La mononucleosi infettiva è causata dal virus di Epstein-Barr (EBV, herpes virus umano tipo 4, HHV-4) e si manifesta con astenia, febbre, faringite, e linfoadenopatia. L'astenia può persistere per settimane o mesi. Occasionalmente si verificano gravi complicanze, fra cui ostruzione delle vie aeree, rottura della milza e sindromi neurologiche. La diagnosi è clinica o mediante test sierologici per virus di Epstein-Barr. Il trattamento è di supporto.
Il virus di Epstein-Barr è un virus che infetta il 50% dei bambini prima dei 5 anni (1). In uno studio osservazionale sui dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) degli Stati Uniti, la sieroprevalenza di EBV tra bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 19 anni era di circa il 66% (2). Oltre il 95% degli adulti è sieropositivo per l'EBV, rendendolo uno dei virus umani più ubiquitari al mondo (3).
L'infezione da virus di Epstein-Barr è di solito asintomatica.
(Vedi Panoramica sulle infezioni da herpes virus.)
Riferimenti generali
1. Johannsen EC, Kaye KM: Epstein-Barr Virus (Infectious Mononucleosis, Epstein-Barr Virus–Associated Malignant Diseases, and Other Diseases). In: Blaser M, Cohen JI, Holland SM, Doi Y, Falsey AR, Garrett WS, Marr KA, Mitre E, Wiilson E, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 10th ed, Elsevier Saunders, 2026:1844–861.
2. Dowd JB, Palermo T, Brite J, McDade TW, Aiello A. Seroprevalence of Epstein-Barr virus infection in U.S. children ages 6-19, 2003-2010. PLoS One. 2013;8(5):e64921. Published 2013 May 22. doi:10.1371/journal.pone.0064921
3. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl J Med. 2010;362(21):1993-2000. doi:10.1056/NEJMcp1001116
Fisiopatologia della mononucleosi infettiva
Dopo l'esposizione nel cavo orale (p. es., tramite baci), l'EBV infetta i linfociti B. Si sviluppano linfociti morfologicamente anomali (atipici), principalmente da linfociti T CD8+ che rispondono all'infezione, e sono probabilmente responsabili dell'eliminazione citotossica dei linfociti B infetti, riducendo così la carica virale e controllando l'infezione.
Dopo l'infezione primaria, il virus di Epstein-Barr rimane nell'ospite (soprattutto nei linfociti B) per tutta la vita e viene eliminato, in assenza di sintomi, in maniera intermittente dall'orofaringe. Il virus è presente nelle secrezioni orofaringee del 10-20% degli adulti immunocompetenti sieropositivi per il virus di Epstein-Barr (1). L'eliminazione orofaringea aumenta in frequenza e in quantità nei pazienti immunodepressi (p. es., riceventi di trapianti allogenici e persone infettate dall'HIV).
Il virus di Epstein-Barr non è stato isolato da fonti ambientali e non è molto contagioso.
Trasmissione
Il contagio può verificarsi per trasfusione di emoderivati ma molto più frequentemente si verifica attraverso il bacio tra una persona non infetta e un portatore sano di virus di Epstein-Barr che elimina il virus in maniera asintomatica. Soltanto il 5% dei pazienti contrae il virus di Epstein-Barr da soggetti con infezione acuta (1).
Durante la prima infanzia il contagio si verifica più frequentemente nei ceti socioeconomici più bassi e in condizioni di sovraffollamento.
Disturbi associati
Il virus di Epstein-Barr è statisticamente associato e probabilmente ha un ruolo causale nei seguenti casi (2):
Alcuni linfomi (p. es., linfoma di Burkitt, alcune forme di linfoma di Hodgkin, alcuni linfomi a grandi cellule B)
Malattia linfoproliferativa post-trapianto
Carcinoma nasofaringeo nel sud della Cina e tra gli Inuit in Alaska
Alcuni tumori gastrici
Alcuni casi di linfoistiocitosi emofagocitica
Alcuni disturbi genetici, come la malattia linfoproliferativa legata all'X, predispongono a una grave malattia da EBV
Il virus di Epstein-Barr non causa la sindrome da stanchezza cronica (1). Tuttavia, raramente provoca una sindrome che può comprendere febbre, polmonite interstiziale, pancitopenia, epatite o uveite (p. es., virus di Epstein-Barr cronico attivo).
