Il consumo di alcol è elevato nella maggior parte dei paesi occidentali. Secondo la United States-based 2023 National Survey on Drug Use and Health, che utilizza la definizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition (DSM-5) di disturbo da uso di alcol, il 10,9% degli adulti negli Stati Uniti di età pari o superiore a 18 anni e il 2,9% dei bambini di età compresa tra i 12 e i 17 anni soddisfacevano i criteri per il disturbo da uso di alcol nel 2022 (1; National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism [NIAAA]: Alcohol Use Disorder (AUD) in the United States). Il NIAAA ha riportato un aumento del 33% dei decessi correlati all'uso di alcol, da circa 79 000 nel 2019 a 105 000 nel 2022. Ciò rappresenta un aumento medio annuale di circa il 10%, rispetto all'aumento annuale del 2,2% nei due decenni precedenti, suggerendo una potenziale relazione con la pandemia di COVID-19 (2, 3).
I disturbi del fegato che si verificano nelle persone con disturbo da uso di alcol, spesso in sequenza, ma a volte coesistenti, comprendono (4):
Steatosi epatica alcolica (fegato grasso; in > 90%)
Epatite alcolica (dal 10 al 35%)
Cirrosi epatica alcolica (dal 10 al 20%)
Il carcinoma epatocellulare può anche svilupparsi in pazienti con cirrosi, specialmente se coesiste l'accumulo di ferro.
Riferimenti
1. SAMHSA, Center for Behavioral Health Statistics and Quality. 2022 National Survey on Drug Use and Health. Table 5.9A—Alcohol use disorder in past year: among people aged 12 or older; by age group and demographic characteristics, numbers in thousands, 2022 and 2023. Accessed March 19, 2025.
2. White AM, Castle IP, Powell PA, et al. Alcohol-Related Deaths During the COVID-19 Pandemic. JAMA. 327(17):1704-1706, 2022. doi:10.1001/jama.2022.4308
3. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. National Vital Statistics System, Provisional Mortality on CDC WONDER Online Database. Data are from the final Multiple Cause of Death Files, 2018-2022, and from provisional data for years 2023-2024, as compiled from data provided by the 57 vital statistics jurisdictions through the Vital Statistics Cooperative Program. Accessed March 19, 2025.
4. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
Fattori di rischio per l'epatopatia alcolica
I fattori di rischio principali per l'epatopatia correlata all'alcol sono:
Quantità e durata del consumo di alcol
Sesso
Disturbi genetici e metabolici
Obesità
Anamnesi di chirurgia bariatrica
Quantità di alcol
Una bevanda alcolica standard contiene 14 grammi di alcol, la quantità che si trova in una bottiglia da 355 mL di birra al 5%, un bicchiere di vino da 148 mL, o 44 mL di una bevanda di alcol distillato di 80 gradi contenente il 40% di alcol in volume (1).
Sembra che ci sia un effetto soglia oltre il quale la quantità e la durata del consumo di alcol aumentano il rischio di sviluppare una malattia del fegato. Tale soglia non è nota e varia a seconda dei singoli fattori di rischio (2).
Il NIAAA definisce il bere moderato come una bevanda standard al giorno per le donne e due bevande standard al giorno per gli uomini (1, 3). Tuttavia, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha dichiarato che non esiste un livello sicuro di consumo di alcol che non influisca sulla salute (4).
Il NIAAA definisce il bere "a rischio" (pesante) nei maschi come più di 14 bevande standard a settimana, o più di 4 bevande al giorno, e nelle donne come più di 7 bevande standard a settimana, o più di 3 bevande al giorno (1).
L'assunzione compulsiva di alcol ("binge drinking") può anche aggravare la malattia epatica alcolica. Il NIAAA definisce l'assunzione compulsiva di alcol ("binge drinking") come un modello di bere che porta i livelli di concentrazione di alcol nel sangue a 0,08 g/dL, che in genere si verifica dopo 4 drink per le donne e 5 drink per gli uomini, in circa 2 h (1).
I pazienti con epatopatia alcol-correlata o altre epatopatie, in particolare l'epatopatia steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) (precedentemente chiamata steatosi epatica non alcolica [NAFLD]), steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) (precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica [NASH]), epatite virale, e emocromatosi, o qualsiasi consumo di alcol che porta a conseguenze negative, devono essere informati che non esiste un livello sicuro di consumo di alcol e che devono astenersi.
