Contraccettivi orali

Sebbene i contraccettivi orali possano avere alcuni effetti avversi potenziali, il rischio complessivo di questi effetti è basso. Gonfiore, dolenzia mammaria, nausea e cefalea sono gli effetti avversi più frequenti.

Le pazienti in trattamento con contraccettivi orali estro-progestinici possono sviluppare amenorrea o sanguinamento intermestruale (sanguinamento durante l'assunzione delle pillole attive) con un uso prolungato. Ognuno di questi effetti può essere gestito passando a una pillola con una dose di estrogeni più alta. Le pillole progestiniche sono spesso causa di sanguinamento vaginale irregolare.

In alcune donne, l'inibizione dell'ovulazione persiste per alcuni mesi dopo la sospensione dei contraccettivi orali, ma non vi è alcun effetto a lungo termine sulla fertilità. I contraccettivi orali non influenzano negativamente l'esito della gravidanza quando il concepimento avviene durante o dopo il loro utilizzo.

Gli estrogeni aumentano la produzione di aldosterone e causano ritenzione di sodio, che può causare aumenti reversibili della pressione arteriosa dose-correlati e aumento di peso (fino ai 2 kg). L'aumento ponderale può essere accompagnato da gonfiore ed edema.

La maggior parte dei progestinici utilizzati nei contraccettivi orali è correlata al 19-nortestosterone e ha un effetto androgenico. Il norgestimato, l'etonogestrel e il desogestrel hanno una ridotta attività androgenica rispetto a levonorgestrel, noretindrone, noretindrone acetato ed etinodiolo diacetato. Gli effetti androgenici possono includere alterazioni cutanee e pilifere ed effetti anabolizzanti che comportano aumento di peso. Se una donna aumenta di > 4,5 kg/anno, si devono utilizzare contraccettivi orali meno androgenici. I nuovi progestinici di 4a generazione antiandrogeni includono il dienogest e il drospirenone (correlato allo spironolattone, un diuretico).

L'incidenza del tromboembolismo venoso (TEV) è aumentata di circa 3 volte nelle utilizzatrici di contraccettivi orali estro-progestinici rispetto alle non utilizzatrici perché gli estrogeni aumentano la produzione epatica di fattori della coagulazione e aumentano l'adesione piastrinica. Nonostante questo aumento, il rischio assoluto di TEV per le utilizzatrici di contraccettivi orali estro-progestinici è basso (da 3 a 15 per 10 000 anni-donna), soprattutto se confrontato con il rischio assoluto di TEV nelle pazienti nel post-partum (da 40 a 65 per 10 000 anni-donna) (1). I progestinici nei contraccettivi orali estrogeno-progestinici hanno un effetto minimo su questo rischio. I contraccettivi orali che contengono levonorgestrel come progestinico sembrano avere un rischio leggermente inferiore rispetto a quelli che contengono drospirenone o desogestrel, ma ciò è probabilmente dovuto a fattori di selezione dei partecipanti allo studio e non deve modificare le abitudini prescrittive. Se si sospetta una tromboembolia venosa (TEV) in una persona che assume contraccettivi orali, questi devono essere interrotti immediatamente fino a quando i risultati degli esami diagnostici non confermeranno o escluderanno la diagnosi. Inoltre, i contraccettivi orali devono essere interrotti almeno un mese prima di qualsiasi intervento chirurgico importante che richieda immobilizzazione per un periodo prolungato e non devono essere ripresi prima di 1 mese dall'intervento. Le pazienti per le quali si prevede la deambulazione nel postoperatorio non devono interrompere l'uso dei contraccettivi orali. Le donne con un'anamnesi o ad alto rischio di tromboembolia venosa non devono usare contraccettivi orali contenenti estrogeni. Lo screening universale per i fattori di ipercoagulabilità, come il fattore V di Leiden, non è raccomandato (2).

I risultati degli studi variano per quanto riguarda l'uso di contraccettivi orali e il rischio di cancro al seno (3). Alcuni studi hanno trovato un piccolo aumento del rischio negli utenti attuali o recenti (4).

