Al termine della loro vita (in media circa 120 giorni), i globuli rossi senescenti sono rimossi dal circolo. L'emolisi è definita come una prematura distruzione e pertanto una riduzione della vita media dei globuli rossi (< 120 giorni). L'anemia si verifica quando la produzione midollare non riesce più a compensare la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi; tale condizione viene definita anemia emolitica non compensata. Se il midollo è in grado di compensare, si parla di anemia emolitica compensata.
Eziologia delle anemie emolitiche
L'emolisi può essere classificata in base ai seguenti elementi
Estrinseca: da una fonte esterna all'eritrocita; i disturbi estrinseci ai globuli rossi sono generalmente acquisiti.
Intrinseca: a causa di un difetto interno al globulo rosso; le anomalie intrinseche dei globuli rossi (vedi tabella Anemie emolitiche) sono di solito ereditarie
Difetti estrinseci ai globuli rossi
Le cause di difetti estrinseci dei globuli rossi comprendono
Farmaci (anemia emolitica immune indotta da farmaci p. es., chinino, chinidina, antibiotici beta-lattamici, metildopa, trimetoprim/sulfametossazolo, fludarabina), ossidanti (emolisi ossidativa p. es., dapsone), e immunoglobuline endovenose
Anomalie immunologiche (p. es., anemia emolitica autoimmune, porpora trombotica trombocitopenica acquisita, reazioni trasfusionali)
Infezioni
Emolisi meccanica intravascolare (anemia emolitica microangiopatica, comprese microangiopatie trombotiche, valvole cardiache protesiche, emoglobinuria da marcia)
Tossine (p. es., piombo, rame, morsi/veleno di insetti)
Lesioni termiche
I microrganismi infetti possono causare anemia emolitica attraverso i seguenti meccanismi:
Azione diretta delle tossine (p. es., Clostridium perfringens)
Invasione e distruzione dei globuli rossi da parte del microrganismo (p. es., Plasmodium spp, Bartonella spp, Babesia spp)
Produzione di anticorpi (p. es., virus di Epstein-Barr, micoplasma).
Sindrome emolitica uremica (causata da Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, produttori di tossina Shiga la quale provoca una lesione endoteliale et un'emolisi meccanica)
Anomalie intrinseche dei globuli rossi
I difetti intrinseci dei globuli rossi che possono causare emolisi comportano anomalie di quanto segue:
Membrana eritrocitaria
Metabolismo cellulare
Struttura dell'emoglobina
Le anomalie comprendono
Malattie ereditarie della membrana cellulare (p. es., sferocitosi ereditaria)
Disturbi acquisiti della membrana cellulare (p. es., emoglobinuria parossistica notturna)
Disturbi del metabolismo dei globuli rossi (p. es., deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD])
Emoglobinopatie (p. es., drepanocitosi, talassemie, emoglobine instabili, rare varianti ereditarie che interessano geni globinici che riducono la stabilità e la solubilità dell'emoglobina)
Alterazioni quantitative e funzionali di talune proteine di membrana dei globuli rossi (alfa- e beta-spectrina, proteina 4.1, F-actina, anchirina) causano anemia emolitica.
