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Sarcoidosi

Di

Michael C. Iannuzzi

, MD, MBA,

  • Professor
  • Northwell School of Medicine
  • Chair, Department of Medicine
  • Staten Island University Hospital
;


Birendra P. Sah

, MD,

  • Assistant Professor, Pulmonary and Critical Care Medicine, and Medical ICU Director
  • Upstate Medical University

Ultima modifica dei contenuti feb 2019
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La sarcoidosi è una patologia infiammatoria caratterizzata dalla presenza di granulomi non caseosi in uno o più organi o tessuti; l'eziologia è sconosciuta. I polmoni e il sistema linfatico sono gli organi colpiti il più delle volte, ma la sarcoidosi può interessare qualsiasi organo. La sintomatologia respiratoria è varia: il paziente può essere asintomatico o presentare tosse, dispnea da sforzo; raramente, insufficienza respiratoria o insufficienza d'organo. Generalmente l'ipotesi diagnostica viene inizialmente sospettata per l'interessamento polmonare e confermata dall'RX torace, dalla biopsia e dall'esclusione di altre cause di infiammazione granulomatosa. Il trattamento di prima linea è costituito dai corticosteroidi. La prognosi è favorevole per la malattia limitata, ma diventa infausta per la malattia avanzata.

La sarcoidosi colpisce più frequentemente persone di età compresa tra i 20 i 40 anni, occasionalmente colpisce bambini e anziani. Nel mondo la prevalenza maggiore si osserva tra gli afroamericani e nelle etnie del Nord Europa, specialmente quella scandinava. Le manifestazioni d'esordio della malattia variano enormemente in base ai fattori razziali ed etnici, per esempio gli afroamericani presentano più frequentemente localizzazioni extratoraciche. La prevalenza della sarcoidosi è maggiore nelle donne. L'incidenza aumenta in inverno e inizio primavera, per motivi sconosciuti.

Sindrome di Löfgren

La sindrome di Löfgren si presenta clinicamente con triade poliartrite acuta, eritema nodoso e adenopatia ilare. Spesso causa febbre, malessere generale, uveite e talvolta interessamento parotideo. È più diffusa tra le donne scandinave e irlandesi. La sindrome Löfgren è spesso autolimitante. I pazienti di solito rispondono ai FANS. Il tasso di recidiva è basso.

Sindrome di Heerfordt

La sindrome di Heerfordt (febbre uveoparotidica) si manifesta come gonfiore della ghiandola parotide (a causa di infiltrazioni di sarcoide), uveite, febbre cronica e meno frequentemente paralisi del nervo facciale. La sindrome di Heerfordt può essere autolimitante. Il trattamento è simile a quello previsto per la sarcoidosi.

Sindrome di Blau

La sindrome di Blau è una malattia simil-sarcoidosi ereditaria trasmessa con modalità autosomica dominante che si manifesta nei bambini. Non è noto se la sindrome di Blau si manifesti attraverso lo stesso meccanismo della sarcoidosi diagnosticata negli adulti. Nella sindrome di Blau, i bambini manifestano prima dei 4 anni artrite, rash e uveite. La sindrome di Blau è spesso autolimitata. I sintomi di solito sono controllati con i FANS.

Eziologia

Si ritiene che la sarcoidosi sia dovuta a una risposta infiammatoria a un antigene ambientale in un soggetto geneticamente predisposto. I trigger proposti comprendono

  • Propionibacterium acnes e micobatteri (potenzialmente l'enzima catalasi-perossidasi [mKatG] del Mycobacterium tuberculosis)

  • Muffe ed alcune sostanze non ancora identificate presenti nei luoghi di lavoro con odore di muffa

  • Pesticidi

L'uso del tabacco è inversamente correlato alla sarcoidosi.

Prove di evidenza che suggeriscono una suscettibilità genetica includono le seguenti:

  • Più alto tasso di concordanza della malattia in gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti

  • Aumentata prevalenza di sarcoidosi (circa 3,6-9,6%) tra i parenti di 1o o 2o grado di pazienti che hanno sarcoidosi.

