I disturbi da immunodeficienza vengono associati o predispongono i pazienti a varie complicanze, tra cui infezioni, malattie autoimmuni, linfomi e altri tumori. Le immunodeficienze primarie sono determinate geneticamente e possono essere ereditarie; le immunodeficienze secondarie sono acquisite e risultano essere molto più frequenti.
La valutazione dell'immunodeficienza comprende l'anamnesi, l'esame obiettivo e il test di funzionalità immunitaria. I test variano in base alle seguenti condizioni:
Se si sospetta una immunodeficienza primaria o secondaria
Per l'immunodeficienza primaria, quale componente del sistema immunitario si pensa sia deficitaria
Immunodeficienze primarie
Questi disturbi sono geneticamente determinati; possono comparire isolati o nel contesto di una sindrome. Nel 2022, l'International Union of Immunological Societies ha segnalato 485 errori congeniti dell'immunità sono stati collegati a disturbi da immunodeficienza primaria (1). Nonostante i progressi nelle scoperte genetiche, si ritiene che solo circa il 20-30% delle immunodeficienze primarie attuali abbia una mutazione genetica definibile.
Le immunodeficienze primitive si manifestano, tipicamente, nel periodo neonatale e nella prima infanzia con episodi di infezioni eccessivamente frequenti (ricorrenti) oppure rare. All'esordio circa il 70% dei pazienti ha < 20 anni; dato che spesso la trasmissione è legata al cromosoma X, il 60% è di sesso maschile. L'incidenza totale di malattia sintomatica è di circa 1/280 soggetti.
Le immunodeficienze primarie sono classificate in base al principale elemento del sistema immunitario che risulta carente, assente o difettoso:
Quanto più i difetti molecolari sono definiti, tanto più la classificazione delle immunodeficienze diventa appropriata (2).
Le sindromi da immunodeficienza primitiva sono immunodeficienze geneticamente determinate con difetti immuni e non immuni. Le manifestazioni non immuni sono spesso più facilmente riconosciute di quelle da immunodeficienza. Esempi sono l'atassia-telangectasia, l'ipoplasia cartilagine-peli, la sindrome di DiGeorge, la sindrome da iper-IgE e la sindrome di Wiskott-Aldrich. Nonostante la presenza di immunodeficienze, alcuni pazienti sviluppano anche disturbi autoimmuni.
L'immunodeficienza si manifesta tipicamente con infezioni ricorrenti. L'età in cui le infezioni ricorrenti hanno inizio fornisce un indizio su quale componente del sistema immunitario è coinvolta. Altri reperti tipici possono suggerire una diagnosi clinica provvisoria (vedi Aspetti clinici caratteristici di alcune malattie da immunodeficienza primaria). Tuttavia, per confermare una diagnosi di immunodeficienza sono necessari degli esami (vedi Esami di laboratorio di primo e secondo livello per l'immunodeficienza). Se le evidenze cliniche o i test iniziali suggeriscono una specifica patologia delle cellule immuni o della funzione complementare, sono indicati ulteriori esami di conferma (vedi Esami di laboratorio avanzati e specifici per immunodeficienza).
Il trattamento e la prognosi delle malattie da immunodeficienza primaria dipendono dal disturbo specifico (3).
Difetti dell'immunità umorale
I disturbi dell'immunità umorale (difetti dei linfociti B) che causano deficit anticorpale rappresentano il 50-60% delle immunodeficienze primarie (vedi tabella Deficienze immunitarie umorali). Il titolo degli anticorpi sierici diminuisce, predisponendo il paziente alle infezioni batteriche.
Il difetto più comune del linfocita B è
Il deficit selettivo di IgA è il disturbo più diffuso delle cellule B, ma molti pazienti sono asintomatici. L'immunodeficienza comune variabile è l'immunodeficienza sintomatica più frequente.
Per la valutazione diagnostica delle deficienze immunitarie umorali, vedi Approccio al paziente con sospetta immunodeficienza e la tabella Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza.
Deficit dell'immunità cellulare
I deficit dell'immunità cellulare (malattie dei linfociti T) rappresentano circa il 5-10% delle immunodeficienze primarie e predispongono alle infezioni da virus, Pneumocystis jirovecii, funghi, altri microrganismi opportunisti e molti agenti patogeni comuni (vedi tabella Carenze immunitarie cellulari). Le alterazioni dei linfociti T causano anche deficit di Ig perché nel sistema immunitario i linfociti B e T sono interdipendenti.
