Intossicazione da acetaminofene (paracetamolo)

Un'intossicazione di lieve entità può non provocare sintomi oppure, e se presenti, i sintomi di intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo) sono di solito lievi fino a ≥ 48 h dopo l'ingestione. I sintomi possono essere suddivisi in 4 stadi (vedi tabella Stadi dell'intossicazione acuta da acetaminofene [paracetamolo]), e comprendono anoressia, nausea, vomito, dolore nell'ipocondrio destro. Possono svilupparsi insufficienza renale e pancreatite talvolta senza insufficienza epatica. Dopo > 5 giorni, l'epatotossicità si risolve o evolve in insufficienza multiorgano, che può essere fatale.

• Dosaggio dei livelli plasmatici di acetaminofene (paracetamolo)

• Nomogramma di Rumack-Matthew

• Livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)

Il sovradosaggio di acetaminofene (paracetamolo) deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con ingestione intenzionale di sostanze che possono rappresentare tentativi di suicidio. Deve essere preso in considerazione anche nei pazienti con ingestione non intenzionale di farmaci, poiché molte formulazioni da banco e alcuni farmaci su prescrizione contengono acetaminofene (paracetamolo) e il paziente o chi se ne prende cura potrebbe non rendersi conto che un farmaco contiene acetaminofene. Considerare la tossicità da acetaminofene (paracetamolo) in ogni paziente con possibile sovradosaggio di farmaci è clinicamente importante perché l'acetaminofene spesso causa sintomi minimi nelle fasi iniziali ed è potenzialmente letale ma trattabile.

La probabilità e la gravità dell'epatotossicità causata da un'ingestione acuta possono essere predette dalla quantità ingerita o, più precisamente, dal livello sierico di acetaminofene (paracetamolo). Se è noto il tempo di ingestione acuta, il nomogramma di Rumack-Matthew è usato per stimare la probabilità di epatotossicità; se il tempo di ingestione acuta è sconosciuto, il nomogramma non può essere utilizzato. Nel caso di sovradosaggio acuto di acetaminofene (paracetamolo) in formulazioni tradizionali o a rapido rilascio di acetaminofene (paracetamolo) (assorbimento più veloce in 7-8 min), le concentrazioni plasmatiche vengono misurate a ≥ 4 h dopo l'ingestione e riportati sul nomogramma. Concentrazioni plasmatiche ≤ 150 mcg/mL (≤ 990 micromol/L) e assenza di sintomi indicano che l'epatotossicità è molto improbabile. Concentrazioni plasmatiche più elevate suggeriscono una possibile epatotossicità. Nel caso di un singolo sovradosaggio acuto con acetaminofene (paracetamolo) a rilascio prolungato (che ha 2 picchi sierici a distanza di circa 4 h), i livelli sierici di acetaminofene (paracetamolo) devono essere misurati ≥ 4 h dopo l'ingestione e poi nuovamente dopo 4 h; se uno dei due valori risulta al di sopra della linea di tossicità di Rumack-Matthew, è necessario il trattamento.

Se il momento esatto di una singola ingestione non può essere confermato, si ipotizza il caso peggiore per la determinazione del rischio. Ossia, il primo tempo possibile di ingestione viene stimato e poi tracciato sul nomogramma di Rumack-Matthew. Per esempio, se un paziente afferma che il sovradosaggio è stato preso tra le 18 e le 21, vengono considerate le 18 come ora dell'ingestione (caso peggiore). Allo stesso modo, se un bambino vive in una casa in cui non ci sono prodotti con acetaminofene (paracetamolo), ma nelle precedenti 24 h era in visita a un parente nella cui casa erano presenti tali prodotti, allora un livello di acetaminofene (paracetamolo) tracciato alla presentazione sarebbe interpretato come un livello nelle 24 h. In pratica, le stime nel caso peggiore sono spesso difficili da fare.

Nomogramma di Rumack-Matthew per ingestione acuta da acetaminofene (paracetamolo)

Curva semilogaritmica dei livelli di acetaminofene (paracetamolo) plasmatico rispetto al tempo. Precauzioni per l'uso di questo nomogramma: La coordinata del tempo si riferisce al tempo successivo all'ingestione. Le concentrazioni plasmatiche ottenute prima di 4 h dall'ingestione possono non essere rappresentative del picco ematico. Il grafico deve essere applicato solo nel caso di singolo sovradosaggio acuto. La linea continua al di sotto del 25% del nomogramma standard viene inserita per includere i possibili errori sia nel dosaggio plasmatico dell'acetaminofene (paracetamolo) sia nella valutazione del tempo trascorso dall'ingestione. Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics.