The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e l'American College of Gastroenterology raccomandano che i pazienti che ricevono cure da un medico generico e in cliniche ambulatoriali di gastroenterologia/epatologia, in dipartimenti di urgenza e in ospedali (da ricoverati) siano sottoposti a screening di routine per l'uso di alcol con questionari validati. Un intervento breve, una farmacoterapia e l'indirizzamento al trattamento devono essere offerti ai pazienti che assumono alcol in modo pericoloso (ossia, assunzione importante o compulsiva di alcol ["binge drinking"]) (5-7). L'AASLD raccomanda di utilizzare l'Alcohol Use Disorders Inventory Test (AUDIT) se si sospetta un consumo eccessivo di alcol (5).
I biomarker dell'alcol, come l'etil glucuronide nell'urina o nei capelli, l'etil solfato urinario e il fosfatidiletanolo (PEth), possono essere utilizzati per sostenere l'anamnesi del paziente e per favorire la guarigione.
Sesso
Le donne sono più suscettibili nei confronti dell'epatopatia correlata all'alcol, anche dopo l'aggiustamento per le dimensioni del corpo. Le donne possono necessitare di soli 20-30 g di alcol/die per essere a rischio, quantità che è metà o meno di quella degli uomini (7, 8). Il rischio può essere aumentato nelle donne poiché producono meno alcol deidrogenasi nella mucosa gastrica; pertanto, una maggior quantità di alcol intatto raggiunge il fegato.
Fattori genetici
L'epatopatia correlata all'alcol ha spesso carattere familiare, suggerendo la presenza di fattori genetici. Alcuni geni specifici (p. es., carenza di enzimi citoplasmatici che eliminano l'alcol) sono stati identificati e sono oggetto di indagine (7).
Nutrizione o obesità
Una dieta ricca di grassi insaturi aumenta la suscettibilità. L'obesità da sola o con una storia di chirurgia bariatrica è un fattore di rischio (9).
Altri fattori
Altri fattori di rischio comprendono l'accumulo di ferro nel fegato (non necessariamente in relazione con l'assunzione di ferro) e la concomitante presenza di un'epatite virale.
Riferimenti per i fattori di rischio
1. Alcohol Research: Current Reviews Editorial Staff. Drinking Patterns and Their Definitions. Alcohol Res. 2018;39(1):17-18.
2. Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev. 29(4):437-445, 2010. doi:10.1111/j.1465-3362.2009.00153.x
3. U.S. Department of Agriculture and U.S. Department of Health and Human Services. Dietary Guidelines for Americans, 2020-2025. 9th Edition. December 2020. Available at DietaryGuidelines.gov.
4. Anderson BO, Berdzuli N, Ilbawi A, et al. Health and cancer risks associated with low levels of alcohol consumption. Lancet Public Health. 8(1):e6-e7, 2023. doi: 10.1016/S2468-2667(22)00317-6
5. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
6. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, et al. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption--II. Addiction. 88(6):791-804, 1993. doi:10.1111/j.1360-0443.1993.tb02093.x
7. Jophlin LL, Singal AK, Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024;119(1):30-54. doi:10.14309/ajg.0000000000002572
8. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010;51(1):307-328. doi:10.1002/hep.23258
9. Mellinger JL, Shedden K, Winder GS, et al. Bariatric surgery and the risk of alcohol-related cirrhosis and alcohol misuse. Liver Int. 2021;41(5):1012-1019. doi:10.1111/liv.14805
Fisiopatologia dell'epatopatia alcolica
Assorbimento e metabolismo dell'alcol
L'alcol (etanolo) viene rapidamente assorbito dallo stomaco, tuttavia, la maggior parte viene assorbita dall'intestino tenue. L'alcol non può essere conservato. Una piccola quantità è degradata durante il transito attraverso la mucosa gastrica, ma la maggior parte è catabolizzata nel fegato, principalmente da parte dell'alcol deidrogenasi, ma anche dal citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) e dal sistema enzimatico di ossidazione microsomiale.
Il metabolismo attraverso la via dell'alcol deidrogenasi comporta le seguenti tappe:
L'alcol deidrogenasi, un enzima citoplasmatico, ossida l'alcol in acetaldeide. I polimorfismi genetici dell'alcol deidrogenasi spiegano alcune differenze individuali nei livelli di alcol nel sangue dopo l'assunzione della stessa quantità di alcol, ma non nella predisposizione all'epatopatia correlata all'alcol.
Successivamente, l'acetaldeide deidrogenasi, un enzima mitocondriale, ossida l'acetaldeide in acetato. Il consumo cronico di alcol aumenta la formazione di acetato. Le persone di origine asiatica orientale spesso hanno bassi livelli di ALDH a causa di una variazione allelica e sono più suscettibili agli effetti tossici dell'acetaldeide (p. es., flushing); gli effetti sono simili a quelli del disulfiram, che inibisce l'ALDH (1).