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Johannsen EC, Kaye KM: Epstein-Barr Virus (Infectious Mononucleosis, Epstein-Barr Virus–Associated Malignant Diseases, and Other Diseases). In: Blaser M, Cohen JI, Holland SM, Doi Y, Falsey AR, Garrett WS, Marr KA, Mitre E, Wiilson E, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 10th ed, Elsevier Saunders, 2026:1844–861.
2. Meirhaeghe MR, Balfour HH Jr. Epstein-Barr virus (EBV) infection and its sequelae in the immunocompetent host. J Clin Virol.2025;180:105854. doi:10.1016/j.jcv.2025.105854
Sintomatologia della mononucleosi infettiva
Nella maggior parte dei bambini piccoli, l'infezione primaria da virus di Epstein-Barr è asintomatica. I sintomi della mononucleosi infettiva si sviluppano più spesso negli adolescenti e negli adulti.
Il periodo di incubazione varia da circa 30 a 50 giorni (1, 2). L'astenia può durare per mesi, ma è solitamente massima nelle prime 2-3 settimane.
La maggior parte dei pazienti ha la triade di
Febbre
Faringite
Adenopatia
Di solito la febbre raggiunge il suo picco nel pomeriggio o nella prima serata, con una temperatura di circa 39,5° C, benché possa raggiungere i 40,5° C.
La faringite può essere grave, dolorosa ed essudativa e può simulare una faringite streptococcica.
Questa foto mostra tonsille gonfie e ricoperte di pus in un paziente con mononucleosi infettiva.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra un'eruzione maculopapulare diffusa in un paziente con mononucleosi infettiva.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
La linfoadenopatia è di solito simmetrica e può coinvolgere qualsiasi gruppo di linfonodi, in particolare le catene cervicali anteriori e posteriori. L'adenopatia può talvolta essere l'unico sintomo clinico.
Altri sintomi e segni comprendono
Splenomegalia
Lieve epatomegalia e dolorabilità epatica alla percussione
Edema periorbitale e petecchie palatali
Meno frequentemente eruzioni maculopapulari
Raramente ittero
La splenomegalia, presente in circa il 50% dei casi (2), è massima durante la 2a e la 3a settimana e abitualmente si manifesta con il polo inferiore della milza appena palpabile.
Storicamente, si riteneva che l'eruzione cutanea fosse rara, ma che si manifestasse comunemente dopo la somministrazione di antibiotici, in particolare l'ampicillina, sebbene tale eruzione non predicesse necessariamente una futura intolleranza all'ampicillina. Tuttavia, dati più recenti suggeriscono che l'eruzione cutanea possa verificarsi più comunemente, fino a circa il 20% degli individui, e che la somministrazione di antibiotici potrebbe non aumentare ulteriormente l'incidenza dell'eruzione (2).
Diagnosi differenziale
L'infezione primaria da HIV può avere un quadro clinico simile all'infezione acuta da virus di Epstein-Barr.
Il cytomegalovirus (CMV) può anche causare una sindrome mononucleosica, con linfocitosi atipica, splenomegalia ed epatite, ma di solito non si associa a faringite grave.
La toxoplasmosi può causare una sindrome da mononucleosi infettiva con febbre e linfoadenopatia, ma di solito non con faringite.
La faringite streptococcica può simulare la mononucleosi infettiva.
Anche l'epatite A, B o C può causare un aumento degli enzimi epatici (sebbene tipicamente a livelli molto più alti rispetto all'infezione da EBV) e linfociti atipici
Consigli ed errori da evitare
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Complicanze
Sebbene la guarigione sia di solito completa, le complicanze possono essere importanti.
