La nefropatia da IgA è dovuta al deposito di immunocomplessi IgA nei glomeruli e si manifesta con ematuria lentamente progressiva, proteinuria, e, spesso, malattia renale cronica. La diagnosi si basa sull'analisi delle urine e sulla biopsia renale. Le scelte terapeutiche comprendono il trattamento con ACE-inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori. La prognosi è generalmente buona.
(Vedi anche Panoramica sulla sindrome nefritica.)
La nefropatia da IgA è una sindrome nefritica, una forma di glomerulonefrite cronica caratterizzata dal deposito di immunocomplessi di IgA nei glomeruli. È la forma più comune di glomerulonefrite al mondo ed è più frequente nei paesi asiatici e in alcuni paesi europei rispetto ai paesi africani e sudamericani (1). Si manifesta a tutte le età, con un picco di insorgenza tra i 20 e i 30 anni, e generalmente colpisce più i maschi che le femmine, sebbene la prevalenza vari nel mondo (2, 3). Un numero consistente di persone sane presenta depositi renali di IgA, ma non tutte le persone con depositi di IgA sviluppano una malattia clinica.
La causa è sconosciuta, ma l'evidenza suggerisce che ci possano essere diversi meccanismi, tra cui:
Aumentata produzione di IgA1
Glicosilazione difettosa di IgA1 che provoca un legame aumentato per le cellule mesangiali
Diminuzione della clearance delle IgA1
Un sistema immunitario della mucosa difettoso
Sovrapproduzione di citochine che stimolano la proliferazione delle cellule mesangiali
È stata osservata anche una concentrazione di casi in alcune famiglie che suggerisce l'intervento di fattori genetici, almeno in alcuni casi.
All'inizio, la funzione renale è normale, ma si può sviluppare una malattia renale sintomatica. Alcuni pazienti si possono presentare con un danno renale acuto o una malattia renale cronica, ipertensione severa o sindrome nefrotica.
Riferimenti generali
1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38(5):435-442. doi:10.1016/j.semnephrol.2018.05.013
2. Goto K, Imaizumi T, Hamada R, et al. Renal pathology in adult and paediatric population of Japan: review of the Japan renal biopsy registry database from 2007 to 2017. J Nephrol 2023;36(8):2257-2267. doi:10.1007/s40620-023-01687-9
3. Lee M, Suzuki H, Nihei Y, Matsuzaki K, Suzuki Y. Ethnicity and IgA nephropathy: worldwide differences in epidemiology, timing of diagnosis, clinical manifestations, management and prognosis. Clin Kidney J 2023;16(Suppl 2):ii1-ii8. doi:10.1093/ckj/sfad199
Sintomatologia della nefropatia da IgA
Le manifestazioni cliniche più frequenti sono ematuria macroscopica persistente o ricorrente o ematuria microscopica asintomatica con proteinuria moderata. Dolore al fianco e febbricola possono accompagnare gli episodi acuti. Gli altri sintomi non sono generalmente rilevanti.
Nella nefropatia da IgA, l'ematuria macroscopica abitualmente inizia 1 o 2 giorni dopo una malattia febbrile delle mucose (vie aeree superiori, seni paranasali, intestino), mimando così una glomerulonefrite postinfettiva acuta, se si eccettua l'esordio più precoce dell'ematuria che coincide o segue immediatamente la malattia febbrile. Quando questo si verifica con una malattia delle vie aeree superiori, a volte viene indicato come ematuria sinfaringitica.
Una glomerulonefrite rapidamente progressiva è la manifestazione iniziale in circa il 5% dei pazienti (1).
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Shimizu A, Takei T, Moriyama T, Itabashi M, Uchida K, Nitta K. Clinical and pathological studies of IgA nephropathy presenting as a rapidly progressive form of glomerulonephritis. Intern Med 2013;52(22):2489-2494. doi:10.2169/internalmedicine.52.0420
Diagnosi della nefropatia da IgA
Esame delle urine
Biopsia renale
La diagnosi è suggerita da una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Ematuria macroscopica, in particolare entro 2 giorni da una malattia febbrile o con dolore al fianco
Riscontro accidentale di anomalie all'esame delle urine
Quando le manifestazioni sono moderate o severe, la diagnosi è confermata dalla biopsia.
L'esame delle urine rileva ematuria microscopica, di solito con globuli rossi dismorfici e occasionalmente cilindri eritrocitari. La proteinuria lieve (< 1 g/die) è tipica e si può verificare senza ematuria; una sindrome nefrotica si sviluppa in circa il 10% (1). La creatinina sierica è solitamente normale.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La biopsia renale mostra depositi granulari di IgA e di complemento (C3) all'immunofluorescenza in un mesangio espanso, con focolai di lesioni segmentali proliferative o necrotizzanti. Un aspetto importante è che i depositi mesangiali di IgA non sono specifici e sono presenti anche in molte altre affezioni, tra cui la vasculite da immunoglobulina A, la cirrosi epatica, la malattia infiammatoria intestinale, la celiachia, la psoriasi, l'infezione da HIV, il carcinoma polmonare e diverse malattie reumatiche sistemiche.
