La malattia epatica steatosica è caratterizzata dall'eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, precedentemente nota come fegato grasso o malattia epatica grassa non alcolica [NAFLD]) è definita come una steatosi epatica in individui con almeno un fattore di rischio metabolico (p. es., obesità, dislipidemia) e un consumo minimo o nullo di alcol ed era precedentemente nota come fegato grasso o malattia epatica grassa non alcolica (NAFLD). La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente denominata steatoepatite non alcolica [NASH]) è un sottogruppo istologicamente definito della MASLD caratterizzato dalla presenza di steatosi epatica con danno infiammatorio agli epatociti. Il trattamento si basa sul trattamento dei fattori di rischio metabolici sottostanti e talvolta con resmetirom.
Il cambiamento nella terminologia delle malattie epatiche steatosiche da NAFLD e NASH a MASLD e MASH riflette meglio il fatto che la fisiopatologia alla base di questi disturbi è legata alla presenza di sindrome metabolica e fattori di rischio metabolici, non solo all'obesità (1). Differenziare la MASLD dalla MASH può essere difficile senza una biopsia epatica, e gli enzimi epatici elevati non sono un predittore sensibile per l'identificazione della MASH. La presenza di MASH conferisce un rischio più elevato di progressione a fibrosi avanzata o cirrosi. La patogenesi è scarsamente chiara, ma sembra essere legata all'insulino-resistenza (p. es., come nell'obesità o nella sindrome metabolica). La MASLD viene diagnosticata in genere in pazienti tra i 50 e i 60 anni circa, ma si verifica sempre più spesso in fasce di età più giovani, compresi gli adolescenti, data l'epidemia di obesità (2, 3, 4). I pazienti affetti presentano almeno un fattore di rischio cardiometabolico come l'obesità, il diabete mellito di tipo 2 o l'intolleranza al glucosio, la dislipidemia, l'ipertensione e/o la sindrome metabolica. La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Sebbene i test diagnostici non invasivi siano di solito sufficienti, la biopsia epatica rimane lo standard di riferimento. Il trattamento comprende l'eliminazione delle cause e dei fattori di rischio e la perdita di peso. In pazienti selezionati con fibrosi allo stadio F2 a F3 (da moderata a grave), è possibile utilizzare un farmaco chiamato resmetirom.
Riferimenti
1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Ann Hepatol. 2024;29(1):101133. doi:10.1016/j.aohep.2023.101133
2. Harrison SA, Gawrieh S, Roberts K, et al. Prospective evaluation of the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis in a large middle-aged US cohort. J Hepatol. 2021;75(2):284-291. doi:10.1016/j.jhep.2021.02.034
3. Williams CD, Stengel J, Asike MI, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011;140(1):124-131. doi:10.1053/j.gastro.2010.09.038
4. Perumpail BJ, Manikat R, Wijarnpreecha K, et al. The prevalence and predictors of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and fibrosis/cirrhosis among adolescents/young adults. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;79(1):110-118. doi:10.1002/jpn3.12219
Fisiopatologia della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
Il fegato grasso (malattia epatica steatosica) si sviluppa per molti motivi, coinvolge molti e diversi meccanismi biochimici e causa differenti tipi di danno epatico. La fisiopatologia comporta l'accumulo di grassi (steatosi) nel fegato, la flogosi, e, variabilmente, la fibrosi. La steatosi è dovuta a un accumulo di trigliceridi nel fegato. I possibili meccanismi della MASLD e della MASH sono complessi; tuttavia, l'insulino-resistenza è un fattore chiave nella patogenesi, che porta ad un aumento del rilascio di acidi grassi liberi nel fegato e alla lipogenesi epatica de novo. Altri potenziali meccanismi comprendono la ridotta sintesi di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), l'aumento della sintesi epatica di trigliceridi, i fattori genetici nella gestione dei lipidi e, eventualmente, le alterazioni nella produzione di acido urico epatico (1). L'infiammazione persistente può stimolare le cellule stellate del fegato causando fibrosi. Se avanzata, la MASH può causare cirrosi (a volte con progressione verso il carcinoma epatocellulare) e ipertensione portale. La MASH può anche regredire a steatosi semplice (2, 3).