Il rischio di cancro della cervice è leggermente aumentato nelle donne che hanno usato contraccettivi orali per > 5 anni ma tale rischio torna ai valori di base 10 anni dopo la sospensione dei contraccettivi orali (5). Non è chiaro se questo rischio è correlato a un effetto ormonale o al comportamento (ossia, non utilizzo dei contraccettivi di barriera).

Gli effetti sul sistema nervoso centrale dei contraccettivi orali, comprendono nausea, vomito, cefalea, depressione e disturbi del sonno. Anche se è stato attribuito ai contraccettivi orali un aumento del rischio di ictus, i contraccettivi orali combinati a basso dosaggio non sembrano aumentare tale rischio in donne sane, normotese e non fumatrici. Ciononostante, i contraccettivi orali devono essere sospesi immediatamente qualora compaiano sintomi neurologici focali, afasia o altri sintomi che possono preannunciare un ictus. Le fumatrici di età superiore ai 35 anni non devono usare contraccettivi che contengono estrogeni a causa dell'aumentato rischio di infarto del miocardio e/o ictus.

I progestinici possono causare una insulino resistenza reversibile, dose-dipendente, ma l'uso di contraccettivi orali a basso contenuto di progestinici, causa iperglicemia solo di rado.

Il colesterolo plasmatico a elevata densità (HDL) può diminuire con l'uso di contraccettivi orali ad alto dosaggio di progestinico mentre aumenta solitamente quando si usano contraccettivi orali a basso dosaggio di progestinici ed estrogeni. Gli estrogeni nei contraccettivi orali aumentano i livelli di trigliceridi e possono esacerbare una preesistente ipertrigliceridemia. La maggior parte delle alterazioni nei livelli sierici di altri metaboliti non è clinicamente significativa. La capacità di legame della globulina legante la tiroxina può aumentare nelle donne che usano contraccettivi orali; tuttavia, i livelli di tiroxina libera, di ormone tireostimolante e la funzionalità tiroidea non sono interessati.

I livelli della piridossina, del folato, delle vitamine del gruppo B, dell'acido ascorbico, del calcio, del manganese e dello zinco sono diminuiti nelle donne che usano contraccettivi orali; mentre i livelli di vitamina A sono aumentati. Nessuno di questi effetti è clinicamente significativo, e la supplementazione vitaminica non è consigliata come supporto all'uso di contraccettivi orali.

I contraccettivi orali non devono essere assunti se la colestasi o l'ittero si sono sviluppati in occasione di un uso precedente. Le donne che hanno avuto colestasi della gravidanza (ittero idiopatico ricorrente della gravidanza) possono sviluppare ittero se assumono contraccettivi orali, e devono usarli con cautela.

Il rischio di sviluppo di calcoli biliari non sembra aumentato dall'uso di contraccettivi orali a basso dosaggio.

Raramente si sviluppano adenomi epatici benigni, che possono andare incontro a rottura spontanea. La loro incidenza aumenta all'aumentare della durata di utilizzo e della dose di contraccettivi orali; gli adenomi generalmente regrediscono spontaneamente dopo la sospensione dei contraccettivi orali.

In alcune donne compare melasma; quest'ultimo viene accentuato dall'esposizione al sole e scompare lentamente dopo la sospensione dei contraccettivi orali. Siccome il trattamento è difficile, i contraccettivi orali vengono interrotti alla prima comparsa del melasma. I contraccettivi orali non aumentano il rischio di melanoma.

I benefici per la salute associati ai contraccettivi orali includono una riduzione del rischio di (1):

• Cancro endometriale del 60% dopo almeno 10 anni di utilizzo

• Cancro ovarico di circa il 50% dopo 5 anni di utilizzo e dell'80% dopo ≥ 10 anni di utilizzo

Inoltre riducono il rischio di cisti ovariche funzionali, tumori benigni ovarici, sanguinamento uterino anomalo, dovuto a disfunzione ovulatoria, dismenorrea, disturbo disforico premestruale, anemia sideropenica e malattie benigne della mammella. Le salpingiti, che possono compromettere la fertilità, si riscontrano meno frequentemente nelle utilizzatrici di contraccettivi orali.