  • Aumento di cinque volte del rischio relativo di sviluppare sarcoidosi nei fratelli di pazienti che hanno sarcoidosi

  • Identificazione di diversi potenziali geni HLA (antigene leucocitario umano) e non HLA associati a sarcoidosi

Fisiopatologia

L'antigene sconosciuto scatena una risposta immunitaria cellulo-mediata caratterizzata dall'accumulo di cellule T e macrofagi, rilascio di citochine e chemochine e organizzazione delle cellule attivate in granulomi. La presenza in alcune famiglie o comunità di gruppi di malati suggerisce una predisposizione genetica, un'esposizione comune o, meno probabilmente, una trasmissione interpersonale.

Il processo infiammatorio porta alla formazione di granulomi non caseosi, segno patognomonico della sarcoidosi. I granulomi sono gruppi di cellule mononucleate e macrofagi che si differenziano in cellule epitelioidi e in cellule giganti multinucleate e sono circondate da linfociti, plasmacellule, fibroblasti e collagene. I granulomi si formano più comunemente nei polmoni e linfonodi, ma possono coinvolgere qualsiasi organo e causare disfunzioni significative. I granulomi nel polmone sono distribuiti lungo i vasi linfatici, maggiormente nelle regioni peribronchiolari, sottopleuriche e perilobulari.

L'ipercalcemia può manifestarsi per via dell'incremento della conversione di vitamina D nella forma attiva da parte dei macrofagi attivati. L'ipercalciuria può essere presente anche in pazienti con normali livelli sierici di calcio. Possono verificarsi nefrolitiasi e nefrocalcinosi, portando talvolta a malattia renale cronica.

Sintomatologia

I sintomi e i segni clinici dipendono dalla sede e dal grado di interessamento e variano nel tempo, passando dalla remissione spontanea a una malattia cronica ad andamento torpido. Di conseguenza è necessaria una periodica rivalutazione per identificare la presenza di nuovi sintomi in organi diversi. Probabilmente la maggior parte dei casi è asintomatica e quindi non viene identificata. La localizzazione polmonare è presente in > 90% dei pazienti adulti.

La sintomatologia può comprendere dispnea, tosse, dolore toracico e fini crepitii. Astenia, malessere, debolezza, inappetenza, dimagrimento e febbricola sono altrettanto frequenti. La sarcoidosi può manifestarsi con febbre di origine sconosciuta. L'interessamento sistemico è causa di vari sintomi (vedi tabella Coinvolgimento sistemico nella sarcoidosi), che variano in base alla razza, al sesso e all'età. I pazienti di colore presentano più frequentemente, rispetto alla popolazione bianca, interessamento oculare, epatico, cutaneo, midollare e linfonodale; mentre l'eritema nodoso è un'eccezione. Le donne presentano più frequentemente l'eritema nodoso e il coinvolgimento oculare o del sistema nervoso. Gli uomini e i pazienti anziani sono più frequentemente ipercalcemici.

Manifestazioni della sarcoidosi

I bambini con sarcoidosi possono presentare il quadro clinico della sindrome di Blau (artrite, rash, uveite) o manifestazioni simili all'adulto. In questo gruppo d'età, la sarcoidosi può entrare in diagnosi differenziale con l'artrite idiopatica giovanile (artrite reumatoide giovanile).

Tabella
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Coinvolgimento sistemico nella sarcoidosi

Sistema

Frequenza stimata

Commenti

Polmonare

> 90%

La formazione di granulomi nei setti alveolari e nelle pareti bronchiali e bronchiolari, provocando pneumopatia diffusa; sono coinvolte anche le arterie e le vene polmonari

Spesso asintomatico

Si risolve spontaneamente in molti pazienti, ma può provocare un progressivo deficit respiratorio che porta a limitazioni nell'attività fisica, ad insufficienza respiratoria e a morte, in una minoranza di pazienti

Linfatico polmonare

90%

Interessamento ilare o mediastinico scoperto incidentalmente alla RX torace nella maggior parte dei pazienti; in altri linfoadenopatie non dolenti periferiche o laterocervicali

Muscolare

50-80%

Malattia asintomatica nella maggior parte dei pazienti, con o senza aumento degli enzimi

Talvolta miopatia acuta o ad esordio insidioso con debolezza muscolare

Epatico

40-75%

Solitamente asintomatico

Si manifesta con lieve incremento degli indici di funzionalità epatica, lesioni ipocaptanti alla TC con contrasto

Di rado provoca colestasi clinicamente significativa o cirrosi

Quando viene colpito solo il fegato, la diagnosi differenziale tra sarcoidosi ed epatite granulomatosa è incerta