Le complicanze neurologiche sono rare ma possono comprendere encefalite, convulsioni, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia periferica, meningite virale, mielite, paralisi dei nervi cranici e psicosi. L'encefalite può manifestarsi con disturbi cerebellari o può essere globale e rapidamente progressiva, simile all'encefalite da herpes simplex, ma in genere è autolimitante.
Le complicanze ematologiche solitamente sono autolimitanti. Essi comprendono
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Anemia emolitica
Granulocitopenia o trombocitopenia lievi e transitorie si verificano nel 50% dei pazienti (2, 3); casi gravi, con infezioni batteriche o sanguinamento, si osservano meno frequentemente. L'anemia emolitica è spesso causata da anticorpi agglutinine fredde anti-i-specifici.
La rottura della milza può causare gravi conseguenze. Può essere causata dalla splenomegalia e dalla tumefazione capsulare, maggiormente entro i 10-21 giorni dall'esordio. Un'anamnesi di trauma è presente solo in circa la metà dei casi. La rottura di solito è dolorosa ma occasionalmente causa ipotensione senza dolore. (Per il trattamento, vedi Lesione splenica.)
Le complicazioni respiratorie comprendono, raramente, ostruzione delle vie aeree superiori da linfoadenopatia faringea o paratracheale; le complicazioni respiratorie possono rispondere rapidamente ai glucocorticoidi.
Le complicanze epatiche comprendono elevati livelli di transaminasi (circa 2-3 volte superiori al normale, con ritorno al livello basale in 3-4 settimane); si verificano in circa il 90% dei pazienti (1). Se si verificano ittero o aumenti più gravi degli enzimi epatici, bisogna ricercare altre cause di epatite.
Casi gravissimi di infezione da virus di Epstein-Barr si osservano sporadicamente, ma possono raggrupparsi in famiglie, in particolare in quelle con sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X. Coloro che sopravvivono a un'infezione primaria grave da virus di Epstein-Barr con sindrome linfoproliferativa sono a rischio di sviluppare agammaglobulinemia o linfoma.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Dunmire SK, Grimm JM, Schmeling DO, Balfour HH Jr, Hogquist KA. The Incubation Period of Primary Epstein-Barr Virus Infection: Viral Dynamics and Immunologic Events. PLoS Pathog. 2015;11(12):e1005286. Published 2015 Dec 1. doi:10.1371/journal.ppat.1005286
2. Johannsen EC, Kaye KM. Epstein-Barr Virus (Infectious Mononucleosis, Epstein-Barr Virus–Associated Malignant Diseases, and Other Diseases). In: Blaser M, Cohen JI, Holland SM, Doi Y, Falsey AR, Garrett WS, Marr KA, Mitre E, Wiilson E, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 10th ed, Elsevier Saunders, 2026:1844–861.
3. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl J Med. 2010;362(21):1993-2000. doi:10.1056/NEJMcp1001116
Diagnosi della mononucleosi infettiva
Test degli anticorpi eterofili
Test sierologico specifico per il virus di Epstein-Barr
Ulteriori test per escludere altre infezioni
La mononucleosi infettiva deve essere sospettata in pazienti con sintomatologia tipica (1). La faringite essudativa, la linfoadenopatia cervicale anteriore e la febbre possono essere clinicamente indistinguibili da quelle causate dagli streptococchi beta-emolitici di gruppo A. Tuttavia, la linfoadenopatia cervicale posteriore o generalizzata o l'epatosplenomegalia devono far sospettare la mononucleosi infettiva. Inoltre, la presenza di streptococchi nell'orofaringe non esclude la diagnosi di mononucleosi infettiva.