La deposizione glomerulare di IgA è una delle principali caratteristiche della vasculite da immunoglobulina A, e può essere indistinguibile dalla nefropatia a IgA alla biopsia, supportando l'ipotesi che la vasculite da immunoglobulina A possa essere una forma sistemica di nefropatia da IgA. Tuttavia, la vasculite da immunoglobulina A è clinicamente distinta dalla nefropatia da IgA e generalmente si manifesta con ematuria, eruzione purpurica, artralgie e dolore addominale.
Normalmente, non sono necessari altri test immunologici. Le concentrazioni del complemento sono di solito normali. Le concentrazioni plasmatiche di IgA possono essere aumentate, e sono presenti complessi circolanti IgA-fibronectina; tuttavia, questi reperti non sono utili dal punto di vista diagnostico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Kim JK, Kim JH, Lee SC, et al. Clinical features and outcomes of IgA nephropathy with nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):427-436. doi:10.2215/CJN.04820511
Trattamento della nefropatia da IgA
Spesso ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II per l'ipertensione, creatinina sierica > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L), o macroalbuminuria (proteine urinarie > 300 mg/die) e con un target di proteine urinarie di < 500 mg/die
Un antagonista duale dei recettori dell'endotelina e dell'angiotensina (p. es., sparsentan) è indicato per i pazienti a rischio di rapida progressione della malattia.
Un inibitore del sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) può essere aggiunto per la proteinuria persistente nonostante l'inibizione dell'angiotensina
Corticosteroidi per la malattia progressiva, che comprende l'aumento della proteinuria, in particolare nel range nefrotico (≥ 3 g/die), e l'aumento del livello di creatinina sierica
Corticosteroidi e ciclofosfamide per lesioni proliferative o glomerulonefrite rapidamente progressiva
Trapianto nella malattia in stadio avanzato
I pazienti normotesi con funzionalità renale intatta (creatinina < 1,2 mg/dL [106,08 micromol/L]) e soltanto lieve proteinuria (< 0,5 g/die) in genere non vengono trattati oltre l'inibizione dell'angiotensina (con un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II) e un inibitore di SGLT2. Ai pazienti con malattia renale più grave o proteinuria ed ematuria di grado più severo di solito si propone un trattamento con dei corticosteroidi che, idealmente, devono essere iniziati prima che la malattia renale diventi significativa.
Inibizione dell'angiotensina nella nefropatia da IgA
Gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono utilizzati in base al presupposto che possano ridurre la pressione arteriosa, la proteinuria e la fibrosi glomerulare. I soggetti con genotipo DD per il gene ACE possono essere esposti maggiormente al rischio di progressione della malattia, ma potrebbero anche avere un numero maggiore di probabilità di risposta agli ACE-inibitori o agli inibitori dei recettori dell'angiotensina II. Per i pazienti con ipertensione, gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di scelta per una malattia renale cronica relativamente modesta.
Antagonisti doppi del recettore dell'endotelina
Lo sparsentan, un antagonista duale dei recettori dell'endotelina, è utilizzato per la gestione della proteinuria nei pazienti con nefropatia da IgA che presentano un rischio di rapida progressione della malattia (definita come rapporto proteine urinarie/creatinina ≥ 1,5). Non deve essere utilizzato come trattamento iniziale, ma piuttosto come farmaco di scelta quando un ACE-inibitore o un inibitore del recettore dell'angiotensina II falliscono. L'ACE-inibitore o l'inibitore del recettore dell'angiotensina II deve essere sospeso prima di iniziare un antagonista duale dei recettori dell'endotelina (1).
Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2
Un inibitore di SGLT2 può anche essere utilizzato per i pazienti con proteinuria secondaria a nefropatia da IgA che non migliora con gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II. In un'analisi pre-specificata di sottogruppi di pazienti con nefropatia da IgA, gli inibitori di SGLT2 (che migliorano i risultati nei pazienti con proteinuria dovuta a malattia renale diabetica) hanno ridotto il rischio di progressione della malattia renale cronica (2).
Corticosteroidi e immunosoppressori nella nefropatia da IgA
Per i pazienti ad alto rischio di progressione della malattia (ossia, proteinuria ≥ 1 g/die, una velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 20 a 120 mL/min per 1,73 m2 dopo almeno 3 mesi di terapia di supporto), è stato dimostrato che corticosteroidi rallentano il tasso di progressione verso l'insufficienza renale (3). Regimi di corticosteroidi a dosi più elevate sono associati a eventi avversi più gravi (p. es., infezioni che richiedono il ricovero in ospedale).