Anemie emolitiche
Meccanismo | Difetto o agente |
|---|---|
Difetti estrinseci ai globuli rossi | |
Alterazioni immunologiche | Anemie emolitiche autoimmuni:
Reazioni trasfusionali (mediate da anticorpi) |
Microrganismi infettivi (invasione diretta) | Babesia Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum P. malariae P. vivax |
Trauma meccanico | Coagulazione intravascolare disseminata Ossigenazione extracorporea a membrana Emoglobinuria da marcia Disturbi valvolari cardiaci e valvole meccaniche Dispositivi di assistenza ventricolare Microangiopatie primitive trombotiche tra cui porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitica uremica atipica o mediata dal complemento, sindrome emolitica uremica (mediata dalla tossina Shiga) Disturbi con anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia, spesso considerati microangiopatie trombotiche secondarie, tra cui la microangiopatia trombotica associata al trapianto, la sindrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Low Platelets), la microangiopatia trombotica autoimmune (p. es., quella associata al lupus eritematoso sistemico, la sindrome antifosfolipidica catastrofica, la crisi renale sclerodermica), la microangiopatia trombotica farmaco-indotta, o indotta da una grave ipertensione, da un'infezione o da una malattia maligna |
Iperattività reticoloendoteliale | |
Produzione di tossine da parte di microrganismi infettivi | Clostridium perfringens Tossina Shiga |
Tossine | Composti con potenziale ossidante (p. es., dapsone, fenazopiridina, naftalina) Rame (morbo di Wilson) Piombo Veleno di insetti Veleno di serpente |
Lesioni termiche | Associazione a ustioni |
Anomalie intrinseche dei globuli rossi | |
Anomalie acquisite della membrana dei globuli rossi | Grave ipofosfatemia (deplezione di adenosina trifosfato [ATP]) Emoglobinuria parossistica notturna Stomatocitosi Anemia con acantociti (acantocitosi) |
Difetti congeniti della membrana eritrocitaria | |
Difetti della sintesi dell'emoglobina | Emoglobine instabili |
Difetti del metabolismo dei globuli rossi | Difetti della via glicolitica (p. es., deficit di piruvato chinasi) Difetti dello shunt dell'esoso monofosfato (p. es., carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]) |
Fisiopatologia dell'anemia emolitica
L'emolisi può essere
Acuta
Cronica
Episodica
L'emolisi può anche essere
Extravascolare
Intravascolare
Entrambe
Normale ciclo di vita dei globuli rossi
I globuli rossi senescenti perdono la loro membrana e vengono elimiunati dalla circolazione dalle cellule fagocitiche del sistema reticoloendoteliale della milza, del fegato e del midollo osseo. L'emoglobina è catabolizzata in queste cellule essenzialmente dal sistema dell'eme ossigenasi. Il ferro viene conservato e riutilizzato, e l'eme è degradata a bilirubina, che viene coniugata nel fegato a bilirubina glucuronata ed escreta nella bile.
Emolisi extravascolare
La patologia emolitica è in maggioranza extravascolare e si verifica quando i globuli rossi danneggiati o anomali vengono allontanati dalla circolazione da parte della milza e del fegato. La milza contribuisce all'emolisi distruggendo i globuli rossi lievemente anomali e le cellule rivestite da anticorpi caldi. Una milza aumentata di volume può sequestrare anche globuli rossi normali. I globuli rossi gravemente danneggiati o quelli rivestiti da anticorpi IgG o da frazioni del complemento (C3) vengono distrutti all'interno della milza e del fegato, che (per il suo notevole flusso ematico) è molto efficiente nel rimuovere le cellule danneggiate. Nell'emolisi extravascolare, lo striscio periferico può mostrare sferociti o agglutinazione eritrocitaria con agglutinine fredde se il sangue non viene riscaldato al momento del prelievo.
Emolisi intravascolare
L'emolisi intravascolare è una causa considerevole di distruzione prematura dei globuli rossi e si verifica quando la membrana cellulare è stata gravemente danneggiata da meccanismi diversi, quali
Fenomeni immunitari
Trauma diretto (p. es., emoglobinuria da marcia)
Stress di taglio (p. es., valvole cardiache meccaniche difettose, microangiopatia trombotica)
Tossine (p. es., tossine clostridiali, morso di serpente velenoso)
L'emolisi intravascolare si manifesta con emoglobinemia quando la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legare l'emoglobina della proteina di legame plasmatica aptoglobina, una proteina normalmente presente nel plasma alla concentrazione di circa 100 mg/dL (1,0 g/L). Così, l'emolisi intravascolare riduce l'aptoglobina plasmatica libera. In presenza di emoglobinemia, i dimeri di emoglobina libera vengono filtrati nelle urine e riassorbiti dalle cellule dei tubuli renali; ne risulta emoglobinuria quando viene superata la capacità di riassorbimento. Il ferro viene rilasciato dall'emoglobina catabolizzata e viene incluso nell'emosiderina all'interno delle cellule tubulari; parte del ferro viene assimilata e riutilizzata e parte raggiunge le urine con le cellule tubulari sfaldate.