Se i pazienti hanno fattori di rischio (p. es., attività sessuale, possibile esposizione parenterale) per l'infezione da HIV, deve essere fatto quanto segue:
Carica virale di RNA-HIV quantitativa nel sangue
Combinazione di dosaggio immunologico degli anticorpi e dosaggio dell'antigene p24
Il test HIV con saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA])/Western blot è generalmente negativo durante l'infezione acuta e quindi non deve essere usato da solo per diagnosticare l'infezione primaria da HIV. La quantificazione dell'RNA dell'HIV e la rilevazione dell'antigene p24 sono più sensibili per la diagnosi di infezione acuta da HIV poiché l'RNA dell'HIV e l'antigene p24 sono presenti nel sangue prima dello sviluppo di anticorpi anti-HIV.
Esami di laboratorio
La diagnosi di laboratorio spesso include l'emocromo con formula e la sierologia per virus di Epstein-Barr. Linfociti morfologicamente atipici rappresentano fino al 30% dei globuli bianchi (2). Malgrado i singoli linfociti possano somigliare a cellule leucemiche, essi sono eterogenei, cosa improbabile in caso di leucemia. I linfociti atipici possono essere presenti anche nell'infezione da HIV o CMV, nell'epatite B, nell'influenza B, nella rosolia o in altre malattie virali, pertanto la diagnosi richiede una conferma che in genere si ottiene con test sierologici. È importante notare che conteggi molto elevati di linfociti atipici si osservano in genere solo nelle infezioni primarie da EBV e CMV.
Due test sierologici sono utilizzati per diagnosticare l'infezione acuta da virus di Epstein-Barr:
Test degli anticorpi eterofili
Test degli anticorpi del virus di Epstein-Barr specifici
Gli anticorpi eterofili sono misurati utilizzando vari test di agglutinazione su carta (monospot). Tuttavia, gli anticorpi eterofili sono presenti solo nel 50% dei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni e tra l'85 e il 90% degli adolescenti e degli adulti con mononucleosi infettiva (3). È importante sottolineare che il test degli anticorpi eterofili può essere falsamente positivo in alcuni pazienti con infezione acuta da HIV. Il titolo e la prevalenza degli anticorpi eterofili aumentano durante la seconda e la terza settimana di malattia. Per cui, se la diagnosi è sospetta e il test degli anticorpi eterofili è negativo all'inizio della malattia clinica (nella prima settimana), il test può essere ripetuto circa 7 giorni dopo. A causa della possibilità di risultati falsi positivi o negativi, il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) non raccomanda gli anticorpi eterofili per diagnosticare l'infezione primaria da virus di Epstein-Barr (4). Tuttavia, un test positivo per gli anticorpi eterofili in una situazione clinica appropriata è generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di virus di Epstein-Barr (EBV) primario. In alternativa, può essere eseguito il test degli anticorpi del virus di Epstein-Barr.
Il test degli anticorpi anti-virus di Epstein-Barr è altamente sensibile. Se i titoli anticorpali contro il virus di Epstein-Barr sono negativi o indicano un'infezione pregressa (ossia, positivi per gli anticorpi IgG e negativi per gli anticorpi IgM), altre diagnosi che possono presentare sintomi simili (ossia, l'infezione da HIV acuta, infezione da cytomegalovirus) devono essere prese in considerazione.
Sono disponibili test per gli anticorpi verso specifici antigeni dell'EBV: antigene del capside virale ([VCA], sia IgG che IgM); antigene precoce (EA, IgG); e antigene nucleare dell'EBV (EBNA, IgG). Questi sono interpretati come segue (4):
La presenza di anticorpi IgM anti-antigeni della capside virale del virus di Epstein-Barr (VCA) indica un'infezione primaria da virus di Epstein-Barr (questi anticorpi scompaiono entro 3 mesi dopo l'infezione).
Gli IgG VCA (virus di Epstein-Barr VCA-IgG) si sviluppano anche nelle prime fasi dell'infezione primaria da virus di Epstein-Barr, ma questi anticorpi persistono per tutta la vita.
