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Panoramica sulle anemie emolitiche

Di

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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Al termine della loro vita (in media circa 120 giorni), i globuli rossi sono rimossi dal circolo. L'emolisi determina una prematura distruzione e pertanto una riduzione della vita media dei globuli rossi (< 120 giorni). L'anemia si verifica quando la produzione midollare non riesce più a compensare la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi; tale condizione viene definita anemia emolitica non compensata. Se il midollo è in grado di compensare, si parla di anemia emolitica compensata.

Eziologia

L'emolisi può essere classificata se è

  • Estrinseca: da una fonte esterna all'eritrocita; i disturbi estrinseci ai globuli rossi sono generalmente acquisiti.

  • Intrinseca: a causa di un difetto interno al globulo rosso; le anomalie intrinseche dei globuli rossi (vedi tabella Anemie emolitiche) sono di solito ereditarie.

Difetti estrinseci ai globuli rossi

Le cause di difetti estrinseci dei globuli rossi comprendono

Gli agenti infettivi possono provocare anemia emolitica attraverso un'azione diretta delle tossine (p. es., di Clostridium perfringens, streptococchi alfa- o beta-emolitici, meningococchi) oppure per invasione e distruzione dei globuli rossi da parte del microrganismo (p. es., Plasmodium spp, Bartonella spp) o tramite la produzione di anticorpi (p. es., virus Epstein-Barr, mycoplasma).

Anomalie intrinseche dei globuli rossi

I difetti intrinseci dei globuli rossi che possono provocare emolisi coinvolgono anomalie della membrana dei globuli rossi, del metabolismo cellulare o della struttura dell'emoglobina. Le anomalie comprendono difetti ereditari della membrana cellulare (p. es., sferocitosi ereditaria), difetti acquisiti della membrana cellulare (p. es., emoglobinuria parossistica notturna), difetti del metabolismo dei globuli rossi (p. es., deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]) ed emoglobinopatie (p. es., drepanocitosi, talassemia). Alterazioni quantitative e funzionali di talune proteine di membrana del globuli rossi (alfa- e beta-spectrina, proteina 4.1, F-actina, anchirina) causano anemia emolitica.

Tabella
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Anemie emolitiche

Meccanismo

Difetto o Agente

Difetti estrinseci ai globuli rossi

Alterazioni immunologiche

Anemie emolitiche autoimmuni:

Microrganismi infettivi

Babesia spp

Bartonella bacilliformis

Plasmodium falciparum

P. malariae

P. vivax

Trauma meccanico

Emoglobinuria da marcia

Iperattività reticoloendoteliale

Ipersplenismo

Produzione di tossine da parte di microrganismi infettivi

Clostridium perfringens

Streptococchi alfa- e beta-emolitici

Meningococchi

Tossine

Composti con potenziale ossidante (p. es., dapsone, fenazopiridina)

Piombo

Veleno di insetti

Veleno di serpente

Anomalie intrinseche dei globuli rossi

Anomalie acquisite della membrana dei globuli rossi

Stomatocitosi

Difetti congeniti della membrana eritrocitaria

Difetti della sintesi dell'emoglobina

Difetti del metabolismo dei globuli rossi

Difetti della via glicolitica (p. es., deficit di piruvato chinasi)

Difetti dello shunt dell'esoso monofosfato (p. es., deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD])

Fisiopatologia

L'emolisi può essere

  • Acuta

  • Cronica

  • Episodico

L'emolisi può anche essere

  • Extravascolare

  • Intravascolare

  • Entrambi

Vita dei globuli rossi

I globuli rossi invecchiati perdono la membrana e vengono allontanati dal circolo a opera delle cellule fagocitiche di milza, fegato, midollo osseo e del sistema reticoloendoteliale. L'emoglobina è catabolizzata in queste cellule essenzialmente dal sistema dell'eme ossigenasi. Il ferro viene conservato e riutilizzato, e l'eme è degradata a bilirubina, che viene coniugata nel fegato a bilirubina glucuronata ed escreta nella bile.