Articolazione

25-50%

Artrite a carico di caviglia, ginocchio, polso, gomito (manifestazione più comune)

Può causare artrite cronica con deformità di Jaccoud o dattilite

Sindrome di Löfgren (triade composta da poliartrite acuta, eritema nodoso e adenopatia ilare)

Ematologico

< 5-30%

Anemia da infiltrazione granulomatosa del midollo osseo che talora produce pancitopenia

Trombocitopenia secondaria a sequestro splenico

Cutaneo

25%

  • Noduli duri, eritematosi e dolenti sulla parte anteriore delle gambe

  • È più diffuso tra europei, portoricani e messicani

  • Solitamente si risolve in 1-2 mesi

  • Le articolazioni vicine sono spesso sede di artrite (sindrome di Löfgren)

  • Può essere segno prognostico positivo

La biopsia nella sede dell'eritema nodoso non è necessaria in quanto i granulomi caratteristici della sarcoidosi sono assenti

Lesioni cutanee frequenti:

  • Placche

  • Macule e papule

  • Noduli sottocutanei

  • Ipopigmentazione

  • Iperpigmentazione

Lupus pernio:

  • Placche violacee su naso, guance, labbra e orecchie

  • Più frequente fra afroamericani e portoricani

  • Spesso associato a fibrosi polmonare

  • Segno prognostico negativo

Oculare

25%

Uveite (la più frequente), che provoca visione offuscata, fotofobia e lacrimazione

Può causare cecità

Si risolve spontaneamente nella maggior parte dei pazienti

Si può presentare con congiuntivite, iridociclite, corioretinite, dacriocistite, infiltrazione della ghiandola lacrimale, che provoca secchezza oculare, neurite ottica, glaucoma o cataratta

L'interessamento oculare è più frequente tra gli afroamericani e le persone di discendenza giapponese

Uno screening annuale è indicato per la rilevazione precoce della malattia

Psichiatrico

10%

Depressione (frequente), ma è incerto se sia un sintomo primario della sarcoidosi o una risposta al decorso prolungato della malattia e alle frequenti recidive

Renale

10%

Ipercalciuria asintomatica (il più comune)

Malattia renale cronica provocata da nefrolitiasi e nefrocalcinosi che necessita in alcuni casi di terapia sostitutiva (dialisi o trapianto)

Splenico

10%

Solitamente asintomatico

Si manifesta con dolore al quadrante superiore sinistro e trombocitopenia, o come riscontro accidentale all'esame RX o TC

Neurologico

< 10%

Neuropatia dei nervi cranici, in particolare del 7o (con paralisi del nervo facciale) o dell'8o nervo (con conseguente perdita di udito)

Neuropatia ottica e periferica (comuni)

Può colpire qualsiasi nervo cranico

Interessamento del sistema nervoso centrale, con lesioni nodulari o infiammazione meningea diffusa tipicamente nel cervelletto e nel tronco encefalico

Diabete insipido centrale, polifagia e obesità, alterazione della termoregolazione e della libido

Seni paranasali

< 10%

Infiammazione granulomatosa acuta e cronica della mucosa dei seni con sintomi indistinguibili dalla comune sinusite allergica e infettiva

La diagnosi viene confermata dalla biopsia

Più comune nei pazienti con lupus pernio

Cardiaco

5%

Blocchi della conduzione e aritmie (più comuni), che talvolta possono provocare morte improvvisa

Scompenso cardiaco da cardiomiopatia restrittiva (primitivo) o ipertensione polmonare (secondaria)

Disfunzione transitoria del muscolo papillare e pericardite (rare)

Più comune nei giapponesi, in cui la cardiomiopatia è la causa di morte più frequente associata alla sarcoidosi

Osso

5%

Lesioni osteolitiche o cistiche

Osteopenia

Orale

< 5%

Tumefazione della parotide asintomatica (il più comune)

Parotite con xerostomia

Sindrome di Heerfordt (febbre uveoparotidea), caratterizzata da uveite, tumefazione bilaterale delle parotidi, paralisi facciale e febbre cronica

Lupus pernio orale può deformare il palato duro e può interessare guance, lingua e gengive

Interessamento gastrico o intestinale

Raro

Raramente granulomi a livello gastrico

Raramente coinvolgimento intestinale

La presenza di linfadenopatie mesenteriche può determinare dolore addominale

Endocrino

Raro

L'infiltrazione dell'ipotalamo e del peduncolo ipofisario possono causare panipopituitarismo