Queste reazioni ossidative generano idrogeno, che converte il nicotinamide-adenina dinucleotide nella sua forma ridotta, aumentando il potenziale di ossidoriduzione (NADH/NAD) nel fegato.
L'aumentato potenziale di ossido-riduzione inibisce l'ossidazione degli acidi grassi e la gluconeogenesi, promuovendo l'accumulo di grasso nel fegato.
Il consumo eccessivo d'alcol cronico induce il sistema enzimatico di ossidazione microsomiale (principalmente nel reticolo endoplasmatico), aumentandone l'attività. Il principale enzima coinvolto è il citocromo CYP2E1. Quando indotta, la via del sistema enzimatico di ossidazione microsomiale può contribuire fino al 20% del metabolismo dell'alcol (2). Questo percorso genera specie reattive dell'ossigeno dannose, aumentando in tal modo lo stress ossidativo e la formazione di radicali liberi dell'ossigeno.
Accumulo di grasso nel fegato
Il grasso (trigliceridi) si accumula negli epatociti per i seguenti motivi:
L'eliminazione del grasso dal fegato è ridotta a causa della diminuzione dell'ossidazione epatica degli acidi grassi e della produzione delle lipoproteine.
L'ingresso del grasso è aumentato poiché la diminuzione dell'eliminazione del grasso dal fegato aumenta la lipolisi periferica e la sintesi dei trigliceridi, con conseguente iperlipidemia.
L'accumulo di grasso epatico può predisporre a un successivo danno ossidativo.
Endotossine nell'intestino
L'alcol modifica la permeabilità intestinale, aumentando l'assorbimento di endotossine rilasciate dai batteri nell'intestino. In risposta alle endotossine (che il fegato danneggiato non può più detossificare), i macrofagi epatici (cellule di Kupffer) rilasciano radicali liberi, aumentando così il danno ossidativo.
Danno ossidativo
Lo stress ossidativo è aumentato da:
Dall'elevazione del metabolismo epatico, causata dal consumo di alcol
Dal danno perossidativo dei lipidi, indotto dai radicali liberi
Dalla riduzione degli antiossidanti protettivi (p. es., il glutatione, le vitamine A ed E), causata dalla malnutrizione indotta dall'alcol
Dal legame dei prodotti di ossidazione dell'alcol, come l'acetaldeide, alle proteine delle cellule epatiche, formando neo-antigeni e inducendo infiammazione
Dall'accumulo di neutrofili e altri globuli bianchi, che sono attratti dal danno perossidativo dei lipidi e dai neo-antigeni
Dalle citochine infiammatorie secrete dai globuli bianchi
L'accumulo di ferro epatico, se presente, aggrava il danno ossidativo. Il ferro può accumularsi nel corso dell'epatopatia correlata all'alcol attraverso l'assunzione di vini contenenti ferro; il più delle volte, l'accumulo di ferro è modesto. Questa condizione può essere differenziata dall'emocromatosi ereditaria.
Infiammazione, morte cellulare e fibrosi
Si verifica un circolo vizioso del peggioramento dell'infiammazione: la necrosi cellulare e l'apoptosi causano la perdita degli epatociti, e i successivi tentativi di rigenerazione producono la fibrosi. Le cellule stellate (Ito), che rivestono i vasi sanguigni (sinusoidi) nel fegato, proliferano e si trasformano in miofibroblasti, producendo un eccesso di collagene di tipo I e di matrice extracellulare. Come conseguenza, i sinusoidi diminuiscono di diametro, limitando così il flusso del sangue. La fibrosi restringe le venule terminali epatiche compromettendo così la perfusione del fegato e contribuendo allo sviluppo dell'ipertensione portale. La fibrosi estesa si associa al tentativo di rigenerazione, con conseguente sviluppo di noduli epatici. Questo processo culmina nella cirrosi.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Yin SJ, Peng GS. Overview of ALDH polymorphism: relation to cardiovascular effects of alcohol. In Preedy VR, Watson RR, eds. Comprehensive Handbook of Alcohol Related Pathology, Vol. 1. (VR Preedy, RR Watson eds), pp 409–424. Elsevier; 2005:409-424.