Emolisi extravascolare

La patologia emolitica è in maggioranza extravascolare e si verifica quando i globuli rossi danneggiati o anomali vengono allontanati dalla circolazione da parte di milza e fegato. La milza in genere contribuisce all'emolisi distruggendo i globuli rossi lievemente anomali e le cellule rivestite da anticorpi caldi. Una milza aumentata di volume può sequestrare anche globuli rossi normali. I globuli rossi gravemente danneggiati o quelli rivestiti da anticorpi freddi o da frazioni del complemento (C3) vengono distrutti in circolo e nel fegato, che (per il suo notevole flusso ematico) è molto efficiente nel rimuovere le cellule danneggiate. Nell'emolisi extravascolare, lo striscio periferico mostrerà microsferociti o agglutinazione eritrocitaria con agglutinine fredde se il sangue non viene riscaldato al momento del prelievo.

Emolisi intravascolare

L'emolisi intravascolare è una causa considerevole di distruzione prematura dei globuli rossi e solitamente si verifica quando la membrana cellulare è stata gravemente danneggiata da meccanismi diversi, quali

  • Fenomeni autoimmuni

  • Trauma diretto (p. es., emoglobinuria da marcia)

  • Shear stress (p. es., valvole cardiache meccaniche difettose)

  • Tossine (p. es., tossine clostridiali, morso di serpente velenoso)

L'emolisi intravascolare si manifesta con emoglobinemia quando la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legare l'emoglobina della proteina di legame plasmatica aptoglobina, una proteina normalmente presente nel plasma alla concentrazione di circa 100 mg/dL (1,0 g/L), con conseguente riduzione dell'aptoglobina plasmatica non legata. In presenza di emoglobinemia, i dimeri di emoglobina libera vengono filtrati nelle urine e riassorbiti dalle cellule dei tubuli renali; ne risulta emoglobinuria quando viene superata la capacità di riassorbimento. Il ferro viene rilasciato dall'emoglobina catabolizzata e viene incluso nell'emosiderina all'interno delle cellule tubulari; parte del ferro viene assimilata e riutilizzata e parte raggiunge le urine con le cellule tubulari decidue.

Conseguenze dell'emolisi

Un'iperbilirubinemia non coniugata (indiretta) e un ittero si verificano quando la conversione dell'emoglobina in bilirubina supera la capacità del fegato di coniugare ed espellere la bilirubina. Il catabolismo della bilirubina determina aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine, e talvolta colelitiasi.

Il midollo osseo risponde alla perdita eccessiva di globuli rossi accelerando la produzione e il rilascio di globuli rossi, con conseguente reticolocitosi dovuta all'aumentata produzione di eritropoietina dai reni in risposta alla conseguente anemia.

Sintomatologia

Le manifestazioni sistemiche delle anemie emolitiche sono simili a quelle di altre anemie e comprendono pallore, stanchezza, vertigini e possibile ipotensione. Subittero e/o ittero possono verificarsi e la milza può essere ingrandita.

Una crisi emolitica (emolisi acuta grave) è rara; può essere accompagnata da brividi, febbre, dolore alla regione lombare e all'addome, prostrazione e shock. L'emoglobinuria causa colorazione rossa o bruno-rossastra delle urine.

Diagnosi

  • Conteggio periferico di striscio e reticolociti

  • Bilirubina sierica, lattato deidrogenasi, aptoglobina e alanina aminotransferasi

  • Test dell'antiglobulina (di Coombs) e/o screening di emoglobinopatia

L'emolisi va sospettata in pazienti con anemia e reticolocitosi. Se si sospetta emolisi, va valutato lo striscio di sangue periferico insieme a bilirubina sierica, LDH, aptoglobina e ALT. Lo striscio periferico e la conta reticolocitaria sono i test più importanti per la diagnosi dell'emolisi. Il test delle antiglobuline o lo screening dell'emoglobinopatia (p. es., tramite cromatografia liquida ad alta prestazione) possono aiutare a identificare la causa dell'emolisi.

Le anomalie della morfologia dei globuli rossi sono raramente diagnostiche ma sono spesso indicative la presenza e delle cause di emolisi (vedi tabella Variazioni morfologiche dei globuli rossi nelle anemie emolitiche). Lo striscio periferico mostrerà schistociti o altri globuli rossi frammentati con emolisi meccanica. Altri reperti caratteristici comprendono l'aumento dei livelli sierici di LDH e della bilirubina indiretta con valori normali di ALT e la presenza di urobilinogeno urinario.