Se l'avvelenamento è confermato o fortemente sospetto o se il momento dell'ingestione non è chiaro o sconosciuto, prove supplementari sono indicate. Si eseguono i test epatici e, nel sospetto di intossicazione grave, si misura il tempo di protrombina. I risultati dell'aspartato aminotransferasi (AST) e dell'alanina aminotransferasi (ALT) appaiono correlati con lo stadio di avvelenamento (vedi tabella Stadi dell'intossicazione acuta da acetaminofene [paracetamolo]). Se l'intossicazione è grave, possono essere elevati anche la bilirubina e il rapporto internazionale normalizzato (INR).

Aumenti delle transaminasi di basso livello (p. es., fino a 2 o 3 volte il limite superiore della norma) possono verificarsi negli adulti che assumevano dosi terapeutiche di acetaminofene (paracetamolo) per giorni o settimane. Questi aumenti sembrano essere transitori, di solito si risolvono o diminuiscono entro alcuni giorni (anche con continua assunzione di acetaminofene [paracetamolo]), sono di solito clinicamente asintomatici, e sono probabilmente insignificanti (1).

Gli addotti dell'acetaminofene (paracetamolo)/proteine della cisteina sono biomarker sviluppati e commercializzati come indicatori di epatotossicità da acetaminofene (paracetamolo). Anche se i biomarker possono indicare l'esposizione a acetaminofene (paracetamolo), essi non indicano in maniera certa l'epatotossicità indotta da acetaminofene (paracetamolo) (2). Altri biomarker come il microRNA, il gruppo ad alta mobilità (1-HMGB-1) e la cheratina-18 sono in fase di studio, ma non sono strumenti diagnostici standard (3).

• N-Acetilcisteina per via orale o EV

• Carbone attivato

Se è verosimile che l'acetaminofene (paracetamolo) sia ancora presente nel tratto gastrointestinale si somministra carbone attivato.

L'N-acetilcisteina è l'antidoto per l'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo). Questo farmaco è un precursore del glutatione, riduce la tossicità dell'acetaminofene (paracetamolo), aumentando le riserve di glutatione epatico e mediante altri meccanismi. Previene la tossicità epatica inattivando il metabolita tossico dell'acetaminofene (paracetamolo), N-acetil-p-benzochinonimina, prima che questo danneggi le cellule epatiche. Tuttavia, non reverte il danno epatico già indotto.

In caso di intossicazione acuta, si somministra N-acetilcisteina se l'epatotossicità è considerata probabile in base alla dose di acetaminofene (paracetamolo) assunto o alla concentrazione plasmatica. Il farmaco è più efficace se somministrato entro 8 h dall'ingestione dell'acetaminofene (paracetamolo). Dopo 24 h, il beneficio dell'antidoto è discutibile, ma deve comunque essere somministrato. Se il grado di tossicità è incerto, la -acetilcisteina deve essere somministrata fino a quando la tossicità è esclusa.

L'N-acetilcisteina è ugualmente efficace se somministrata EV o per via orale. La terapia EV è somministrata sotto forma di infusione continua. Viene somministrata una dose di carico pari a 150 mg/kg in 200 mL in soluzione glucosata al 5% in 15 min, seguita da dose di mantenimento pari a 50 mg/kg in 500 mL in soluzione glucosata al 5%, somministrata in 4 h e poi 100 mg/kg in 1000 mL in soluzione glucosata al 5% somministrata in 16 h. Nei bambini la dose deve essere aggiustata al fine di ridurre il volume totale di liquidi infusi; è raccomandata una consulenza con un centro antiveleni.

La dose di carico orale di N-acetilcisteina è di 140 mg/kg. Questa dose è seguita da 17 dosi pari a 70 mg/kg ogni 4 h. L'acetilcisteina per via orale è sgradevole; è somministrata diluita 1:4 in una bevanda gassata o in un succo di frutta, e anche così diluita può ancora causare vomito. In presenza di vomito, può essere somministrato un antiemetico; se il vomito si manifesta entro 1 h dall'assunzione della dose, la somministrazione deve essere ripetuta. Tuttavia, il vomito protratto può limitarne l'uso orale. Rare sono le reazioni allergiche, comparse sia con somministrazione per via orale che EV.

La N-acetilcisteina viene continuata fino al soddisfacimento dei seguenti criteri (1):

• Concentrazione sierica di paracetamolo (acetaminofene) < 10 mcg/mL

• INR < 2,0; ALT e AST normali (o basali) o diminuiti del 50% rispetto al picco

• Il paziente è in uno stato clinicamente positivo

Il fomepizolo (4-metilpirazolo) ha dimostrato di ridurre la formazione di metaboliti ossidativi dopo ingestione sovraterapeutica e potrebbe avere un ruolo nel trattamento del sovradosaggio da acetaminofene (paracetamolo), anche se i dati non sono del tutto chiari (2).