Può provocare infiltrazione della tiroide, senza disfunzione

Ipoparatiroidismo secondario dovuto a ipercalcemia

Interessamento pleurico

Raro

Provoca versamenti pleurici essudativi linfocitari, generalmente bilaterali

Apparato riproduttivo

Rara

Riportati casi di coinvolgimento endometriale, ovarico, epididimale e testicolare

Assenza di effetti sulla fertilità

La malattia può andare in remissione durante la gravidanza e recidivare nel post-partum

Diagnosi

  • Diagnostica per immagini del torace

  • Biopsia

  • Esclusione di altre cause di malattie granulomatose

Nella maggior parte dei casi la sarcoidosi viene sospettata dopo aver occasionalmente rilevato adenopatie ilari all'RX torace. L'adenopatia ilare bilaterale rappresenta l'anomalia più frequente. Se si sospetta la sarcoidosi, un RX torace deve essere il primo esame, se non è già stato eseguito. L'aspetto RX tende a predire la probabilità di remissione spontanea (vedi tabella Stadiazione della sarcoidosi tramite RX torace) nei pazienti con esclusivo interessamento linfonodale toracico. Tuttavia, la stadiazione della sarcoidosi sulla base della RX torace può essere fuorviante; per esempio, la sarcoidosi extrapolmonare, cardiaca o neurologica può indicare una prognosi sfavorevole in assenza di coinvolgimento polmonare. Inoltre, la RX torace non offre informazioni sulla funzionalità polmonare, per cui l'aspetto radiografico non può indicare con precisione la gravità della sarcoidosi polmonare.

Tabella
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Stadiazione della sarcoidosi tramite RX torace

Stadio

Definizione

Incidenza di remissione spontanea

0

RX torace normale

I

Linfoadenopatie ilari bilaterali, paratracheali e mediastiniche senza infiltrati parenchimali

60-80%

II

Adenopatie mediastiniche/ilari bilaterali con infiltrati interstiziali (usualmente nei campi superiori)

50-65%

III

Infiltrati interstiziali diffusi senza adenopatie ilari

< 30%

IV

Fibrosi diffusa, spesso associata a masse conglomerate di aspetto fibroso, bronchiectasie e cisti da trazione

0%

Una RX torace normale (fase 0) non esclude la diagnosi di sarcoidosi, in particolare quando si sospetta il coinvolgimento cardiaco o neurologico. Una TC ad alta risoluzione è più sensibile per identificare linfoadenopatia ilare e mediastinica e anomalie parenchimali. I reperti TC in stadio più avanzato (da II a IV) comprendono

  • Ispessimento dei fasci broncovascolari e delle pareti bronchiali

  • Bordatura dei setti interlobulari

  • Opacità a vetro smerigliato

  • Noduli, cisti o cavità parenchimali

  • Bronchiectasie da trazione

Imaging nella sarcoidosi

Quando la radiologia suggerisce la sarcoidosi, la diagnosi è confermata dal riscontro bioptico di granulomi non caseosi e dall'esclusione delle altre cause di malattia granulomatosa (vedi tabella Diagnosi differenziale della sarcoidosi). La sindrome di Löfgren non richiede conferma con biopsia.

Perciò la valutazione diagnostica implica quanto segue:

  • Selezione di un sito per la biopsia

  • Esclusione delle altre cause di patologia granulomatosa

  • Valutazione della gravità e dell'estensione della malattia per determinare se la terapia è indicata

Tabella
icon

Diagnosi differenziale della sarcoidosi

Tipo

Malattia specifica

Infezione da micobatteri

Micobatteriosi atipica

Infezione micotica

Altre infezioni

Malattia da graffio di gatto (solo interessamento linfonodale)

Malattie reumatologiche

Artrite idiopatica giovanile (artrite reumatoide giovanile)

Malattia di Kikuchi-Fujimoto (solo interessamento linfonodale)

Tumori ematologici

Malattia di Castleman (una malattia linfoproliferativa associata ad infezione da HIV o herpes virus umano 8)

Linfoma splenico

Ipersensibilità

Esposizione professionale ai metalli: alluminio, berillio, titanio, zirconio

Agenti organici che causano polmonite da ipersensibilità: actinomiceti, micobatteri atipici, funghi, spore di funghi, altri bioaerosol