2. Contreras-Zentella ML, Villalobos-García D, Hernández-Muñoz R. Ethanol Metabolism in the Liver, the Induction of Oxidant Stress, and the Antioxidant Defense System. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1258. Published 2022 Jun 26. doi:10.3390/antiox11071258
Patologia dell'epatopatia alcolica
La steatosi epatica, l'epatite alcolica e la cirrosi sono spesso considerate manifestazioni separate e progressive dell'epatopatia correlata all'alcol. Tuttavia, le loro caratteristiche spesso si sovrappongono.
La steatosi epatica alcolica (fegato grasso) è la più precoce e comune conseguenza dell'eccessiva ingestione di alcol. La steatosi epatica è potenzialmente reversibile. Il grasso macrovescicolare si accumula sotto forma di goccioline di trigliceridi di grandi dimensioni che spostano il nucleo degli epatociti, prevalentemente negli epatociti perivenulari. Il fegato aumenta di dimensioni.
L'epatite alcolica (steatoepatite) è una combinazione di steatosi epatica, infiammazione diffusa del fegato e necrosi epatica (spesso focale), tutte con vari livelli di gravità. Gli epatociti danneggiati sono rigonfi, con un citoplasma granulare (degenerazione a palloncino), o contengono proteine fibrillari nel citoplasma (corpi di Mallory o ialini alcolici). Gli epatociti gravemente danneggiati diventano necrotici. I sinusoidi e le venule epatiche terminali sono ristrette. Vi può essere anche una cirrosi.
La cirrosi correlata all'alcol è una malattia epatica avanzata caratterizzata da estesa fibrosi che scompagina la normale architettura del fegato. La quantità di grasso presente è variabile. Può coesistere un'epatite alcolica. Il debole tentativo compensatorio di rigenerazione epatica determina la formazione di noduli relativamente piccoli (cirrosi micronodulare). Come conseguenza, il fegato si restringe. Nel tempo, anche con l'astinenza, la fibrosi forma ampi setti, separando il tessuto epatico in grandi noduli (cirrosi macronodulare, vedi Cirrosi: fisiopatologia).
Sintomatologia dell'epatopatia alcolica
I sintomi generalmente si rendono evidenti nei pazienti durante i loro 30 o 40 anni; i problemi più gravi compaiono circa dieci anni dopo.
La steatosi epatica alcolica è spesso asintomatica. In un terzo dei pazienti il fegato è ingrandito e liscio, ma raramente è dolorabile.
Micrografia ottica di una sezione di tessuto epatico colpita da steatosi (fegato grasso). Questa condizione porta all'accumulo di trigliceridi (che appaiono come spazi bianchi nella micrografia) nelle cellule epatiche a causa di un anomalo metabolismo lipidico.
Colorazione ematossilina-eosina-zafferano (HES). Ingrandimento: 556x se stampato a 10 centimetri.
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L'epatite alcolica varia da forme lievi e reversibili, a forme che mettono a rischio la vita. La maggior parte dei pazienti con una forma lieve di malattia è malnutrita e presenta astenia, febbre, ittero, dolore al quadrante superiore destro dell'addome, epatomegalia dolente e, talvolta, un soffio epatico. Circa il 40% peggiora presto dopo il ricovero, con conseguenze da lievi (p. es., aumento dell'ittero) a gravi (p. es., ascite, encefalopatia porto-sistemica, sanguinamento da varici, insufficienza epatica con ipoglicemia, coagulopatia). Possono essere presenti altre manifestazioni di cirrosi.
La cirrosi, se compensata, può essere asintomatica. Il fegato è solitamente di piccole dimensioni; quando il fegato è di dimensioni aumentate, bisogna considerare la presenza di una steatosi epatica o di un epatoma. I sintomi variano da quelli dell'epatite alcolica alle complicanze dello stadio terminale della malattia del fegato, come l'ipertensione portale (spesso con varici esofagee e sanguinamento delle alte vie gastrointestinali, splenomegalia, ascite ed encefalopatia porto-sistemica). L'ipertensione portale può portare a shunt arterovenosi intrapolmonari con ipossiemia (sindrome epato-polmonare), che può causare la cianosi e le unghie a bacchetta di tamburo (ippocratismo digitale). Si può sviluppare un'insufficienza renale acuta secondaria alla progressiva riduzione del flusso ematico renale (sindrome epato-renale). Il carcinoma epatocellulare si sviluppa nel 10-15% dei pazienti con cirrosi correlata all'alcol.
Micrografia ottica di un fegato umano con cirrosi micronodulare, una frequente conseguenza dell'epatite alcolica. I noduli rigeneranti sono separati da setti di tessuto connettivo che mostrano infiltrati infiammatori cronici. Si noti l'assenza di una vena centrale nei noduli e di triadi portali nei setti di tessuto connettivo.
JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Il consumo eccessivo d'alcol cronico, piuttosto che la malattia del fegato, può causare la retrazione di Dupuytren della fascia palmare, gli angiomi stellati vascolari, la miopatia, e la neuropatia periferica. Negli uomini, l'eccessivo consumo di alcol cronico causa segni di ipogonadismo e di femminilizzazione (p. es., pelle liscia, mancanza di calvizie di tipo maschile, ginecomastia, atrofia testicolare, diminuzione dei peli del corpo). La malnutrizione può portare a molteplici carenze di vitamine (p. es., di acido folico e tiamina), all'ingrossamento delle ghiandole parotidi, e alla comparsa di unghie bianche. In quelli con un consumo d'alcol eccessivo cronico, l'encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff sono principalmente causate dalla carenza di tiamina. La pancreatite è comune. L'epatite C si verifica nel > 16-24% di quelli con un disturbo da abuso di alcol (1, 2); questa associazione peggiora notevolmente la progressione della malattia epatica.
Raramente, i pazienti con steatosi epatica o cirrosi possono presentare la sindrome di Zieve (iperlipidemia, anemia emolitica, e ittero).
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Novo-Veleiro I, Calle Cde L, Domínguez-Quibén S, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in alcoholic patients: cohort study and systematic review. Alcohol Alcohol. 2013;48(5):564-569. doi:10.1093/alcalc/agt044
2. Laskus T, Radkowski M, Lupa E, et al. Prevalence of markers of hepatitis viruses in out-patient alcoholics. J Hepatol. 1992;15(1-2):174-178. doi:10.1016/0168-8278(92)90032-k
Diagnosi dell'epatopatia alcolica
Anamnesi confermata di consumo di alcol
Biomarker dell'alcol
Test epatici e emocromo con formula
A volte biopsia epatica
L'alcol può essere sospettato come causa dell'epatopatia in qualsiasi paziente che ne consumi > 80 g/die. I pazienti possono essere sottoposti a screening per l'alcolismo utilizzando il questionario CAGE (la necessità di dovere smettere (Cut down), la noia (Annoyed) per le critiche, la colpevolezza (Guilty) per avere bevuto, e la necessità di bere per aprire gli occhi la mattina (o Eye-opener); vedi Detecting alcoholism. The CAGE questionnaire) o AUDIT (vedi Alcohol Use Disorders Identification Test). Quando il consumo di alcol del paziente è in dubbio, l'anamnesi può essere confermata dai familiari o dai biomarker dell'alcol, che includono l'etil glucuronide urinario o dei capelli, l'etil solfato urinario e il fosfatidiletanolo (PEth). Il PEth è particolarmente utile perché ha un'emivita di circa 10-14 giorni, più lunga in caso di consumo cronico eccessivo di alcol.
Non esiste un test specifico per l'epatopatia correlata all'alcol, ma se la diagnosi è sospettata, si effettuano test per danno epatocellulare, nonché per la funzione secretoria e sintetica (tempo di protrombina [PT]; bilirubina sierica, aminotransferasi e livelli di albumina) e l'emocromo per rilevare i segni di danno epatico e l'anemia.
L'aumento delle aminotransferasi è moderato (< 300 UI/L) e non riflette la gravità del danno epatico. Il rapporto tra aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) è ≥ 2 (1). La causa dei bassi valori dell'alanina aminotransferasi (ALT) è il deficit alimentare di piridossal fosfato (vitamina B6), che è necessario per la funzione dell'ALT. Il suo effetto sull'aspartato aminotransferasi (AST) è meno marcato. La gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) sierica aumenta più perché l'etanolo induce questo enzima che per il fatto che i pazienti abbiano una colestasi o un danno epatico o perché utilizzino altri farmaci. L'albumina sierica può essere bassa e solitamente riflette la denutrizione, ma a volte riflette l'insufficienza epatica e la conseguente ridotta sintesi epatica. La macrocitosi con un volume corpuscolare medio > 100 fL rispecchia l'effetto diretto dell'alcol sul midollo osseo, così come l'anemia macrocitica, dovuta al deficit di folati, che è frequente negli alcolisti malnutriti. Gli indicatori della gravità della malattia epatica sono:
La bilirubina sierica, che rappresenta la funzione secretoria
Il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato (INR), che riflette la capacità sintetica
La trombocitopenia può essere dovuta agli effetti tossici diretti dell'alcol sul midollo osseo o alla splenomegalia che accompagna l'ipertensione portale. La leucocitosi neutrofila può essere la conseguenza dell'epatite alcolica, nonostante debba essere sospettata la presenza di infezioni coesistenti (in particolare la polmonite e la peritonite batterica spontanea).
