma è ancora necessario un maggiore impegno da parte dei Paesi per diagnosticare e trattare efficacemente tali casi e prevenire la loro diffusione. Un regime che è stato approvato condizionatamente dall'OMS per il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci è bedaquilina, pretomanid, linezolid e moxifloxacina (28). È degno di nota che, sulla base di evidenze preliminari da studi randomizzati, un nuovo regime completamente orale di 6 mesi per il trattamento della tubercolosi resistente alla rifampicina sia stato raccomandato condizionatamente dall'OMS (29). Il regime include bedaquilina, delamanid, linezolid, levofloxacina e clofazimina (30). Questo regime rappresenta un progresso significativo nel trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci perché offre un protocollo più breve e di più facile somministrazione per una gamma più ampia di pazienti, inclusi bambini, adolescenti e pazienti in gravidanza e allattamento, per i quali i precedenti regimi abbreviati non erano adatti.

Altri trattamenti

La resezione chirurgica di una cavità persistente di tubercolosi o di tessuto polmonare necrotico è occasionalmente necessaria. L'indicazione principale per la resezione è la tubercolosi multiresistente o estensivamente resistente con coltura positiva persistente in pazienti con un'area ben definita di tessuto polmonare necrotico che gli antibiotici non possono penetrare. Altre indicazioni comprendono le emottisi incontrollabili e le stenosi bronchiali.

L'accesso a specialisti chirurgici è problematico in molte aree ad alta prevalenza perché queste aree hanno spesso risorse sanitarie limitate. Ma con l'aumento dell'accesso a test molecolari rapidi per la resistenza ai farmaci e a trattamenti per la resistenza ai farmaci più brevi e meglio tollerati, è probabile che il numero di pazienti con tubercolosi resistente cronica con distruzione del polmone che richiedono un intervento chirurgico finalmente diminuisca. Nel frattempo, l'accesso a chirurghi esperti in chirurgia della tubercolosi spesso fa la differenza tra il successo del trattamento e il fallimento nei pazienti che hanno una tubercolosi avanzata con grave distruzione del polmone. Tuttavia, gli effetti avversi a lungo termine della chirurgia sulla funzione cardiorespiratoria richiedono ulteriori ricerche.

I glucocorticoidi a volte sono utilizzati come parte della gestione della tubercolosi quando l'infiammazione è una delle principali cause di morbilità e sono indicati per i pazienti con insufficienza respiratoria acuta (31) o con infezioni di spazi chiusi, come la meningite (32) o la pericardite (in particolare quando è costrittiva). Anche i casi gravi di sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) vengono tipicamente trattati con glucocorticoidi per ridurre l'infiammazione. Il desametasone al dosaggio di 12 mg per via orale o EV ogni 6 h viene somministrato in pazienti > 25 kg; nei bambini di < 25 kg si somministrano 8 mg. Il trattamento viene continuato per 2-3 settimane. I glucocorticoidi che sono necessari per altre indicazioni non rappresentano un pericolo per i pazienti che hanno una tubercolosi attiva e che ricevono un regime efficace per la tubercolosi.

Riferimenti relativi al trattamento

1. 1. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2016;63(7):e147-e195. doi:10.1093/cid/ciw376

2. 2. Nahid P, Mase SR, Migliori GB, et al. Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(10):e93-e142. doi:10.1164/rccm.201909-1874ST

3. 3. Saukkonen JJ, Duarte R, Munsiff SS, et al. Updates on the Treatment of Drug-Susceptible and Drug-Resistant Tuberculosis: An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2025;211(1):15-33. doi:10.1164/rccm.202410-2096ST

4. 4. Dharmadhikari AS, Mphahlele M, Stoltz A, et al. Surgical face masks worn by patients with multidrug-resistant tuberculosis: impact on infectivity of air on a hospital ward. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(10):1104-1109. doi:10.1164/rccm.201107-1190OC