Agenti inorganici che causano polmonite da ipersensibilità: isocianato, piretrine

Reazioni a farmaci

Altro

Aspirazione o inoculazione di corpi estranei

Epatite granulomatosa

Lesione granulomatosa di significato sconosciuto

Siti per la biopsia

L'esame obiettivo e la valutazione iniziale possono individuare le sedi idonee per la biopsia; i linfonodi periferici, le lesioni cutanee e la congiuntiva sono sedi facilmente accessibili. La biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale di un linfonodo mediastinico o ilare hanno un successo diagnostico di circa il 90%. Di solito è la procedura diagnostica di scelta nei pazienti con coinvolgimento intratoracico.

La biopsia transbronchiale per via broncoscopica può essere eseguita quando la biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale non sono diagnostici; se la biopsia transbronchiale per via broncoscopica non risulta diagnostica, può essere ripetuta.

Se la biopsia endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale e le biopsie transbronchiali per via broncoscopica non risultano diagnostici o se la broncoscopia non può essere tollerata, si esegue una mediastinoscopia per biopsia mediastinica o linfonodale ilare o una biopsia tramite toracoscopia video-assistita o una biopsia a cielo aperto per ottenere del tessuto polmonare. Se c'è un forte sospetto di sarcoidosi, in assenza di un sito idoneo per biopsia evidenziabile all'esame clinico o tramite tecniche di imaging, la PET (positron emission tomography) può aiutare a identificare siti come cuore, osso e cervello.

Esclusione di altre diagnosi

È estremamente importante escludere le altre diagnosi, specie quando i sintomi e i segni radiologici sono sfumati, poiché molte altre malattie e condizioni cliniche possono provocare un'infiammazione granulomatosa (vedi tabella Diagnosi differenziale della sarcoidosi). Si deve eseguire l'esame colturale del tessuto bioptico per miceti e micobatteri. Si deve valutare con l'anamnesi l'esposizione ad antigeni professionali (silicati, berillio), ambientali (fieno ammuffito, volatili e altri antigeni scatenanti polmoniti da ipersensibilità) e infettivi (tubercolosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi). Si deve eseguire precocemente il test cutaneo alla tubercolina insieme ai controlli dell'anergia.

Valutazione della gravità della malattia

La gravità viene valutata in base al coinvolgimento di un organo, quindi, ad esempio, con il solo coinvolgimento polmonare

  • Prove di funzionalità respiratoria

Negli stadi precoci le prove di funzionalità respiratoria sono spesso normali, ma nella malattia avanzata mostrano un difetto restrittivo e una ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco). Si può verificare anche un'ostruzione al flusso aereo, possibile segno di interessamento della mucosa bronchiale. La pulsossimetria è spesso normale a riposo, ma può mostrare desaturazione da sforzo in pazienti con un maggiore coinvolgimento polmonare.

I test di screening di routine raccomandati per la malattia extrapolmonare comprendono

  • ECG a 12 derivazioni ed ecocardiografia

  • Esame oftalmologico con lampada a fessura

  • Esami del sangue di routine per valutare la funzionalità renale ed epatica

  • Livelli di calcio sierici ed escrezione urinaria di calcio nelle 24 h

La RM cardiaca con o senza gadolinio, la RM cerebrale o spinale con o senza gadolinio, la scintigrafia ossea e l'elettromiografia possono essere opportuni nei pazienti con sintomi cardiaci, neurologici o reumatologici. La PET sembra essere il test più sensibile per la rilevazione della sarcoidosi ossea e delle altre forme extrapolmonari. La TC addominale con mezzi di contrasto non è raccomandata routinariamente, ma può evidenziare il coinvolgimento epatico o splenico (p. es., aumento di volume e lesioni ipodense).