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
2. Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10. doi:10.1016/j.ejim.2023.11.005
3. Diehl AM, Day C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2017;377(21):2063-2072. doi:10.1056/NEJMra1503519
Sintomatologia della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
La maggior parte dei pazienti è asintomatica, specialmente quelli con steatosi semplice. Tuttavia, alcuni lamentano stanchezza, malessere, o fastidi nel quadrante superiore destro dell'addome. Un'epatomegalia si sviluppa in circa il 75% dei pazienti con MASH (1). La splenomegalia può svilupparsi se è presente una fibrosi epatica in fase avanzata ed è abitualmente la prima indicazione che l'ipertensione portale si è sviluppata. I pazienti con cirrosi dovuta a steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) possono essere asintomatici e possono non mostrare gli abituali segni dell'epatopatia cronica.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2001;121(3):710-723. doi:10.1053/gast.2001.27126
Diagnosi della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
Steatosi epatica (tramite imaging, biomarcatori o biopsia)
Almeno 1 fattore di rischio cardiometabolico
Anamnesi limitata di assunzione di alcol (non più di 2 bicchieri al giorno per le donne o 3 bicchieri al giorno per gli uomini)
Sierologia per escludere l'epatite B e C.
La diagnosi di MASLD deve essere sospettata nei pazienti con sindrome metabolica o fattori di rischio metabolici (tipicamente obesità, diabete mellito di tipo 2 o un alto livello di glicemia a digiuno, ipertensione e dislipidemia), anamnesi limitata di assunzione di alcol e in pazienti con anomalie di laboratorio inspiegabili che suggeriscono un'epatopatia.
La diagnosi formale di MASLD richiede prove di steatosi epatica e almeno 1 fattore di rischio cardiometabolico (1). I fattori di rischio cardiometabolico significativi per soddisfare i criteri diagnostici includono almeno 1 di questi 5 fattori:
Indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2 (Indice di massa corporea (IMC) > 23 nelle popolazioni asiatiche) o circonferenza vita > 94 cm (uomini) o 80 cm (donne)
Glicemia a digiuno > 100 mg/dL o HgbA1c > 5,7% o diabete di tipo 2 o trattamento attuale per il diabete di tipo 2
Pressione sanguigna > 130/85 mmHg o attualmente in trattamento con antipertensivi
Trigliceridi > 150 o attualmente in trattamento con terapia ipolipemizzante
Colesterolo HDL 40 mg/dL (uomini) o HDL 50 mg/dL (donne) o attualmente in trattamento con farmaci ipolipemizzanti (2)
La diagnosi di MASH richiede prove di infiammazione e steatosi epatica, e richiede una biopsia che mostri prove istologiche di danno e di infiammazione epatocellulare con o senza fibrosi (1, 2). Vi può essere anche una cirrosi.
Differenziare la malattia steatosica epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) dalla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) può essere difficile, e gli enzimi epatici elevati non sono un predittore sensibile per l'identificazione della MASH. La presenza di sindrome metabolica (soprattutto diabete di tipo 2), così come di ferritina elevata, aumenta la probabilità che un paziente abbia una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) piuttosto che una semplice steatosi. Inoltre, i sistemi di punteggio clinico come il punteggio FIB4, il MASLD fibrosis score calculator o il FibroTestTM di laboratorio (noto come FibroSure® negli Stati Uniti) possono identificare i pazienti a rischio di fibrosi e quindi quelli che hanno più probabilità di avere una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) ed essere a rischio di progressione verso la cirrosi. Quando gli enzimi epatici sono elevati le alterazioni più frequenti degli esami di laboratorio sono l'aumento dei livelli delle aminotransferasi. A differenza che nell'epatopatia alcolica, il rapporto tra aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è solitamente < 1. La fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) a volte sono aumentate. L'iperbilirubinemia, l'allungamento del tempo di protrombina e l'ipoalbuminemia sono rari.