Conseguenze dell'emolisi
Un'iperbilirubinemia non coniugata (indiretta) e un ittero si verificano quando la conversione dell'emoglobina in bilirubina supera la capacità del fegato di coniugare ed eliminare la bilirubina. Il catabolismo della bilirubina determina aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine, e talvolta colelitiasi.
L'aumento della produzione di eritropoietina da parte dei reni in risposta alla conseguente anemia fa sì che il midollo osseo acceleri la produzione e il rilascio di globuli rossi, con conseguente reticolocitosi.
Sintomatologia dell'anemia emolitica
Le manifestazioni sistemiche delle anemie emolitiche sono simili a quelle di altre anemie e comprendono pallore, stanchezza, vertigini e debolezza. Subittero e/o ittero possono verificarsi e la milza può essere ingrandita. La trombosi aumenta in molte forme di anemia emolitica.
Una crisi emolitica (emolisi acuta grave) è rara; può essere accompagnata da brividi, febbre, dolore alla regione lombare e all'addome e shock. L'emoglobinuria causa colorazione rossa o bruno-rossastra delle urine.
Diagnosi dell'anemia emolitica
Conteggio periferico di striscio e reticolociti
Bilirubina sierica (indiretta), deidrogenasi lattica (LDH) e aptoglobina
A volte test dell'antiglobulina (di Coombs) e/o screening delle emoglobinopatie
Esame delle urine
L'emolisi va sospettata in pazienti con anemia e reticolocitosi. Se si sospetta un'emolisi, va valutato lo striscio di sangue periferico insieme alla bilirubina sierica, alla lattato deidrogenasi (LDH) e all'aptoglobina. Lo striscio periferico e la conta reticolocitaria sono i test più importanti per la diagnosi dell'emolisi. Il test delle antiglobuline o lo screening dell'emoglobinopatia (p. es., tramite cromatografia liquida ad alte prestazioni) possono aiutare a identificare la causa basandosi sui risultati dei test di laboratorio sopracitati. Tuttavia, in alcuni pazienti con anemia emolitica, la conta dei reticolociti non aumenta a causa di fattori come un'insufficienza renale, un'infezione o un'insufficienza del midollo osseo, creando una situazione di emergenza ematologica. Questa mancanza della compensazione attesa (reticolocitopenia) richiede una terapia trasfusionale tempestiva.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le anomalie della morfologia dei globuli rossi sono spesso indicative della presenza e della causa di emolisi (vedi tabella Variazioni morfologiche dei globuli rossi nelle anemie emolitiche). La presenza di sferociti sullo striscio periferico suggerisce una causa extravascolare di emolisi come l'anemia emolitica autoimmune o la sferocitosi ereditaria, mentre la presenza di schistociti o di altri globuli rossi frammentati suggerisce una causa intravascolare come l'anemia emolitica microangiopatica (p. es., porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica, o emolisi valvolare). Altri reperti caratteristici comprendono l'aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi e della bilirubina indiretta, la diminuzione dell'aptoglobina e la presenza di urobilinogeno urinario.
I livelli di aptoglobina possono diminuire in presenza di danno epatocellulare e aumentare a causa di infiammazioni sistemiche. Emolisi intravascolare è suggerita dalla valutazione dell'emosiderina urinaria. La presenza di emoglobina nelle urine, come anche l'ematuria e la mioglobinuria, produce una reazione positiva alla benzidina al test del dipstick urinario; può essere differenziata dall'ematuria per l'assenza di globuli rossi all'esame microscopico delle urine. L'emoglobina libera può rendere il plasma rosso scuro, il che è spesso evidente nel sangue centrifugato; la mioglobina non produce questo effetto.