5. 5. Shah M, Dansky Z, Nathavitharana R, et al. NTCA Guidelines for Respiratory Isolation and Restrictions to Reduce Transmission of Pulmonary Tuberculosis in Community Settings. Clin Infect Dis. Published online April 18, 2024. doi:10.1093/cid/ciae199

6. 6. Tonko S, Baty F, Brutsche MH, Schoch OD. Length of hospital stay for TB varies with comorbidity and hospital location. Int J Tuberc Lung Dis. 2020;24(9):948-955. doi:10.5588/ijtld.19.0759

7. 7. Ronald LA, FitzGerald JM, Benedetti A, et al. Predictors of hospitalization of tuberculosis patients in Montreal, Canada: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2016;16(1):679. Published 2016 Nov 15. doi:10.1186/s12879-016-1997-x

8. 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Tuberculosis Case Reporting. December 10, 2024. Accessed October 1, 2025.

9. 9 (old 17). World Health Organization (WHO). WHO operational handbook on tuberculosis. Module 4: treatment and care. Geneva: World Health Organization; 2025.

10. 10. Karumbi J, Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(5):CD003343. Published 2015 May 29. doi:10.1002/14651858.CD003343.pub4

11. 11. Mangan JM, Woodruff RS, Winston CA, et al. Recommendations for Use of Video Directly Observed Therapy During Tuberculosis Treatment - United States, 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72(12):313-316. Published 2023 Mar 24. doi:10.15585/mmwr.mm7212a4

12. 12. CDC. Drug-Resistant Tuberculosis Disease. November 5, 2024. Accessed January 8, 2026.

13. 13. Sankar J, Chauhan A, Singh R, Mahajan D. Isoniazid-historical development, metabolism associated toxicity and a perspective on its pharmacological improvement. Front Pharmacol. 2024;15:1441147. Published 2024 Sep 19. doi:10.3389/fphar.2024.1441147

14. 14. Niemi M, Backman JT, Fromm MF, Neuvonen PJ, Kivistö KT. Pharmacokinetic interactions with rifampicin : clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2003;42(9):819-850. doi:10.2165/00003088-200342090-00003

15. 15. Baneyx G, Parrott N, Meille C, Iliadis A, Lavé T. Physiologically based pharmacokinetic modeling of CYP3A4 induction by rifampicin in human: influence of time between substrate and inducer administration. Eur J Pharm Sci. 2014;56:1-15. doi:10.1016/j.ejps.2014.02.002

16. 16. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al. Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(8):285–289. doi:10.15585/mmwr.mm7108a1

17. 17. U.S. Food and Drug Administration (FDA). CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits. August 18, 2025. Accessed October 1, 2025.

18. 18. Maugans C, Loveday M, Hlangu S, et al. Best practices for the care of pregnant people living with TB. Int J Tuberc Lung Dis. 2023;27(5):357-366. doi:10.5588/ijtld.23.0031

19. 19. CDC. Tuberculosis Clinical Care and Treatment During Pregnancy. April 17, 2025. Accessed October 1, 2025.

20. 20. WHO. Global tuberculosis report 2024. Accessed October 29, 2025.

21. 21. WHO. Tuberculosis: Key Facts. March 14, 2025. Accessed October 2, 2025.

22. 22. WHO. WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. January 27, 2021. Accessed October 2, 2025.

23. 23. WHO. Tuberculosis: Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). May 23, 2024. Accessed October 2, 2025.

24. 24. Kherabi Y, Fréchet-Jachym M, Rioux C, et al. Revised Definitions of Tuberculosis Resistance and Treatment Outcomes, France, 2006-2019. Emerg Infect Dis. 2022;28(9):1796-1804. doi:10.3201/eid2809.220458

25. 25. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al. Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med. 2021;384(18):1705–1718. doi:10.1056/NEJMoa2033400

26. 26. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(8):285–289. doi:10.15585/mmwr.mm7108a1

27. 27. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2022;382(10):893–902. doi:10.1056/NEJMoa1901814

28. 28. Nyang'wa BT, Berry C, Kazounis E, et al. A 24-Week, All-Oral Regimen for Rifampin-Resistant Tuberculosis. N Engl J Med. 2022;387(25):2331-2343. doi:10.1056/NEJMoa2117166

29. 29. WHO. WHO announces landmark changes in treatment of drug-resistant tuberculosis. April 15, 2025. Accessed October 2, 2025.