L'insufficienza epatica viene trattata con terapia di supporto. I pazienti con insufficienza epatica fulminante necessitano di trapianto epatico.

In caso di massiccio sovradosaggio di acetaminofene (paracetamolo), i pazienti che ingeriscono > 50 grammi di acetaminofene (paracetamolo) possono presentarsi con grave acidosi metabolica, letargia, coma e iperglicemia entro 4 h dall'ingestione. L'esatto meccanismo è poco chiaro. I casi clinici descrivono un trattamento efficace con infusione continua di N-acetilcisteina fino a che non viene più rilevato l'acetaminofene (paracetamolo) nel siero. Un trattamento efficace dell'ingestione massiva di acetaminofene (paracetamolo) è stato documentato con emodialisi intermittente ed emodialisi venosa continua. Una concentrazione sierica di paracetamolo (acetaminofene) ≥ 900 mcg/mL associata ad alterazione dello stato mentale o acidosi metabolica deve indurre a considerare l'emodialisi oltre all'acetilcisteina (1). Si raccomanda la consultazione con un centro antiveleni o con un tossicologo.

Con un trattamento appropriato, il rischio di mortalità è basso.

Gli indicatori prognostici negativi a 24-48 h dall'ingestione comprendono tutti i seguenti:

• pH arterioso < 7,3 dopo adeguata rianimazione

• Livello di lattato ematico > 31,5 mg/dL (3,5 mmol/L) dopo la rianimazione iniziale con liquidi (< 4 h) OPPURE > 27 mg/dL (> 3 mmol/L) dopo completa rianimazione con liquidi (12 h) (1)

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 6,5

• Creatinina sierica > 3,4 mg/dL (0,3 mmol/L)

• Encefalopatia epatica di grado III (confusione e sonnolenza) o di grado IV (stupor e coma)

• Ipoglicemia (2)

• Trombocitopenia

L'intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo) non rappresenta un fattore predisponente alla cirrosi.

• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), e livelli sierici dell'acetaminofene (paracetamolo)

Il nomogramma di Rumack-Matthew non può essere utilizzato, ma la probabilità di un'epatotossicità clinicamente significativa può essere calcolata sulla base dei valori plasmatici di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e dell'acetaminofene (paracetamolo).

• Se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT) sono normali (< 50 UI/L [0,83 microkat/L]) e se il livello di acetaminofene (paracetamolo) è < 10 mcg/mL (< 66 micromol/L), un'epatotossicità significativa è molto improbabile.

• Se aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normali ma la concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo) è ≥ 10 mcg/mL (≥ 66 micromol/L), un'epatotossicità significativa è possibile; i livelli di AST e ALT vengono nuovamente misurati dopo 24 h. Se al controllo i valori di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normalizzati, l'epatotossicità è improbabile; se rimangono elevati, si ipotizza un'epatotossicità significativa.

• Se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) iniziali sono elevati si ipotizza una grave epatotossicità, senza tener conto della concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo).

• Talvolta N-acetilcisteina

Il ruolo dell'N-acetilcisteina nel trattamento dell'intossicazione cronica da acetaminofene (paracetamolo) (o in presenza di epatotossicità acuta definita) è poco chiaro. Teoricamente, l'antidoto può avere qualche beneficio se somministrato > 24 h dopo l'ingestione, solo se sono ancora presenti residui di acetaminofene (paracetamolo) non metabolizzato. Il seguente approccio non è di dimostrata efficacia, ma può essere utilizzato (1):

• Se l'epatotossicità è possibile (se i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono normali e la concentrazione plasmatica di acetaminofene (paracetamolo) è inizialmente elevata), viene somministrata N-acetilcisteina con una dose di carico di 140 mg/kg per via orale e 70 mg/kg per via orale ogni 4 h per le prime 24 h. Se la somministrazione orale non è tollerata, può essere necessario il trattamento endovenoso. Se al controllo (dopo 24 h) i livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) si sono normalizzati, la somministrazione di N-acetilcisteina viene interrotta; se al controllo i livelli permangono elevati, devono essere rivalutati ogni giorno, si prosegue la somministrazione di -acetilcisteina fino alla normalizzazione di AST e ALT.

• Se è probabile l'epatotossicità (specialmente se i livelli iniziali di AST e ALT sono elevati), un ciclo completo di -acetilcisteina viene somministrato (ossia, dose di carico come sopra, quindi 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi).

I fattori prognostici sono simili a quelli dell'intossicazione acuta da acetaminofene (paracetamolo).