Una volta accertata la presenza di emolisi, va ricercata l'eziologia. Restringere la diagnosi differenziale delle anemie emolitiche
Considerare i fattori di rischio (p. es., posizione geografica, genetica e presenza o meno di patologie di base)
Esaminare il paziente per splenomegalia
Eseguire un test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) se la causa non è suggerita dalle indagini di laboratorio iniziali
La maggior parte delle anemie emolitiche causa alterazioni in uno di questi parametri, e pertanto i risultati dei test possono indirizzare verso ulteriori indagini di laboratorio.
Altri test di laboratorio che possono aiutare a distinguere le cause di emolisi sono:
Elettroforesi quantitativa dell'emoglobina e cromatografia liquida ad alte prestazioni
Enzimi eritrocitari
Citometria a flusso
Agglutinine a freddo
Fragilità osmotica
Test genetici per membranopatie ed enzimopatie
Se vengono prese in considerazione le microangiopatie trombotiche, l'attività ADAMTS13, il test della tossina Shiga in caso di diarrea, e se negativo, considerare il sequenziamento dei geni regolatori del complemento e il test degli autoanticorpi contro il fattore H
Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)
Il test di Coombs diretto viene utilizzato per determinare se sulla membrana dei globuli rossi sono presenti anticorpi (IgG) agglutinanti i globuli rossi o complemento (C3). I globuli rossi del paziente vengono incubati con anticorpi rivolti contro IgG e C3 umani. Se IgG o C3 sono legati alla membrana dei globuli rossi, si verifica agglutinazione, risultato positivo. Un risultato positivo suggerisce la presenza di autoanticorpi contro i globuli rossi del paziente. Se il paziente ha ricevuto una trasfusione a nei precedenti 3 mesi, un risultato positivo potrebbe anche rappresentare alloanticorpi contro i globuli rossi trasfusi (di solito ciò si verifica in caso di reazione emolitica acuta o ritardata). |
Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)
Il test Coombs indiretto viene utilizzato per rilevare la presenza nel siero del paziente di anticorpi IgG contro i globuli rossi. Il siero del paziente viene incubato con globuli rossi reagenti; quindi si aggiunge siero di Coombs (contenente anti-IgG umani, cioè, anticorpi contro IgG umane). Se si verifica agglutinazione, è dimostrata la presenza di anticorpi IgG (auto-anticorpi o allo-anticorpi) contro i globuli rossi. Questo test è usato anche per determinare la specificità di un allo-anticorpo. |
Variazioni morfologiche dei globuli rossi nelle anemie emolitiche
Morfologia dei globuli rossi | Cause |
|---|---|
Acantociti (cellule a sperone) | Anoressia Malattia epatica Neuroacantocitosi |
Cellule agglutinate | |
Echinociti | Disfunzione epatica Disfunzione renale |
Corpi di Heinz (cheratociti o precheratociti) | Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) Stress ossidativo Emoglobina instabile |
Eritroblasti nucleati e punteggiatura basofila | |
Schistociti | Anemia emolitica microangiopatica, tra cui coagulazione intravascolare disseminata e microangiopatia trombotica Emolisi valvolare, protesi intravascolari e dispositivi extracorporei Deficit di vitamina B12 (porpora trombocitopenica pseudo-trombotica) |
Cellule falciformi | |
Sferociti | Trasfusioni di sangue |
Cellule a bersaglio | Emoglobinopatie (p. es., drepanocitosi, malattia da emoglobina C, talassemie) Disfunzione epatica Post-splenectomia |
Trattamento dell'anemia emolitica
Il trattamento dipende dallo specifico meccanismo emolitico.
I corticosteroidi sono utili nel trattamento iniziale dell'emolisi autoimmune da anticorpi caldi. Le trasfusioni sono utilizzate in pazienti con anemia sintomatica o quando vi è reticolocitopenia.
La splenectomia è utile in alcune situazioni, in particolare quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei globuli rossi. Quando possibile, la splenectomia viene rinviata a 2 settimane dopo la vaccinazione contro i seguenti:
Nella malattia da agglutinine fredde, si raccomanda di evitare il raffreddamento e il sangue dovrà essere riscaldato prima della trasfusione. La terapia sostitutiva con folati è necessaria per i pazienti con emolisi a lungo termine in corso.