Le interazioni farmacologiche con i contraccettivi ormonali possono ridurre l'efficacia contraccettiva o alterare l'efficacia terapeutica dei farmaci concomitanti.

Il fallimento contraccettivo può verificarsi se le interazioni farmaco-farmaco determinano una riduzione dei livelli sierici dei contraccettivi ormonali. L'uso concomitante di farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450 (CYP450) può accelerare il metabolismo degli estrogeni e/o dei progestinici, determinando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e un aumento del rischio di fallimento contraccettivo (1). Le pazienti che assumono questi farmaci non devono utilizzare contraccettivi ormonali, ad eccezione dello IUD al levonorgestrel, a meno che altri metodi contraccettivi non siano controindicati o non disponibili; l'efficacia dello IUD al levonorgestrel non è compromessa da questo tipo di interazione farmacologica perché l'ormone viene rilasciato localmente nell'utero. Gli induttori del CYP450 includono farmaci delle seguenti classi: antibiotici (rifampicina, rifabutina); antiretrovirali (efavirenz, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir); e anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, carbamazepina). Anche l'integratore erboristico iperico (erba di San Giovanni) è un induttore del CYP450.

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (glucagon-like peptide-1, GLP-1) e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) ritardano lo svuotamento gastrico, il che può ridurre l'assorbimento dei farmaci orali. Per la tirzepatide, un agonista combinato GLP-1/GIP, vi sono evidenze che durante l'inizio del trattamento e la titolazione della dose del farmaco, le concentrazioni plasmatiche dei contraccettivi orali sono significativamente ridotte (2, 3). La Society of Family Planning raccomanda che le persone che assumono contraccettivi orali passino a un metodo contraccettivo non orale o utilizzino metodi di backup per 4 settimane quando iniziano il tirzepatide e dopo un aumento della dose (4). Riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche dei contraccettivi orali non sono state osservate con l'uso di agonisti del GLP-1.

I contraccettivi orali possono aumentare la clearance renale della lamotrigina, un anticonvulsivante, e quindi possono ridurne l'efficacia terapeutica (5).

Prima di procedere all'utilizzo di contraccettivi orali, i medici devono raccogliere una storia medica, sociale e familiare approfondita per verificare la presenza di potenziali controindicazioni all'uso. La pressione arteriosa deve essere misurata. Un test di gravidanza non è *obbligatorio* e deve essere eseguito in base ai fattori di rischio per la gravidanza. I contraccettivi orali non devono essere prescritti a meno che la pressione arteriosa non sia normale e un test di gravidanza sulle urine (se indicato) non sia negativo. Un esame obiettivo non è necessario prima di iniziare i contraccettivi orali. Gli esami ematici di routine non sono *indicati* nelle pazienti senza comorbilità. Lo screening di routine per glicemia, lipidi, enzimi epatici o trombofilia non è necessario in una paziente senza anamnesi patologica (1).

I contraccettivi orali devono essere prescritti per 13 mesi per volta per limitare le barriere all'uso continuo e i rinnovi devono essere facilmente accessibili.

I contraccettivi orali possono essere iniziati lo stesso giorno della visita contraccettiva (spesso chiamato metodo quick-start), indipendentemente dal giorno della settimana o dalla fase del ciclo mestruale. Tuttavia, se i contraccettivi orali si avviano > 5 giorni dopo il primo giorno del ciclo mestruale, le donne devono usare un metodo contraccettivo ulteriore (p. es., preservativi) per i primi 7 giorni di utilizzo dei contraccettivi orali.

Una visita di follow-up a 3 mesi può essere utile per discutere potenziali effetti avversi e per ricontrollare la pressione arteriosa.