Le patologie più frequenti dei linfociti sono
I difetti principali delle cellule natural killer, che sono molto rari, possono predisporre a infezioni virali (in particolare infezione da herpesvirus) e a tumori.
Difetti secondari delle cellule natural killer possono insorgere in pazienti che hanno varie altre immunodeficienze primarie o secondarie, frequentemente in quelli con cancro o malattie autoimmuni e in quelli che assumono alcuni farmaci (4, 5).
Per la valutazione diagnostica delle carenze immunitarie cellulari, vedi le tabelle Test di laboratorio iniziali e aggiuntivi per l'immunodeficienza e Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza.
Deficit dell'immunità cellulare e umorale combinate
Le deficienze combinate dell'immunità cellulare e umorale (difetti dei linfociti B e T) rappresentano circa il 20% delle immunodeficienze primarie (vedi tabella Deficit combinati dell'immunità cellulare ed umorale).
La forma più importante è
Immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency)
In alcune forme di immunodeficienza combinata (p. es., deficit di fosforilasi dei nucleosidi purinici), i livelli di Ig sono normali o elevati, ma la sintesi anticorpi è alterata per l'inadeguata funzione dei linfociti T.
Per la valutazione diagnostica dell'immunodeficienza cellulare e umorale combinate, vedi tabella Esami di laboratorio avanzati e specifici per immunodeficienza.
Difetti delle cellule fagocitiche
I difetti delle cellule fagocitiche rappresentano dal 10 al 15% delle immunodeficienze primarie; la capacità delle cellule fagocitiche (p. es., monociti, macrofagi, granulociti come neutrofili ed eosinofili) di uccidere gli agenti patogeni è compromessa (vedi tabella Difetti delle cellule fagocitiche). Caratteristiche sono le infezioni cutanee stafilococciche e le infezioni da Gram-negativi.
I più comuni (benché rari) difetti delle cellule fagocitarie sono
Deficit di adesione leucocitaria (tipo 1 e 2)
Per la valutazione diagnostica dei difetti delle cellule fagocitiche, vedi le tabelle Test di laboratorio iniziali e aggiuntivi per l'immunodeficienza e Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza.
Deficit del complemento
I deficit del complemento sono rari (≤ 2% delle immunodeficienze primitive); essi comprendono deficit isolati di fattori del complemento o di inibitori e possono essere ereditari o acquisiti (vedi tabella Deficienze complementari). I deficit ereditari sono di tipo autosomico recessivo eccetto il deficit dell'inibitore di C1, che è autosomico dominante e quello della properdina che è legato al cromosoma X. Questi deficit causano difetti dell'opsonizzazione, della fagocitosi e della lisi di agenti patogeni e l'alterazione della clearance dei complessi antigene-anticorpo.
Le conseguenze più gravi sono
Infezioni ricorrenti, che sono dovute alla difettosa opsonizzazione
Malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite), che sono dovute a clearance difettosa dei complessi antigene-anticorpo
Una carenza di una proteina regolatoria del complemento, un inibitore di C1, provoca angioedema ereditario.
Le carenze del complemento possono influenzare i percorsi classici e/o alternativi del sistema del complemento. La via alternativa condivide con la via classica C3 e C5 fino a C9 ma ha ulteriori componenti: fattore D, fattore B, properdina (P), e fattori di regolazione H e I.
Per la valutazione diagnostica delle carenze del complemento, vedi le tabelle Test di laboratorio iniziali e aggiuntivi per l'immunodeficienza e Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza.