30. 30. Guglielmetti L, Khan U, Velásquez GE, et al. Bedaquiline, delamanid, linezolid, and clofazimine for rifampicin-resistant and fluoroquinolone-resistant tuberculosis (endTB-Q): an open-label, multicentre, stratified, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025;13(9):809-820. doi:10.1016/S2213-2600(25)00194-8

31. 31. Yang JY, Han M, Koh Y, et al. Effects of Corticosteroids on Critically Ill Pulmonary Tuberculosis Patients With Acute Respiratory Failure: A Propensity Analysis of Mortality. Clin Infect Dis. 2016;63(11):1449-1455. doi:10.1093/cid/ciw616

32. 32. Prasad K, Singh MB, Ryan H. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4(4):CD002244. Published 2016 Apr 28. doi:10.1002/14651858.CD002244.pub4

Riferimenti relativi alla prognosi

1. 1. Straetemans M, Glaziou P, Bierrenbach AL, Sismanidis C, van der Werf MJ. Assessing tuberculosis case fatality ratio: a meta-analysis. PLoS One. 2011;6(6):e20755. doi:10.1371/journal.pone.0020755

2. 2. Seid G, Alemu A, Dagne B, Gamtesa DF. Microbiological diagnosis and mortality of tuberculosis meningitis: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023;18(2):e0279203. Published 2023 Feb 16. doi:10.1371/journal.pone.0279203

Reazione al richiamo

Alcuni pazienti con esposizione a tubercolosi di vecchia data, vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o infezione da micobatteri non tubercolari possono avere un test cutaneo alla tubercolina o un test di rilascio dell'interferone-gamma negativo (3); tuttavia, lo stesso test cutaneo alla tubercolina può servire come richiamo immunitario così che una prova successiva dopo 1 settimana o molti anni più tardi potrebbe essere positiva (reazione booster). Così, nelle persone sottoposte regolarmente a screening mediante test cutaneo alla tubercolina (p. es., personale sanitario), il secondo test cutaneo alla tubercolina di routine risulterà probabilmente positivo, dando l'impressione errata di infezione recente (e quindi richiedendo ulteriori test e trattamento). Se è indicato un test ripetuto per l'infezione tubercolare latente in un paziente con preoccupazione per una precedente esposizione alla tubercolosi o vaccinazione BCG, si deve considerare un test cutaneo alla tubercolina in due fasi (ripetere il test dopo 1-3 settimane dal primo) per stabilire se è presente una reazione di richiamo, in modo che un test positivo non venga interpretato erroneamente come un'infezione recente. Tuttavia, i successivi test cutanei alla tubercolina possono essere effettuati e interpretati normalmente.

I test di rilascio dell'interferone-gamma per infezione da tubercolosi latente non comportano iniezione di antigeni e quindi non causano riattivazione immunologica. Inoltre non sono influenzati da ipersensibilità preesistente da vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o da infezione da micobatteri ambientali diversi da M. kansasii, M. szulgai, e M. marinum.

Trattamento dell'infezione da tubercolosi latente

Il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente è indicato principalmente per:

• Le persone il cui test cutaneo alla tubercolina si è convertito da negativo a positivo nei 2 anni precedenti

• Persone con alterazioni radiografiche compatibili con una precedente infezione tubercolare ma senza evidenza di tubercolosi attiva

I convertenti recenti (ossia, coloro il cui test cutaneo alla tubercolina è passato da negativo a positivo negli ultimi 2 anni) sono a rischio particolarmente elevato di progressione. Altre indicazioni per il trattamento preventivo sono:

• Persone che, se infette, sono ad alto rischio di sviluppare la tubercolosi attiva (p. es., quelle con infezione da HIV o in terapia con immunosoppressori)

• Per ogni bambino < di 5 anni che è in contatto stretto con una persona con un esame batterioscopico positivo per tubercolosi, indipendentemente dal fatto che vi sia stata una conversione del test cutaneo alla tubercolina

Altre persone con un incidentale test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma positivo ma senza questi fattori di rischio sono spesso trattati per infezione da tubercolosi latente, ma i medici devono valutare i rischi individuali di tossicità da farmaco rispetto ai benefici del trattamento.