Per la diagnosi sono necessarie delle prove (come un'anamnesi confermata da amici e parenti) che l'assunzione di alcol non sia eccessiva (p. es., < 20 g/die nelle donne e < 30 g/die negli uomini); i test sierologici che mostrano l'assenza di epatite B e C (ossia, antigene di superficie dell'epatite B e anticorpi contro il virus dell'epatite C negativi) sono utili, anche se non richiesti. La biopsia epatica nella MASH rivela grandi gocce di grasso (infiltrazione grassa macrovescicolare) in > 5% degli epatociti, epatociti danneggiati ("ballooning" [ballonizzazione]) e infiammazione cronica con predominanza di linfociti nel lobulo epatico. Alcuni pazienti possono presentare fibrosi, che in genere si presenta con un modello di fibrosi pericellulare o "a rete di pollaio". Le indicazioni della biopsia includono mancanza di chiarezza o discrepanza per quanto riguarda la diagnosi o la stadiazione o segni inspiegabili di ipertensione portale (p. es., splenomegalia, citopenia).
Gli esami di diagnostica per immagini del fegato, comprese l'ecografia, la TC e, soprattutto, la RM, possono identificare la steatosi epatica. Le misure non invasive di fibrosi come l'elastografia impulsionale (un test che utilizza sia ultrasuoni che onde elastiche a bassa frequenza), l'elastografia ad ultrasuoni (ecografica) o l'elastografia RM sono in grado di valutare la gravità della steatosi e anche di valutare la fibrosi, ovviando così, in molti casi, alla necessità di una biopsia epatica (3, 4). L'elastografia transitoria e l'ecografia elastografica possono essere limitate dall'habitus del corpo (p. es., le onde ecografiche possono non penetrare adeguatamente in un paziente con obesità), mentre l'elastografia RM non lo è. Tuttavia, questi esami non possono identificare la tipica infiammazione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e non possono differenziare la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) dalle altre cause di steatosi epatica.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. doi:10.1097/HEP.0000000000000520
2. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
3. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al. Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology. 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394
4. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al. Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2017;12(11)e:0188321. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.
Per ulteriori informazioni
La seguente risorsa in lingua inglese può essere utile. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
MASHCAN.com. A collection of clinical calculators for the evaluation of MASLD status.
Trattamento della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
Eliminazione delle cause e controllo dei fattori di rischio
A volte resmetirom (per i pazienti con fibrosi da moderata a grave)
La pietra angolare del trattamento per la maggior parte dei pazienti rimane incentrata sull'eliminazione delle potenziali cause e sul controllo dei fattori di rischio metabolici (1). Questo obiettivo può comprendere la sospensione dell'assunzione di farmaci o tossine, il dimagrimento e il trattamento della dislipidemia o il trattamento dell'iperglicemia. Gli interventi che mirano alla perdita di peso possono ridurre l'infiammazione epatica, la steatosi e la fibrosi sia tramite marcatori di laboratorio che istologicamente (2, 3, 4). Dati preliminari suggeriscono che i tiazolidinedioni e la vitamina E possono aiutare a correggere le anomalie biochimiche e istologiche della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), ma potrebbero non ridurre la fibrosi (1). Inoltre, la vitamina E ad alto dosaggio è controindicata nei pazienti con diabete, il che limita la sua utilità. Molti altri trattamenti (p. es., acido ursodesossicolico, metronidazolo, metformina, betaina anidra, glucagone, infusione di L-glutammina) non si sono dimostrati definitivamente efficaci.