I test di imaging del fegato non sono di routine necessari per la diagnosi iniziale, ma possono essere utili per valutare l'estensione della malattia, escludere altri processi patologici e monitorare la progressione (2, 3). L'ecografia addominale o la TC possono suggerire la presenza di steatosi epatica o svelare una splenomegalia, i segni dell'ipertensione portale o l'ascite. L'elastografia transitoria con controllo delle vibrazioni (VCTE), l'ecografia o l'elastografia a risonanza magnetica misurano la rigidità epatica e quindi rilevano la fibrosi avanzata in assenza di infiammazione attiva. Questo prezioso ausilio può identificare il grado di fibrosi per aiutare nel monitoraggio futuro.
Se vi sono alterazioni che suggeriscono la presenza di un'epatopatia correlata all'alcol, devono essere effettuati test di screening per le altre forme di epatopatie trattabili, specialmente l'epatite virale.
La biopsia ha un ruolo limitato nella diagnosi e nella prognosi dell'epatite alcolica e della malattia epatica correlata all'alcol, poiché è improbabile che la biopsia cambi la gestione, che si concentra sull'astinenza e sul monitoraggio della funzionalità epatica (3). Le indicazioni proposte per la biopsia epatica comprendono le seguenti:
Una diagnosi clinica poco chiara (p. es., dati clinici e di laboratorio contrastanti, aumenti persistenti dei livelli dell'aminotransferasi di difficile interpretazione)
Il sospetto clinico di > 1 causa di malattia epatica (p. es., abuso di alcol più epatite virale)
La biopsia consente di confermare l'epatopatia, aiuta a capire se l'abuso di alcol è la causa più probabile e a stabilire lo stadio del danno epatico. Qualora si osservi un accumulo del ferro, la misura del contenuto di ferro e il test genetico consentono di escludere l'emocromatosi ereditaria come causa.
Per i pazienti stabili affetti da cirrosi, l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) raccomanda che ogni 6 mesi venga effettuata un'ecografia epatica, con o senza misurazione dell'alfa-fetoproteina, per lo screening per il carcinoma epatocellulare. A causa della bassa sopravvivenza prevista per i pazienti con cirrosi di classe C di Child che non sono in lista d'attesa per il trapianto, l'AASLD suggerisce anche che la sorveglianza non venga eseguita in questi pazienti (4).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517
2. Maheshwari S, Gu CN, Caserta MP, et al. Imaging of Alcohol-Associated Liver Disease. AJR Am J Roentgenol. 2024;222(1):e2329917. doi:10.2214/AJR.23.29917
3. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
4. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RA, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 67(1):358-380, 2018. doi: 10.1002/hep.29086
Trattamento dell'epatopatia alcolica
Astinenza
Terapia di supporto
Corticosteroidi e nutrizione enterale nel caso di una grave epatite alcolica
A volte trapianto
Limitare l'assunzione di alcol
L'astinenza è il cardine del trattamento; può prevenire ulteriori danni da parte dell'epatopatia correlata all'alcol e quindi prolungare la vita. Poiché l'aderenza è problematica, è essenziale un approccio di un gruppo di supporto. Interventi comportamentali e psicosociali possono aiutare i pazienti motivati; essi comprendono programmi di riabilitazione e gruppi di sostegno (vedi Disturbi legati all'uso di alcol e riabilitazione: mantenimento), brevi interventi da parte dei medici di medicina generale, e terapie che prendono in esame e chiariscono la motivazione dell'astensione (terapia di valorizzazione delle motivazioni).
I farmaci, se utilizzati, devono completare altri interventi. Gli antagonisti degli oppioidi (naltrexone o nalmefene) e i farmaci che modulano i recettori dell'acido gamma-aminobutirrico (baclofene o acamprosato) sembrano avere un beneficio a breve termine, riducendo il desiderio e i sintomi di astinenza. Il disulfiram inibisce l'aldeide deidrogenasi, permettendo di accumulare acetaldeide; in tal modo, bere alcolici entro 12 h dall'assunzione di disulfiram causa flushing e altri effetti spiacevoli. Tuttavia, le prove a favore del disulfiram non sono così solide come per altri farmaci (1, 2).
Terapia di supporto
Il trattamento generale enfatizza le cure di supporto. Una dieta ricca in nutrienti e la supplementazione vitaminica (in particolare le vitamine del gruppo B), sono importanti durante i primi giorni di astinenza. L'astinenza dall'alcol richiede la somministrazione di benzodiazepine (p. es., diazepam). In pazienti affetti da epatopatia correlata all'alcol grave, la sedazione eccessiva può far precipitare l'encefalopatia porto-sistemica, e quindi deve essere evitata.