L'IgG anti-EA compare nella fase acuta della malattia e generalmente scende a livelli non rilevabili dopo 3-6 mesi
Gli anticorpi anti-antigene nucleare del virus di Epstein-Barr (EBNA-IgG) si sviluppano più tardi (dopo 2-4 mesi) durante l'infezione acuta da virus di Epstein-Barr e persistono inoltre per tutta la vita.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Miller JM, Binnicker MJ, Campbell S, et al. Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2024 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin Infect Dis. Published online March 5, 2024. doi:10.1093/cid/ciae104
2. Ebell MH, Call M, Shinholser J, Gardner J. Does This Patient Have Infectious Mononucleosis?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA. 2016;315(14):1502-1509. doi:10.1001/jama.2016.2111
3. De Paschale M, Clerici P. Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: Problems and solutions. World J Virol. 2012;1(1):31-43. doi:10.5501/wjv.v1.i1.31
4. Centers for Disease Control and Preventionp. Estein–Barr Virus and Infectious Mononucleosis. . Laboratory Testing for Epstein-Barr Virus (EBV). April 10 2024. Accessed October 17, 2025.
Trattamento della mononucleosi infettiva
Terapia di supporto
Glucocorticoidi eventualmente utili per una malattia grave
Il trattamento della mononucleosi infettiva è di supporto. Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere a letto durante la fase acuta, ma devono riprendere l'attività quando la febbre, la faringite e il malessere scompaiono. Per prevenire la rottura della milza, i pazienti devono evitare il sollevamento pesi e gli sport di contatto per 1 mese dall'esordio e fino a che non si risolva la splenomegalia (che può essere monitorata ecograficamente).
Benché i glucocorticoidi accelerino la defervescenza e migliorino la faringite, generalmente non devono essere usati nei casi non complicati. I glucocorticoidi possono essere d'aiuto per complicazioni quali l'imminente ostruzione delle vie aeree, la grave trombocitopenia e l'anemia emolitica. Anche se la somministrazione orale o EV di aciclovir riduce l'eliminazione orofaringea del virus di Epstein-Barr, non esistono evidenze convincenti che giustifichino il suo uso clinico nella mononucleosi da EBV.
Prognosi della mononucleosi infettiva
La mononucleosi infettiva di solito è autolimitante. La durata della malattia è variabile; la fase acuta dura circa 2 settimane. Generalmente, molti pazienti possono rientrare a scuola o al lavoro entro 2 settimane. L'astenia può persistere per diverse settimane, oppure, fino al 10% dei casi, per mesi.
La mortalità è molto rara, soprattutto a causa di complicazioni (p. es., encefalite, rottura della milza, ostruzione delle vie aeree).
Punti chiave
L'infezione da virus di Epstein-Barr è molto frequente; il virus rimane nell'ospite per tutta la vita e viene eliminato, in maniera intermittente e asintomatica dall'orofaringe.
Soltanto il 5% dei pazienti contrae il virus di Epstein-Barr da soggetti con infezione acuta.
Le manifestazioni tipiche comprendono affaticamento (talvolta persistente per settimane o mesi), febbre, faringite, splenomegalia e linfoadenopatia.
Le complicazioni gravi non frequenti comprendono encefalite e altre manifestazioni neurologiche, rottura della milza, ostruzione delle vie aeree a causa di un aumento di volume tonsillare, anemia emolitica, piastrinopenia, e ittero.
Un test degli anticorpi eterofili positivi o uno specifico test per anticorpi contro il virus di Epstein-Barr sono utili nella situazione clinica appropriata.
L'infezione primaria da HIV può avere un quadro clinico simile all'infezione acuta da virus di Epstein-Barr; pertanto, il test per l'HIV deve essere eseguito in pazienti a rischio di infezione da HIV.
Fornire terapia di supporto e raccomandare di evitare sollevamento di pesi e sport di contatto; gli antivirali non sono indicati.
Considerare i glucocorticoidi per complicazioni quali l'imminente ostruzione delle vie aeree, la grave trombocitopenia e l'anemia emolitica.