Nei pazienti senza interazioni farmacologiche o intolleranza ai farmaci, 2 regimi contenenti rifamicina (rifabutina o rifapentina) sono i trattamenti preferiti per l'infezione tubercolare latente (2, 4):

• Monoterapia con rifampicina (RIF): 600 mg (adulti) o 15-20 mg/kg (bambini) per via orale 1 volta/die per 4 mesi

• Isoniazide (INH) più rifapentina (300-900 mg a seconda del peso) per via orale 1 volta/settimana per 3 mesi

• Monoterapia con INH: 300 mg per via orale 1 volta/die per 9 mesi (nella maggior parte degli adulti) o 10 mg/kg per via orale per 6-9 mesi (nei bambini) (opzione alternativa)

Il trattamento consisteva tradizionalmente nella monoterapia con isoniazide (INH) a meno che non si sospetti una resistenza (p. es., in caso di esposizione a un caso noto di resistenza all'isoniazide) o i pazienti non siano in grado di assumere altri farmaci. La monoterapia con isoniazide (INH) è limitata da un rischio di tossicità più elevato e tassi di completamento del trattamento inferiori rispetto alla maggior parte dei regimi più brevi. La monoterapia con isoniazide (INH) può anche portare a picchi di resistenza farmacologica, poiché molti pazienti non completano interamente il ciclo raccomandato di 9 mesi. Pertanto, la monoterapia con isoniazide (INH) è oggi raccomandata solo se i pazienti non sono in grado di assumere uno degli altri regimi più brevi. La compliance al trattamento è migliore con 4 mesi di terapia con rifampicina. Indipendentemente dal regime scelto, le visite mensili per monitorare i sintomi e per incoraggiare il completamento del trattamento sono una buona pratica clinica e di salute pubblica standard.

Le principali limitazioni al trattamento dell'infezione da tubercolosi latente sono:

• Epatotossicità

• Scarsa aderenza

Quando usata per l'infezione da tubercolosi latente, l'isoniazide (INH) può raramente causare epatite clinica, che di solito regredisce se l'INH viene prontamente sospesa. I pazienti che vengono trattati per infezione da tubercolosi latente devono essere istruiti a sospendere il farmaco se compare qualsiasi nuovo sintomo, in particolare stanchezza non giustificata, perdita di appetito, oppure nausea. L'epatite da rifampicina è meno diffusa di quella da isoniazide (INH), ma le interazioni farmacologiche sono frequenti.

Riferimenti per lo screening e il trattamento dell'infezione tubercolare latente

1. 1. U.S. Preventive Services Task Force. Final Recommendation Statement: Latent Tuberculosis Infection in Adults: Screening. May 02, 2023. Accessed October 2, 2025.

2. 2. Shah M, Dorman SE. Latent Tuberculosis Infection. N Engl J Med. 2021;385(24):2271-2280. doi:10.1056/NEJMcp2108501

3. 3. World Health Organization (WHO). WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diagnosis. Geneva: World Health Organization; 2025.

4. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Treatment for Latent Tuberculosis Infection. April 17, 2025. Accessed November 3, 2025.

Vaccinazione

Il vaccino BCG, costituito da un ceppo attenuato di M. bovis, viene somministrato a > 80% dei bambini del mondo, principalmente nei Paesi ad alta prevalenza (1). L'efficacia media nella prevenzione a lungo termine della tubercolosi attiva è probabilmente solo del 50%, ma il vaccino del bacillo di Calmette-Guérin (BCG) riduce chiaramente il tasso di tubercolosi extratoracica nei bambini, in particolare della meningite tubercolare (2). Pertanto, si ritiene utile in regioni ad alta prevalenza.

La vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (BCG) ha poche indicazioni negli Stati Uniti, eccetto l'esposizione inevitabile di un bambino a una persona con tubercolosi contagiosa che non può essere efficacemente trattata (ossia, pre-XDR o XDR-TB) ed eventualmente di operatori sanitari precedentemente non infetti regolarmente esposti a MDR-TB o XDR-TB.

Sebbene la vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) spesso converta il test cutaneo alla tubercolina, la reazione è di solito più piccola della risposta all'infezione naturale da tubercolosi, e solitamente scompare più rapidamente. Il CDC raccomanda che le reazioni al test cutaneo alla tubercolina in pazienti sia vaccinati con BCG che non vaccinati debbano essere interpretate utilizzando gli stessi criteri (3).

I test di rilascio dell'interferone-gamma non sono influenzati dalla vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e devono idealmente essere usati in pazienti che hanno ricevuto il vaccino BCG.

Riferimenti relativi alla prevenzione

1. 1. World Health Organization (WHO). Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccination coverage. Accessed October 2, 2025.

2. 2. von Reyn CF. Correcting the record on BCG before we license new vaccines against tuberculosis. J R Soc Med. 2017;110(11):428-433. doi:10.1177/0141076817732965

3. 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. April 2, 2024. Accessed November 3, 2025.

Pazienti con infezione da HIV

La tubercolosi è la principale causa di morbilità e mortalità tra le persone con HIV in tutto il mondo (4). La tubercolosi può svilupparsi precocemente in caso di infezione da HIV e può essere il suo sintomo d'esordio. La disseminazione ematogena della tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV causa una malattia grave, spesso di difficile diagnosi, a causa dei sintomi di entrambe le infezioni (5).

Nei pazienti infettati dall'HIV, una malattia micobatterica che si sviluppa mentre la conta dei CD4 è ≥ 200/mcL (0,2 × 10⁹/L) è quasi sempre la tubercolosi. Per contro, a seconda della probabilità di esposizione alla tubercolosi, un'infezione da micobatteri che si sviluppa mentre la conta dei CD4 è < 50/mcL (0,05 × 10⁹/L) è solitamente dovuta a Mycobacterium avium complex (MAC). L'infezione da mycobacterium avium complex (MAC) non è contagiosa e, nei pazienti con infezione da HIV, colpisce principalmente il sangue e il midollo osseo, non i polmoni.

In pazienti con infezione da HIV non trattata e con infezione da tubercolosi latente, una tubercolosi attiva si sviluppa nel 3-16% circa dei casi all'anno, mentre in persone immunocompetenti, si sviluppa in circa la stessa percentuale nel corso della vita (4). Lo screening per la tubercolosi nei pazienti immunocompromessi è difficile perché la sensibilità del test cutaneo alla tubercolina è generalmente scarsa in questi pazienti, che possono essere anergici. In alcuni studi, il test di rilascio dell'interferone-gamma sembra più efficace del test cutaneo alla tubercolina in pazienti immunocompromessi, sebbene questo vantaggio non sia ancora stato definitivamente stabilito (6–8). Pazienti con infezione da HIV le cui reazioni alla tubercolina sono ≥ 5 mm (o con un risultato positivo di IGRA) devono essere sottoposti a chemioprofilassi.

Negli anni '80 e '90 (ossia l'era precedente la terapia antiretrovirale), > 70% dei pazienti coinfettati da tubercolosi e HIV che non venivano trattati o che erano infettati da un ceppo multiresistente moriva, con una sopravvivenza mediana di sole 4-8 settimane (9). I risultati sono in qualche modo migliorati nei Paesi in cui vi sono test e trattamenti più precoci con terapia antiretrovirale, ma la tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV rimane una grave preoccupazione. Nei Paesi con accesso limitato ai farmaci e ai test per la tubercolosi e per l'infezione da HIV, la mortalità continua ad essere elevata tra i pazienti co-infetti con HIV e tubercolosi multiresistente o tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci. Un totale mondiale di 413 516 casi di tubercolosi e 150 000 decessi tra persone con infezione da HIV sono stati segnalati all'OMS nel 2024 (10).