Frammenti di globuli rossi (schistociti) nello striscio periferico e diminuzione dei livelli sierici di aptoglobina sono indici di emolisi intravascolare; è però da tener presente che i livelli di aptoglobina possono diminuire in presenza di danno epatocellulare e aumentare a causa di infiammazioni sistemiche. Emolisi intravascolare è suggerita anche dalla valutazione dell'emosiderina urinaria. La presenza di emoglobina nelle urine, come anche l'ematuria e la mioglobinuria, produce una reazione positiva alla benzidina al test del dipstick urinario; può essere differenziata dall'ematuria per l'assenza di globuli rossi all'esame microscopico delle urine. L'emoglobina libera può rendere il plasma rosso scuro, il che è spesso evidente nel sangue centrifugato; la mioglobina non produce questo effetto.

Una volta accertata la presenza di emolisi, va ricercata l'eziologia. Restringere la diagnosi differenziale delle anemie emolitiche

  • Considerare i fattori di rischio (p. es., posizione geografica, genetica e presenza o meno di patologie di base)

  • Esaminare il paziente per splenomegalia

  • Eseguire test dell'antiglobulina diretto (test diretto di Coombs)

La maggior parte delle anemie emolitiche causa alterazioni in uno di questi parametri, e pertanto i risultati dei test possono indirizzare verso ulteriori indagini di laboratorio.

Altri test di laboratorio che possono aiutare a distinguere le cause di emolisi sono:

  • Elettroforesi quantitativa dell'emoglobina

  • Enzimi eritrocitari

  • Citometria a flusso

  • Agglutinine a freddo

  • Fragilità osmotica

Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)

Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) viene utilizzato per determinare se sulla membrana dei globuli rossi sono presenti anticorpi (IgG) agglutinanti i globuli rossi o complemento (C3). I globuli rossi del paziente vengono incubati con anticorpi rivolti contro IgG e C3 umani. Se IgG o C3 sono legati alla membrana dei globuli rossi, si verifica agglutinazione, risultato positivo. Un risultato positivo suggerisce la presenza di autoanticorpi contro i globuli rossi. Può verificarsi un falso positivo che non sempre si identifica con l'emolisi. Pertanto, i risultati devono sempre essere correlati con la sintomatologia clinica.

Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)

Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)

Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs indiretto) viene utilizzato per determinare la presenza nel siero del paziente di anticorpi IgG contro i globuli rossi. Il plasma del paziente viene incubato con globuli rossi reagenti; quindi si aggiunge siero di Coombs (contenente anti-IgG umani, cioè, anticorpi contro IgG umane). Se si verifica agglutinazione, è dimostrata la presenza di anticorpi IgG (auto-Ac o allo-Ac) contro i globuli rossi. Questo test è usato anche per determinare la specificità di un allo-Ac.

Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)

Sebbene alcuni test possano aiutare a differenziare l'emolisi intravascolare da quella extravascolare, tale distinzione risulta a volte difficile. Nel processo di aumentata distruzione dei globuli rossi, sono spesso coinvolte entrambe le tipologie di emolisi, sia pur in diverso grado.

Tabella
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Variazioni morfologiche dei globuli rossi nelle anemie emolitiche

Morfologia dei globuli rossi

Cause

Acantociti (cellule a sperone)

Anoressia

Malattia epatica

Neuroacantocitosi

Cellule agglutinate

Echinociti

Corpi di Heinz (cheratociti o precheratociti)

Stress ossidativo

Emoglobina instabile

Eritroblasti nucleati e basofilia

Schistociti

Protesi intravascolari

Microangiopatia

Cellule falciformi

Sferociti

Trasfusioni di sangue

Cellule a bersaglio

Disfunzione epatica

Post-splenectomia

Trattamento

Il trattamento dipende dallo specifico meccanismo emolitico.

I corticosteroidi sono utili nel trattamento iniziale dell'emolisi autoimmune da anticorpi caldi. Le trasfusioni sono utilizzate in pazienti con anemia sintomatica, ma la terapia trasfusionale a lungo termine può causare un eccessivo accumulo di ferro, e richiedere una terapia chelante.

La splenectomia è utile in alcune situazioni, in particolare quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei globuli rossi. Quando possibile, la splenectomia viene rinviata a 2 settimane dopo la vaccinazione contro i seguenti:

Nella malattia da agglutinine fredde, si raccomanda di evitare il raffreddamento e il sangue dovrà essere riscaldato prima della trasfusione. Pazienti che presentano emolisi da lungo tempo richiedono terapia sostitutiva di folati.

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