Il fegato è un organo complesso dal punto di vista metabolico. Gli epatociti (cellule del parenchima epatico) svolgono le funzioni metaboliche fondamentali del fegato che includono:
La formazione e l'escrezione della bile come una componente del metabolismo della bilirubina (vedi Panoramica sul metabolismo della bilirubina)
La sintesi dei lipidi e la secrezione delle lipoproteine plasmatiche
Il controllo del metabolismo del colesterolo
La sintesi dell'urea, dell'albumina sierica, dei fattori della coagulazione, degli enzimi e di numerose altre proteine
Il metabolismo o l'inattivazione di farmaci e di altre sostanze estranee all'organismo
Panoramica sulla struttura del fegato
A livello cellulare, gli epatociti sono organizzati all'interno di un lobulo, che è un gruppo di cellule di forma esagonale con una vena epatica al centro e triadi portali intorno alla periferia. Le triadi portali sono costituite da rami terminali adiacenti e paralleli dei dotti biliari, delle vene portali e delle arterie epatiche. Il sangue scorre dall'arteria epatica e dalla vena porta (nelle triadi portali) in periferia, attraverso i sinusoidi tra gli epatociti, verso la vena centrale. Di conseguenza, gli epatociti al centro del lobulo sono più suscettibili all'ischemia perché l'ossigeno e le sostanze nutritive sono stati estratti dagli epatociti mentre il sangue scorre attraverso i sinusoidi dalla periferia. Canali più piccoli, chiamati canalicoli biliari, drenano la bile secreta dagli epatociti nei dotti biliari intraepatici alla periferia.
Image courtesy of Danielle Tholey, MD, and M. Isabel Fiel, MD, MS, FAASLD.
Panoramica sul metabolismo della bilirubina
Il catabolismo dell'emoglobina produce bilirubina (un prodotto di scarto insolubile) e altri pigmenti biliari. La bilirubina per essere escreta deve essere resa idrosolubile. Questa trasformazione si svolge in 5 tappe: formazione, trasporto nel plasma, captazione epatica, coniugazione ed escrezione biliare.
Formazione: giornalmente si formano circa 250-350 mg di bilirubina non coniugata; il 70-80% deriva dal catabolismo dei globuli rossi degeneranti mentre il 20-30% (frazione precoce della bilirubina) deriva principalmente dalla degradazione di altre proteine dell'eme nel midollo osseo e nel fegato. L'emoglobina viene degradata a ferro e biliverdina, che viene poi convertita a bilirubina.
Trasporto nel plasma: la bilirubina non coniugata (bilirubina indiretta) non è idrosolubile ed è quindi trasportata nel plasma legata all'albumina. Essa non riesce a passare attraverso la membrana glomerulare nelle urine. Alcune situazioni cliniche (p. es., l'acidosi) e l'assunzione di alcuni farmaci (p. es., i salicilati, alcuni antibiotici) ostacolano il legame tra bilirubina e albumina.
Captazione epatica: il fegato capta la bilirubina libera ma non capta la bilirubina legata all'albumina.
Coniugazione: la bilirubina non coniugata nel fegato viene coniugata principalmente a formare diglucuronide di bilirubina (bilirubina coniugata [o "diretta"]). Questa reazione, catalizzata dall'enzima microsomiale glicuronil-transferasi, rende il pigmento idrosolubile.
Escrezione biliare: la bilirubina coniugata, insieme ad altri costituenti della bile, viene secreta in minuscoli canalicoli biliari. Questi canalicoli, formati da epatociti adiacenti, confluiscono progressivamente in duttuli, dotti biliari interlobulari e dotti epatici più grandi nel dotto epatico. Il dotto epatico principale confluisce con il dotto cistico, che proviene dalla colecisti, per costituire il dotto biliare comune, che drena nel duodeno, a livello dell'ampolla di Vater.
Nell'intestino, i batteri metabolizzano la bilirubina per formare l'urobilinogeno, che viene ulteriormente metabolizzato a formare la stercobilina, che rende le feci di colore marrone. Nell'ostruzione completa delle vie biliari, le feci perdono il loro normale colore e diventano di colore grigio chiaro (feci di colore simile all'argilla). Parte dell'urobilinogeno viene riassorbita, estratta dagli epatociti e riescreta nella bile (circolazione enteroepatica). Una piccola quantità viene escreta nelle urine.
Dato che la bilirubina coniugata viene escreta nelle urine mentre la bilirubina non coniugata non lo è, solo l'iperbilirubinemia coniugata (p. es., dovuta a ittero epatocellulare o colestatico) causa bilirubinuria.
Altre funzioni epatiche
Il fegato è un organo complesso coinvolto in molti processi biochimici, tra cui la regolazione del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine (incluso l'immagazzinamento del glucosio e del glicogeno); il controllo del metabolismo del colesterolo; e la formazione di proteine chiave tra cui albumina, fattori della coagulazione, enzimi e complemento. Il fegato funziona anche come filtro e ha un ruolo chiave nella purificazione e nella rimozione di scorie e tossine (farmaci, sostanze estranee) dal flusso sanguigno. La disregolazione delle normali funzioni epatiche può manifestarsi in esiti clinici come disturbi emorragici, aumentata suscettibilità alle infezioni, alterazioni della glicemia e complicanze dell'ipertensione portale come l'encefalopatia epatica dovuta all'aumento dell'accumulo di scorie come l'ammoniaca.
Fisiopatologia delle patologie epatiche
Le malattie del fegato possono derivare da una vasta gamma di insulti, tra cui infezioni, farmaci, sostanze illecite, tossine, ischemia e disturbi autoimmuni. Occasionalmente, la disfunzione epatica può verificarsi nel contesto postoperatorio. La maggior parte delle alterazioni epatiche causa un certo grado di danno e di necrosi epatocellulari, che è responsabile delle alterazioni di alcuni esami di laboratorio e, a volte, dei sintomi. I sintomi possono essere dovuti all'epatopatia stessa (p. es., ittero dovuto all'epatite acuta) o alle complicanze della malattia epatica (p. es., sanguinamento gastrointestinale acuto dovuto a cirrosi e ipertensione portale).
Malattie specifiche colpiscono preferenzialmente determinate strutture o funzioni epatobiliari:
Epatite virale acuta: danno agli epatociti o lesione epatocellulare
Colangite biliare primitiva: compromissione della secrezione biliare (colestasi);
Cirrosi: fibrosi epatica e conseguente ipertensione venosa portale
La parte del sistema epatobiliare interessata determina i sintomi, i segni e le anomalie di laboratorio (vedi Test per i disturbi epatici e biliari). Alcune malattie (p. es., grave epatopatia alcolica) interessano più strutture epatiche, causando una combinazione di sintomi, segni e alterazioni di laboratorio.
Dopo la necrosi, il fegato può rigenerarsi. Anche le necrosi estese possono guarire completamente (p. es., nell'epatite virale acuta). L'incompleta rigenerazione e la fibrosi possono, comunque, derivare da lesioni che interessano interi lobuli o da un danno meno pronunciato, ma persistente.
La prognosi delle gravi complicanze è peggiore nei soggetti anziani, che hanno minori capacità di guarire dai gravi stress fisiologici e di tollerare l'aumento di sostanze tossiche.