La disseminazione dei bacilli durante l'infezione primaria è solitamente molto più vasta nei pazienti HIV-positivi. Conseguentemente, una proporzione maggiore di tubercolosi è extrapolmonare. I tubercolomi (lesioni con effetto massa cerebrali o polmonari dovute alla tubercolosi) sono molto più frequenti e più invasivi. L'infezione da HIV riduce sia la reazione infiammatoria che la formazione di cavità delle lesioni polmonari. Come risultato, una RX torace può mostrare una polmonite non specifica, o può persino risultare normale.

La tubercolosi con esame batterioscopico negativo è più frequente in caso di coinfezione da HIV. Poiché l'esame dello striscio-negativo per tubercolosi è frequente, la coinfezione HIV-tubercolosi è spesso considerata uno stato di malattia paucibacillare.

I pazienti a cui viene diagnosticata l'infezione da HIV contemporaneamente alla diagnosi di tubercolosi devono ricevere 2 settimane di trattamento antimicobatterico prima di iniziare la terapia antiretrovirale per ridurre il rischio di sviluppare la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS). La tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV generalmente risponde bene ai regimi usuali quando i test in vitro mostrano suscettibilità al farmaco. Tuttavia, per i ceppi di tubercolosi multiresistente, la prognosi non è così favorevole perché i medicinali sono più tossici e meno efficaci. La terapia per la tubercolosi sensibile deve essere continuata per 6-9 mesi dopo che le colture dell'espettorato si negativizzano, ma può essere accorciata a 6 mesi se 3 differenti strisci dell'escreato sono negativi pretrattamento, suggerendo che vi sia una bassa prevalenza batterica. Le attuali raccomandazioni suggeriscono che se la coltura dell'espettorato è positiva dopo 2 mesi di terapia, il trattamento va prolungato per 9 mesi.

Bambini

Le caratteristiche cliniche della tubercolosi nei bambini sono spesso aspecifiche e variano in base all'età e allo stato immunitario (1). La maggior parte dei bambini ha pochi sintomi oltre a una tosse metallica, ma possono verificarsi febbricola e rallentamento della crescita.

Sebbene l'incidenza della tubercolosi sia più bassa nei bambini, i bambini con infezione tubercolare hanno maggiori probabilità rispetto agli adulti di progredire verso la malattia attiva, che in genere si manifesta come malattia extrapolmonare. La linfadenite (scrofola) è la manifestazione extrapolmonare più comune, ma la tubercolosi può colpire anche le vertebre (malattia Pott), le epifisi altamente vascolarizzate delle ossa lunghe, o il sistema nervoso centrale e le meningi.

In assenza di sintomi clinici caratteristici, la diagnosi di tubercolosi nei bambini può essere difficile. Il segno più frequente alla radiografia del torace è la linfoadenopatia ilare, ma è possibile l'atelettasia segmentaria. L'adenopatia può progredire, anche dopo l'inizio della terapia antitubercolare, e può causare atelettasia lobare, che in genere si risolve durante il trattamento. La malattia cavitaria è meno comune rispetto alla popolazione adulta, e la maggior parte dei bambini possiede una carica di micobatteri ridotta con conseguente minor contagiosità.

Ottenere un campione per la coltura nei bambini richiede spesso uno dei seguenti:

• Aspirazione gastrica

• Induzione dello sputo

• Una procedura più invasiva come il lavaggio broncoalveolare

Le strategie terapeutiche sono simili a quelle per gli adulti, tranne per il fatto che i farmaci devono essere rigorosamente dosati in base al peso del bambino (vedi tabella Dosaggio degli antibiotici orali anti-tubercolosi di prima scelta).