Riferimenti relativi all'immunodeficienza primaria
1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al: Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee [published online ahead of print, 2022 Jun 24]. J Clin Immunol 2022;1–35. doi:10.1007/s10875-022-01289-3
2. Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 145(1):46–69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009
3. Leonardi L, Rivalta B, Cancrini C, et al: Update in primary immunodeficiencies. Acta Biomed 91(11-S):e2020010, 2020. doi: 10.23750/abm.v91i11-S.10314
4. Moon WY, Powis SJ: Does natural killer cell deficiency (NKD) increase the risk of cancer? NKD may increase the risk of some virus induced cancer. Front Immunol 10:1703, 2019. Pubblicato il 19/07/2019. doi:10.3389/fimmu.2019.01703
5. Schleinitz N, Vély F, Harlé JR, Vivier E: Natural killer cells in human autoimmune diseases. Immunology 131(4):451–458, 2010. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03360.x
Immunodeficienze secondarie
Le cause (vedi tabella Alcuni disturbi che causano immunodeficienza secondaria) comprendono
Patologie sistemiche (p. es., diabete, iponutrizione, infezione da HIV)
Trattamenti immunosoppressivi (p. es., chemioterapia citotossica, ablazione del midollo osseo prima del trapianto, radioterapia)
Malattia grave prolungata
L'immunodeficienza secondaria insorge anche in malati gravi, anziani o pazienti ospedalizzati. La malattia grave prolungata può compromettere la risposta immunitaria; il danno è spesso reversibile se si risolve la patologia primaria. Raramente, l'esposizione prolungata a sostanze tossiche (p. es., alcuni pesticidi, benzene) può essere immunosoppressiva.
L'immunodeficienza può derivare dalla perdita di proteine sieriche (in particolare IgG e albumina) attraverso:
I reni nella sindrome nefrotica
La pelle in caso di gravi ustioni e dermatiti
Il tratto gastrointestinale nell'enteropatia
Inoltre, l'enteropatia può causare perdita di linfociti, con conseguente linfopenia.
Il trattamento è mirato verso la patologia di base; per esempio, una dieta ricca di trigliceridi a catena media può diminuire la perdita di immunoglobuline (Ig) e linfociti dal tratto gastrointestinale ed essere notevolmente efficace.
Nel sospetto clinico di una malattia da immunodeficienza secondaria, lo studio deve essere focalizzato verso la malattia stessa (p. es., diabete, infezione da HIV, fibrosi cistica, discinesia ciliare primitiva).
Elementi di geriatria: deficit immmunitario
L'invecchiamento comporta una riduzione dell'immunità. Per esempio, negli anziani, il timo tende a produrre meno linfociti T naive; pertanto, i linfociti T sono meno disponibili per rispondere a nuovi antigeni. Il numero di linfociti T totali non diminuisce (a causa di oligoclonalità), ma queste cellule possono riconoscere solo un numero limitato di antigeni.
La trasduzione del segnale (trasmissione del segnale antigene-ligante dalla membrana cellulare all'interno della cellula) è compromessa, rendendo i linfociti T meno propensi a rispondere agli antigeni. Inoltre, i linfociti T helper possono essere meno disponibili a indurre i linfociti B a produrre anticorpi.
Il numero di neutrofili non diminuisce, ma queste cellule diventano meno efficienti nella fagocitosi e nell'azione microbicida.
La denutrizione, frequente tra gli anziani, compromette le risposte immunitarie. Calcio, zinco e vitamina E sono particolarmente importanti per l'immunità. Il rischio di carenza di calcio è aumentato negli anziani, anche perché con l'invecchiamento, l'intestino diventa meno capace di assorbire calcio. Inoltre, gli anziani possono non introdurre abbastanza calcio nella loro dieta. La carenza di zinco è molto frequente tra gli adulti ricoverati e i pazienti costretti a casa.
Alcuni disturbi (p. es., diabete, malattia renale cronica, denutrizione), che sono più comuni tra gli anziani, e alcune terapie (p. es., immunosoppressori, farmaci immunomodulanti e trattamenti), che gli anziani utilizzano più possibilmente, possono danneggiare anche l'immunità.
Punti chiave
Le immunodeficienze secondarie (acquisite) sono molto più comuni delle immunodeficienze primarie (genetiche).
Le immunodeficienze primarie possono influenzare l'immunità umorale (più comunemente), l'immunità cellulare, entrambe le immunità umorale e cellulare, i fagociti, o il sistema del complemento.
I pazienti che hanno immunodeficienze primarie possono avere manifestazioni non immuni che possono essere riconosciute più facilmente delle immunodeficienze.
L'immunità tende a diminuire in parte con l'invecchiamento a causa dei cambiamenti legati all'età; inoltre, le condizioni che compromettono l'immunità (p. es., alcuni disturbi, l'uso di alcuni farmaci) sono più comuni tra gli anziani.