Il resmetirom, un agonista del recettore beta della tiroide, può essere utilizzato per trattare i pazienti con MASLD e fibrosi da moderata a grave (F2 e F3) (5). In uno studio randomizzato, il resmetirom ha portato alla regressione della steatosi e della MASH nel 30% dei pazienti e al miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio nel 25% dei pazienti (6). Gli studi clinici hanno dimostrato una buona tolleranza e un profilo di effetti avversi (in genere diarrea e nausea). Si raccomanda un pannello lipidico, i livelli di ormone tireostimolante e i test di funzionalità epatica (comprese le aminotransferasi sieriche) prima di iniziare la terapia; il monitoraggio dei test di funzionalità epatica deve essere ripetuto a 3, 6 e 12 mesi.
Le terapie emergenti della MASLD che agiscono su diverse vie molecolari, tra cui i recettori alfa attivati da proliferatori perossisomiali (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-alfa), i modulatori dell'agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e i ligandi del recettore farnesoide X (farnesoid X receptor, FXR), mostrano risultati promettenti sia per la risoluzione della MASH che per la risoluzione della fibrosi preesistente. Ulteriori studi sono in corso.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
2. Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA, et al. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;115:154455. doi:10.1016/j.metabol.2020.154455
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S59-S85. doi:10.2337/dc25-S004
4. Koutoukidis DA, Astbury NM, Tudor KE, et al. Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis [published correction appears in JAMA Intern Med. 2019 Sep 1;179(9):1303-1304. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.4091.]. JAMA Intern Med. 2019;179(9):1262-1271. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2248
5. Chen VL, Morgan TR, Rotman Y, et al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance. Hepatology. 2025;81(1):312-320. doi:10.1097/HEP.0000000000001112
6. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. doi:10.1056/NEJMoa2309000
Prognosi della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
La prognosi è guidata dal grado di fibrosi, l'unica misura che si correla alla mortalità legata al fegato e alla necessità di trapianto di fegato (1, 2). La steatosi semplice progredisce a MASH nel 12-40% dei pazienti (3). La prognosi è difficile da prevedere, anche se i pazienti con MASLD che hanno MASH all'esame istologico con evidenza di fibrosi hanno un maggiore carico di morbilità e mortalità (4). Si è stimato che il 10% dei pazienti con malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) progredisca fino alla cirrosi in un periodo di 20 anni (5). L'alcol e alcuni farmaci (p. es., farmaci citotossici) e disturbi metabolici (p. es., insulino-resistenza, ipertensione, obesità) sono associati all'accelerazione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Di conseguenza, si deve evitare anche il modesto uso di alcol, dato il rischio di progressione accelerata verso la fibrosi. La prognosi è spesso favorevole a meno che non si sviluppino delle complicanze (p. es., emorragie da varici esofagee).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Okubo S, Takaki A, Sato I, et al. Clinical Variables that Predict Liver-related Events in Steatotic Liver Disease Diagnosed by a Liver Biopsy. Intern Med. Published online February 8, 2025. doi:10.2169/internalmedicine.4770-24
2. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015;149(2):389-398. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043
3. Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10. doi:10.1016/j.ejim.2023.11.005
4. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
5. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.
Punti chiave
L'epatopatia associata a disfunzione metabolica (MASLD) comprende una condizione benigna chiamata epatopatia steatotica, così come la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).
La MASH è caratterizzata da un danno epatico istologico simile a quello dell'epatite alcolica, ma si verifica in pazienti con malattie metaboliche come obesità, diabete mellito di tipo 2 o dislipidemia.
I sintomi sono di solito assenti, ma alcuni pazienti hanno dolore all'ipocondrio destro, fatica, e/o malessere.
Possono infine verificarsi segni di ipertensione portale e cirrosi e possono essere le prime manifestazioni.
Valutare il disturbo da uso di alcol (basandosi su un'anamnesi corroborata) e l'epatite B e C (con test sierologici) ed eseguire imaging non invasivo per valutare l'infiltrazione grassa e il grado di fibrosi.
Eliminare le cause e controllare i fattori di rischio quando possibile.