Un ulteriore ruolo nello stabilire la diagnosi e il coinvolgimento degli organi è svolto dagli esami di laboratorio. L'emocromo con formula può evidenziare anemia, eosinofilia o leucopenia. Il calcio sierico deve essere dosato per individuare ipercalcemia. L'azotemia, la creatininemia e gli esami della funzionalità epatica possono risultare alterati nella sarcoidosi renale ed epatica. Le proteine totali possono essere elevate a causa di un'ipergammaglobulinemia. L'aumento della velocità di eritrosedimentazione è frequente, ma aspecifico. Per escludere un'ipercalciuria, anche nei pazienti con calcemia normale, è consigliato dosare il calcio in un campione di urine delle 24 h. Anche elevati livelli sierici di ACE suggeriscono la sarcoidosi ma non sono specifici e possono presentarsi elevati in svariate situazioni (p. es., ipertiroidismo, malattia di Gaucher, silicosi, micobatteriosi, infezioni micotiche, polmonite da ipersensibilità, linfoma). Tuttavia, i livelli dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) possono essere utili per seguire l'aderenza alla terapia cortisonica. I livelli di ACE precipitano anche quando i pazienti stanno assumendo corticosteroidi a basso dosaggio.

Il lavaggio broncoalveolare è usato per escludere altre forme di malattia interstiziale polmonare se la diagnosi di sarcoidosi è dubbia e per escludere infezioni. I dati ottenuti sul liquido di lavaggio broncoalveolare sono variabili, ma il riscontro di una linfocitosi (linfociti > 10%) e/o un rapporto CD4+/CD8+> 3,5 nelle cellule del lavaggio broncoalveolare suggeriscono la diagnosi, specie in un contesto clinico appropriato. Tuttavia, l'assenza di questi reperti non esclude la sarcoidosi.

La scintigrafia total body con gallio è stata ampiamente sostituita dalla PET. Se la scintigrafia con gallio è disponibile, può fornire un utile supporto in assenza della conferma istologica. L'aumentata e simmetrica captazione da parte dei linfonodi mediastinici e ilari (segno del lambda) e delle ghiandole lacrimali, parotidee e salivari (segno del panda), sono quadri molto suggestivi di sarcoidosi. Un risultato negativo in pazienti che assumono prednisone è inusuale.

Prognosi

Anche se è frequente una remissione spontanea, le manifestazioni e la gravità della malattia sono molto variabili, e numerosi pazienti necessitano di corticosteroidi a un certo punto della loro malattia. Sono pertanto necessari controlli ripetuti per individuare le recidive. Quasi due terzi dei pazienti con sarcoidosi alla fine raggiungono la remissione con nessuna o poche sequele. In circa il 50% dei pazienti che presentano una remissione spontanea, questa si presenta in genere entro i 3 anni dalla diagnosi; < 10% di questi pazienti ha una recidiva dopo 2 anni. I pazienti che non hanno remissione entro 2 a 3 anni sono affetti verosimilmente dalla forma cronica.

Si pensa che la sarcoidosi sia cronica fino nel 30% dei pazienti e che il 10-20% di questi abbia delle sequele permanenti. La malattia è fatale nell'1-5% dei pazienti, in genere a causa di insufficienza respiratoria causata da fibrosi polmonare, e meno spesso a causa di emorragia polmonare causata da aspergilloma. Tuttavia, in Giappone, la causa di decesso più diffusa è la cardiomiopatia infiltrativa che determina aritmie e insufficienza cardiaca.

La prognosi è peggiore nei pazienti che hanno la sarcoidosi extrapolmonare e nelle persone di colore. In assenza di malattia extratoracica, la remissione si verifica nell'89% dei bianchi e nel 76% delle persone di colore, mentre in caso di malattia extratoracica le percentuali scendono rispettivamente al 70% e al 46%.

I segni prognostici positivi comprendono

  • Sindrome di Löfgren (triade composta da poliartrite acuta, eritema nodoso e adenopatia ilare)

I segni prognostici negativi comprendono

  • Uveite cronica

  • Lupus pernio

  • Ipercalcemia cronica

  • Neurosarcoidosi

  • Coinvolgimento cardiaco

  • Coinvolgimento polmonare diffuso

Ci sono poche differenze dimostrabili nella prognosi a lungo termine tra i pazienti trattati e quelli non trattati e le recidive sono frequenti quando si interrompe il trattamento.

Trattamento

  • FANS

  • Corticosteroidi

  • Occasionalmente immunosoppressori

Poiché la sarcoidosi si risolve spesso spontaneamente, i pazienti asintomatici e quelli con una sintomatologia lieve non necessitano di un trattamento, anche se devono essere costantemente monitorati per rilevare i segni di un peggioramento. Questi pazienti possono essere seguiti con periodici controlli che includono l'RX torace, le prove di funzionalità respiratoria (compresa la capacità di diffusione) e i marker di interessamento extratoracico (p. es., test della funzionalità renale ed epatica, esame oftalmologico annuale con lampada a fessura). La frequenza dei controlli è determinata dalla gravità della malattia.