Non vi è consenso tra gli esperti per quanto riguarda il regime ottimale dei corticosteroidi, se non che abbia una durata di almeno 6 mesi (4).
A causa del rischio di effetti avversi, i corticosteroidi devono probabilmente essere riservati ai pazienti con una delle seguenti condizioni:
Peggioramento o proteinuria persistente (> 1 g/die), soprattutto se nel range nefrotico nonostante la terapia a dosaggio massimo con ACE-inibitori o inibitori del recettore dell'angiotensina II
Livelli di creatininemia crescenti
Combinazioni di corticosteroidi EV e ciclofosfamide più prednisone orale sono utilizzati per la malattia grave, come per esempio la nefropatia proliferativa o quella a semilune (rapidamente progressiva). Le evidenze cliniche sulla terapia con micofenolato mofetile sono contrastanti; non deve essere usato come trattamento di prima linea. Nessuno di questi farmaci, comunque, previene la recidiva nei pazienti trapiantati. La terapia immunosoppressiva deve essere evitata nei pazienti con malattia renale fibrotica avanzata perché non è reversibile.
Altri trattamenti
Sebbene siano stati tentati altri interventi per ridurre la sovrapproduzione di IgA e per inibire la proliferazione mesangiale, i dati a sostegno di questi sono limitati o assenti, e nessuno può essere raccomandato per il trattamento di routine. Questi interventi comprendono l'eliminazione del glutine, dei prodotti caseari, delle uova, e della carne dalla dieta; la tonsillectomia; e immunoglobuline IV per 3 mesi seguite da immunoglobuline intramuscolari per 6 mesi. Tutti riducono teoricamente la produzione di IgA. L'eparina, il dipiridamolo e le statine costituiscono alcuni esempi di inibitori in vitro delle cellule mesangiali.
Per i pazienti che progrediscono verso la malattia renale allo stadio terminale, il trapianto di rene è preferito rispetto alla dialisi a causa del miglioramento della sopravvivenza libera da malattia a lungo termine. Una recidiva della malattia si verifica in circa il 30% dei pazienti trapiantati (5).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, et al: Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet 402(10417):2077-2090, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)02302-4
2. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, et al: A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 100(1):215-224, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033
3. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al: Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: The TESTING randomized clinical trial. JAMA 327(19):1888-1898, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.5368
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 100(4S):S1-S276, 2021. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
5. Jäger C, Stampf S, Molyneux K, et al: Recurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation: Experience from the Swiss transplant cohort study. BMC Nephrol 23(1):178, 2022. doi: 10.1186/s12882-022-02802-x
Prognosi della nefropatia da IgA
La nefropatia da IgA ha un decorso eterogeneo, ma generalmente progredisce lentamente; può svilupparsi una malattia renale cronica. I pazienti che non sono ipertesi alla presentazione possono sviluppare ipertensione. La progressione verso l'insufficienza renale terminale è variabile, verificandosi nel 5-60% dei pazienti dopo 10 anni (1). Quando la nefropatia da IgA viene diagnosticata nell'infanzia, la prognosi è di solito buona. Tuttavia, l'ematuria persistente conduce invariabilmente all'ipertensione, proteinuria e malattia renale cronica. Fattori di rischio per il deterioramento progressivo della funzione renale sono i seguenti:
Proteinuria > 1 g/die
Livello sierico di creatinina in aumento
Ipertensione incontrollata
Ematuria microscopica persistente
Estesa fibrosi nel glomerulo o nell'interstizio
Presenza di semilune alla biopsia
Riferimento relativo alla prognosi
1. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, et al. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy [published correction appears in JAMA Intern Med. 2019 Jul 1;179(7):1007. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.2030]. JAMA Intern Med 2019;179(7):942-952. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0600
Punti chiave
La nefropatia da IgA (immunoglobuline A) è la causa più comune di glomerulonefrite in tutto il mondo ed è comune tra i giovani adulti nei paesi asiatici ed europei.
Bisogna prenderne in considerazione la diagnosi nei pazienti con segni inspiegati di glomerulonefrite, in particolare quando ricorre entro 2 giorni da una malattia febbrile delle mucose o con dolore al fianco.
Trattare i pazienti che presentano creatinina > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L) o proteinuria > 300 mg/die con ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) e successivamente con un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) o un antagonista duale dei recettori dell'endotelina e dell'angiotensina (per i pazienti a rischio di rapida progressione della malattia) se la proteinuria persiste.
Riservare i corticosteroidi ai pazienti con peggioramento della funzione renale o della proteinuria (> 1 g/die), nonostante il trattamento con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II più un inibitore di SGLT2, o un antagonista duale dei recettori dell'endotelina e dell'angiotensina.
Trattare i pazienti che presentano un danno proliferativo o glomerulonefrite rapidamente progressiva con corticosteroidi e ciclofosfamide.