L'epatite acuta alcolica severa generalmente richiede il ricovero, spesso in un reparto di terapia intensiva, per facilitare l'alimentazione enterale (che può aiutare a gestire le carenze nutrizionali) e gestire alcune complicanze specifiche (p. es., infezioni, sanguinamento da varici esofagee, specifiche carenze nutrizionali, encefalopatia di Wernicke, psicosi di Korsakoff, alterazioni elettrolitiche, ipertensione portale, ascite, encefalopatia porto-sistemica).
Trattamento specifico
I corticosteroidi (p. es., prednisolone 40 mg/die per via orale per 4 settimane, seguito da dosi scalari) possono migliorare gli esiti nei pazienti con grave epatite acuta alcolica (funzione discriminante di Maddrey ≥ 32 o punteggio MELD [Model for End-Stage Liver Disease] > 20) e che non abbiano infezioni, emorragia gastrointestinale, insufficienza renale, o pancreatite (2-4). In un ampio studio prospettico randomizzato e controllato, il prednisolone ha avuto una tendenza verso una diminuzione della mortalità a 28 giorni, ma non ha raggiunto una significatività statistica (5). Di conseguenza, i corticosteroidi possono essere sospesi prima di completare un ciclo di 4 settimane se non vi è alcuna risposta ai corticosteroidi come determinato dal punteggio di Lille del 7o giorno (6, 7). La N-acetilcisteina può essere utilizzata come coadiuvante ai corticosteroidi (8).
Oltre ai corticosteroidi e all'alimentazione enterale, pochi trattamenti specifici sono indicati in modo chiaro. Gli antiossidanti (p. es., S-adenosil-L-metionina, fosfatidilcolina, metadoxina) sembrano promettenti nel migliorare il danno epatico durante le prime fasi della cirrosi, anche se sono necessari ulteriori studi. Le terapie contro le citochine, in particolare il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alpha), e quelle che hanno lo scopo di ridurre l'infiammazione hanno fornito risultati contrastanti in studi di piccole dimensioni (9). Nonostante i primi risultati misti, la pentossifillina, un inibitore della fosfodiesterasi che inibisce la sintesi del TNF-alfa, non ha dimostrato di migliorare gli esiti nei pazienti con epatite alcolica grave (5). Quando si impiegano i farmaci biologici che inibiscono il TNF-alfa (p. es., infliximab, etanercept), il rischio di infezione supera i benefici. I farmaci somministrati per ridurre la fibrosi (p. es., colchicina, penicillamina) e i farmaci somministrati per normalizzare lo stato ipermetabolico dell'epatopatia alcolica (p. es., propiltiouracile) non hanno alcun beneficio provato. I prodotti antiossidanti, come la silimarina (cardo mariano) e le vitamine A ed E, non sono efficaci.
Il trapianto di fegato per la cirrosi da alcol deve essere preso in considerazione per tutti i pazienti con malattia epatica scompensata (ascite, peritonite batterica spontanea, sanguinamento di varici, encefalopatia epatica) nonostante l'astinenza. Con il trapianto, le percentuali di sopravvivenza a 5 anni sono simili a quelle in cui l'epatopatia non è correlata all'alcol. L'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e l'American College of Gastroenterology riconoscono i limiti della regola storica che richiede 6 mesi di astinenza dall'alcol, incoraggiando invece la valutazione del candidato per concentrarsi sulla previsione della probabilità di astinenza prima e dopo il trapianto indipendentemente dalla durata del periodo di sobrietà (4, 10). I medici devono consigliare i pazienti sui programmi di trattamento per l'abuso di alcol.
Durante la pandemia del COVID-19, i soggetti registrati nella lista d'attesa di trapianto sono aumentati di oltre il 50% rispetto alle previsioni pre-COVID, probabilmente a causa dell'aumento del disturbo da uso di alcol e dei cambiamenti nella stratificazione del rischio nei centri trapianto (11, 12).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Perry C, Liberto J, Milliken C, et al. The Management of Substance Use Disorders: Synopsis of the 2021 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2022;175(5):720-731. doi:10.7326/M21-4011
2. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi:10.1002/hep.30866
3. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther. 27(12):1167-1178, 2008. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x
4. Jophlin LL, Singal AK, Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024 Jan 1;119(1):30-54. doi: 10.14309/ajg.0000000000002572. Epub 2023 Sep 1. PMID: 38174913; PMCID: PMC11040545.
5. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 372:1619-1628, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1412278
6. Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, et al. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol. 68(3):511-518, 2018. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.017
7. Bataller R, Arab JP, Shah VH. Alcohol-Associated Hepatitis. N Engl J Med. 2022;387(26):2436-2448. doi:10.1056/NEJMra2207599
8. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2011;365(19):1781-1789. doi:10.1056/NEJMoa1101214
9. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology. 2004;39(5):1390-1397. doi:10.1002/hep.20206
10. Martin P, DiMartini A, Feng S, et al. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology. 2014;59(3):1144-1165. doi:10.1002/hep.26972
11. Anderson MS, Valbuena VSM, Brown CS, et al. Association of COVID-19 With New Waiting List Registrations and Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis in the United States. JAMA Netw Open. 4(10):e2131132, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.31132
12. Bittermann T, Mahmud N, Abt P. Trends in Liver Transplantation for Acute Alcohol-Associated Hepatitis During the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open. 4(7):e2118713, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.18713
Prognosi dell'epatopatia alcolica
La prognosi è determinata dal grado della fibrosi epatica e dell'infiammazione. La steatosi epatica e l'epatite alcolica senza fibrosi sono reversibili se si evita l'ulteriore assunzione di alcol. La fibrosi e la cirrosi sono generalmente irreversibili.
Alcuni dati della biopsia (p. es., neutrofili, fibrosi perivenulare) indicano una prognosi peggiore. Gli indici quantitativi proposti per predire la gravità e la mortalità utilizzano principalmente i dati di laboratorio indicativi dell'insufficienza epatica, come il tempo di protrombina, la creatinina (per la sindrome epato-renale) e i livelli di bilirubina. Può essere utilizzata la funzione discriminante di Maddrey; essa si calcola mediante la seguente formula:
Per questa formula, il livello della bilirubina è misurato in mg/dL (ottenuto dal valore di bilirubina in micromol/L diviso per 17). Un valore di ≥ 32 è associato a un alto tasso di mortalità a breve termine. Altri indici comprendono il punteggio di MELD (Model for End-Stage Liver Disease), il punteggio di Glasgow per l'epatite alcolica, e il punteggio di Lille. Per i pazienti ≥ 12 anni, il MELD score (model for end-stage liver disease) viene calcolato con la seguente formula:
Una volta che la cirrosi e le sue complicanze (p. es., ascite, sanguinamento) si sviluppano, il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni per tutti i pazienti con cirrosi alcolica è di circa il 50%, anche se il tasso di sopravvivenza è migliore per coloro che non sviluppano encefalopatia. L'astinenza a lungo termine (> 1,5 anni) può migliorare la sopravvivenza (1-3).
La coesistenza dell'accumulo di ferro o di un'epatite C cronica aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Sahlman P, Nissinen M, Pukkala E, et al. Incidence, survival and cause-specific mortality in alcoholic liver disease: a population-based cohort study. Scand J Gastroenterol. 2016;51(8):961-966. doi:10.3109/00365521.2016.1157889
2. Nilsson E, Anderson H, Sargenti K, et al. Incidence, clinical presentation and mortality of liver cirrhosis in Southern Sweden: a 10-year population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(12):1330-1339. doi:10.1111/apt.13635
3. Xie YD, Feng B, Gao Y, et al. Effect of abstinence from alcohol on survival of patients with alcoholic cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Hepatol Res. 2014;44(4):436-449. doi:10.1111/hepr.12131
Punti chiave
Il rischio di malattia epatica correlata all'alcol aumenta notevolmente negli uomini se ingeriscono > 60 g di alcol al giorno (più di 4 drink al giorno o 14 drink alla settimana); il rischio aumenta notevolmente nelle donne se ingeriscono circa la metà (o meno) di tale quantità.
Selezionare i pazienti utilizzando i questionari AUDIT o CAGE, e in caso di dubbio sul consumo di alcol del paziente, considerare l'uso dei biomarker dell'alcolismo.
Per stimare la prognosi, utilizzare le formule (p. es., la funzione discriminante di Maddrey, il punteggio Model for End-Stage Liver Disease [MELD]).
Sottolineare l'importanza dell'astinenza, fornire cure di supporto, e ricoverare e considerare i corticosteroidi per i pazienti con epatite alcolica acuta severa.
Considerare il trapianto di fegato per i pazienti con malattia epatica scompensata (ascite, peritonite batterica spontanea, sanguinamento da varici, encefalopatia epatica) nonostante l'astinenza.