I pazienti che richiedono un trattamento a prescindere dallo stadio sono quelli che presentano:

  • Peggioramento dei sintomi

  • Limitazione delle normali attività

  • Funzionalità polmonare fortemente alterata o in peggioramento

  • Alterazioni radiologiche significative (escavazione, fibrosi, masse conglomerate, segni di ipertensione polmonare)

  • Interessamento del cuore, del sistema nervoso o degli occhi

  • Insufficienza renale o epatica

  • Ipercalcemia da moderata a grave

  • Lesioni cutanee permanenti (lupus pernio) o disturbi articolari

I FANS sono usati per il coinvolgimento muscolo-scheletrico.

Corticosteroidi

La gestione del sintomo inizia con l'uso di corticosteroidi. La presenza di anomalie all'imaging del torace senza sintomi significativi o evidenza di declino della funzione dell'organo non è un'indicazione per il trattamento. Un protocollo standard prevede la somministrazione di prednisone dai 20 ai 40 mg per via orale 1 volta/die, in base alla sintomatologia e alla gravità obiettivata. Possono essere utilizzati regimi a giorni alterni: p. es., prednisone 40 per via orale 1 volta a giorni alterni. Sebbene i pazienti richiedano raramente dosaggi > 40 mg/die, dosi maggiori possono essere necessarie per ridurre le complicanze in caso di malattia neurologica. Di solito la risposta si verifica entro 6-12 settimane e quindi la rivalutazione dei sintomi e delle prove di funzionalità respiratoria può essere ripetuta fra le 6 e le 12 settimane. I casi cronici subdoli possono rispondere con maggior lentezza. Con il riscontro di effetti positivi della terapia, la terapia corticosteroidea viene ridotta alla dose di mantenimento (p. es., prednisone 10-15 mg/die) che viene poi continuata per almeno 6-9 mesi supplementari in caso di miglioramento.

La durata ottimale del trattamento non è nota. Una riduzione prematura della dose può provocare una ricaduta. In caso di risposta assente o dubbia, il farmaco viene sospeso gradualmente. Alla fine è possibile sospendere i corticosteroidi nella maggior parte dei pazienti, ma dato che la percentuale di ricadute arriva fino al 50%, i controlli devono essere ripetuti, di solito ogni 3-6 mesi. Il trattamento con corticosteroidi dev'essere ripreso in caso di recidiva della sintomatologia. Dal momento che la produzione di ACE viene soppressa con basse dosi di corticosteroidi, il dosaggio dei livelli sierici di ACE può essere utile per valutare l'aderenza al trattamento con corticosteroidi nei pazienti in cui sono noti alti livelli di ACE di partenza.

I corticosteroidi per via inalatoria possono alleviare la tosse nei pazienti con coinvolgimento endobronchiale o con vie aeree iperreattive.

I corticosteroidi topici possono essere utili nei disturbi dermatologici, dei seni nasali ed oculari.

La profilassi contro le polmoniti da Pneumocystis jirovecii deve essere presa in considerazione mentre i pazienti assumono > 20 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente per più di un mese o immunosoppressori.

L'alendronato o un altro bifosfonato possono essere il trattamento di scelta per la prevenzione dell'osteoporosi indotta dai corticosteroidi. L'uso di integratori di calcio o di vitamina D comporta un rischio di ipercalcemia dovuta alla produzione endogena di vitamina D attiva (1,25 diidrossi-vitamina D) da parte dei granulomi sarcoidali. Le misurazioni del siero e del calcio urinario nelle 24 h devono essere normali prima di iniziare l'assunzione di tali integratori.

Consigli ed errori da evitare

  • La presenza di anomalie agli esami radiologici del torace senza sintomi significativi o evidenza di declino della funzione degli organi non è un'indicazione per il trattamento con corticosteroidi.

Immunosoppressori

Gli immunosoppressori sono spesso più efficaci nei casi refrattari. Per esempio, i farmaci immunosoppressori sono stati utilizzati quando:

  • I pazienti non possono tollerare il prednisone

  • La sarcoidosi è refrattaria a dosi da moderate a elevate di prednisone

  • La dose di prednisone non può essere ridotta al di sotto dei 10-15 mg/die dopo 3 mesi

Prima di aggiungere altri immunosoppressori, si devono considerare le possibili ragioni della mancanza di miglioramento clinico, come l'inadempienza, la comorbilità e la fibrosi allo stadio terminale.  