Anziani

Gli anziani hanno un'incidenza e un tasso di mortalità per infezione tubercolare più elevati rispetto alle persone più giovani (2, 3). Questa disparità è in parte dovuta all'immunosenescenza, alla presenza di altre comorbidità e al maggior rischio di malattia grave o complicazioni (p. es., tubercolosi disseminata o miliare, meningite tubercolare). La malattia riattivata può anche contribuire alla morbilità e coinvolgere qualsiasi organo, ma in particolare i polmoni, il cervello, i reni, le ossa lunghe, le vertebre o i linfonodi. La riattivazione può causare pochi sintomi e può essere trascurata per settimane o mesi, ritardando una valutazione idonea.

Indipendentemente dall'età, i residenti in strutture per l'assistenza agli anziani o in altre strutture comunitarie che precedentemente avevano un test cutaneo alla tubercolina negativo, sono a rischio di malattia dovuta a una trasmissione recente, che può causare polmonite apicale, del lobo medio o dei lobi inferiori così come versamento pleurico. La polmonite può non essere riconosciuta come causata da tubercolosi e può persistere e diffondersi ad altri soggetti mentre è stata erroneamente trattata con antibiotico a largo spettro inefficace.

I rischi e i benefici del trattamento della tubercolosi latente devono essere attentamente valutati prima che gli anziani vengano trattati. La chemioprofilassi è di solito somministrata agli anziani solo se l'indurimento dopo il test cutaneo alla tubercolina aumenta di ≥ 15 mm rispetto a una reazione precedentemente negativa. I contatti stretti di un caso attivo e altri ad alto rischio con test cutaneo alla tubercolina o il test di rilascio dell'interferone-gamma negativo devono anche essere considerati per una terapia preventiva a meno che non sia controindicato.

La maggiore probabilità di scarsa aderenza al trattamento e l'incapacità di completare lunghi periodi di terapia sono considerazioni importanti nella gestione della tubercolosi negli anziani.

Riferimenti per popolazioni speciali

1. 1. Perez-Velez CM, Marais BJ. Tuberculosis in children. N Engl J Med. 2012;367(4):348-361. doi:10.1056/NEJMra1008049

2. 2. Caraux-Paz P, Diamantis S, de Wazières B, Gallien S. Tuberculosis in the Elderly. J Clin Med. 2021;10(24):5888. Published 2021 Dec 15. doi:10.3390/jcm10245888

3. 3. Yew WW, Yoshiyama T, Leung CC, Chan DP. Epidemiological, clinical and mechanistic perspectives of tuberculosis in older people. Respirology. 2018;23(6):567-575. doi:10.1111/resp.13303

4. 4. ClinicalInfo.HIV.gov. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents With HIV. Mycobacterium tuberculosis Infection and Disease. May 2, 2024. Accessed October 2, 2025.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Tuberculosis: Clinical Guidelines. January 6, 2025. Accessed October 2, 2025.

6. 6. Redelman-Sidi G, Sepkowitz KA. IFN-γ release assays in the diagnosis of latent tuberculosis infection among immunocompromised adults. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(4):422-431. doi:10.1164/rccm.201209-1621CI

7. 7. Kim EY, Lim JE, Jung JY, et al. Performance of the tuberculin skin test and interferon-gamma release assay for detection of tuberculosis infection in immunocompromised patients in a BCG-vaccinated population. BMC Infect Dis. 2009;9:207. Published 2009 Dec 15. doi:10.1186/1471-2334-9-207

8. 8. Pai M, Denkinger CM, Kik SV, et al. Gamma interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):3-20. doi:10.1128/CMR.00034-13

9. 9. Wells CD, Cegielski JP, Nelson LJ, et al. HIV infection and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm. J Infect Dis. 2007;196 Suppl 1:S86-S107. doi:10.1086/518665

10. 10. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2025. Accessed February 2, 2026.