Il metotrexato è l'immunosoppressore usato più comunemente. I pazienti devono ricevere un ciclo di 6 mesi di metotrexato da 10 a 15 mg/settimana. All'inizio, il metotrexato e i corticosteroidi vengono somministrati insieme; la dose del corticosteroide può essere ridotta nel corso di 6-8 settimane e, in molti casi, può essere sospesa. La risposta massima al metotrexato, comunque, si può avere a 6-12 mesi. In tal caso, il prednisone deve essere scalato più lentamente. Si devono controllare serialmente l'emocromo e gli enzimi epatici, inizialmente ogni 1-2 settimane e poi, raggiunto un dosaggio stabile, ogni 4-6 settimane. Nei pazienti trattati con metotrexato, viene raccomandata la terapia con acido folico (1 mg per via orale 1 volta/die).

Altri immunosoppressori comprendono azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, leflunomide, idrossiclorochina e infliximab. L'infliximab, un inibitore del TNF, può essere efficace per il trattamento della sarcoidosi polmonare cronica corticosteroide-dipendente, del lupus pernio refrattario e della neurosarcoidosi. Viene somministrato per via endovenosa da 3 a 5 mg/kg 1 volta, poi nuovamente due settimane più tardi, poi 1 volta/mese. La risposta massima può richiedere da 3 a 6 mesi.

L'idrossiclorochina 400 mg per via orale 1 volta/die o 200 mg per via orale 2 volte/die può essere efficace nel trattare l'ipercalcemia, le artralgie, la sarcoidosi cutanea o i linfonodi periferici ingranditi o deturpanti. La valutazione oftalmologica si deve effettuare prima dell'inizio dell'idrossiclorochina e ogni 6-12 mesi durante il trattamento, per monitorare la sua tossicità oculare.

La recidiva è frequente dopo la sospensione di un immunosoppressore.

Altre considerazioni sul trattamento

I pazienti che presentano problemi di conduzione cardiaca come blocco cardiaco o aritmie ventricolari dovute al coinvolgimento cardiaco devono impiantare un defibrillatore cardiaco e pacemaker ed eseguire terapia farmacologica.

Nessuno dei farmaci disponibili si è dimostrato in grado di prevenire in modo significativo la fibrosi polmonare.

Il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare associata alla sarcoidosi è di supporto con la diuresi e la somministrazione di ossigeno supplementare. Finora la terapia con vasodilatatori polmonari non è risultata utile (1).

Per i pazienti con interessamento polmonare, cardiaco o epatico terminale, una possibilità terapeutica è rappresentata dal trapianto d'organo, anche se la malattia si potrebbe ripresentare nell'organo trapiantato.

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Vizza CD, Jansa P, Teal S, et al: Sildenafil dosed concomitantly with bosentan for adult pulmonary arterial hypertension in a randomized controlled trial. BMC Cardiovasc Disord17(1):239, 2017. doi: 10.1186/s12872-017-0674-3.

Punti chiave

  • Il coinvolgimento sistemico ed extrapolmonare sono comuni nella sarcoidosi, ma > 90% dei pazienti adulti presenta coinvolgimento polmonare.

  • Ottenere uno studio di imaging del torace ma confermare la diagnosi con la biopsia, di solito endobronchiale ecoguidata e l'agoaspirato transbronchiale di un linfonodo mediastinico o ilare.

  • Valutare la gravità polmonare con test di funzionalità polmonare e pulsossimetria dinamica.

  • Indagini per coinvolgimento extrapolmonare con ECG, esame con lampada a fessura, test di funzionalità renale ed epatica, dosaggio sierico e urinario del calcio.

  • Trattare i pazienti con corticosteroidi per via sistemica quando indicato (p. es., sintomi gravi, ipercalcemia, progressiva disfunzione d'organo, coinvolgimento cardiaco o neurologico).

  • Trattare con immunosoppressori i pazienti che non possono tollerare dosi moderate di corticosteroidi, se la sarcoidosi è resistente ai corticosteroidi, o se i corticosteroidi sono necessari per un lungo periodo.

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