L'aplasia midollare è un disturbo delle cellule staminali ematopoietiche che dà luogo a una riduzione dei precursori delle cellule del sangue, a un'ipoplasia o aplasia del midollo osseo, e a una citopenia in due o più linee cellulari (ridotta produzione di globuli rossi, di globuli bianchi e/o di piastrine). I sintomi derivano da anemia, trombocitopenia (petecchie, emorragie) o leucopenia (infezioni gravi). La diagnosi richiede la dimostrazione della pancitopenia a livello del sangue periferico e una biopsia del midollo osseo che rivela un midollo ipocellulare. Il trattamento di solito prevede l'immunosoppressione con globulina antitimocitaria equina e ciclosporina, o trapianto di midollo osseo.
(Vedi anche Panoramica sull'eritropoiesi ridotta.)
Generalmente il termine aplasia midollare indica una pan-ipoplasia del midollo osseo con citopenie in almeno due linee ematopoietiche. Al contrario, l'aplasia pura eritrocitaria è limitata alla linea cellulare eritroide.
Eziologia dell'aplasia midollare
L'aplasia midollare vera (più diffusa tra gli adolescenti e tra i giovani adulti) è idiopatica in circa la metà dei casi. Le cause riconosciute sono
Prodotti chimici (p. es., benzene, arsenico inorganico)
Farmaci (p. es., farmaci antineoplastici, antibiotici, FANS, farmaci anticonvulsivanti, acetazolamide, sali d'oro, penicillamina, chinacrina) o tossine.
Epatite (sieronegativa per il virus dell'epatite)
Gravidanza
Radiazioni
Virus (virus di Epstein-Barr e cytomegalovirus)
Malattie ereditarie di insufficienza midollare da mutazioni genetiche (p. es., anemia di Fanconi, sindrome di Shwachman-Diamond, discheratosi congenita)
Il meccanismo preciso rimane poco chiaro, ma nella maggior parte dei casi acquisiti, il meccanismo comporta un attacco immunitario sulla cellula staminale ematopoietica. L'ematopoiesi clonale è frequentemente presente e vi è il rischio di progressione verso una neoplasia mieloide.
Sintomatologia dell'aplasia midollare
L'esordio dell'aplasia midollare è di solito insidioso, manifestandosi spesso dopo settimane o mesi dall'esposizione a virus, farmaci o tossine (p. es., insetticidi, benzene), anche se occasionalmente può essere acuta.
Nell'aplasia midollare, l'anemia può causare debolezza e facile affaticabilità mentre una grave trombocitopenia può causare petecchie, ecchimosi e sanguinamento dalle gengive, nella congiuntiva o in altri tessuti. Un'agranulocitosi provoca generalmente infezioni incompatibili con la vita. La splenomegalia è assente, a meno che non venga indotta dall'emosiderosi secondaria a trasfusioni.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Diagnosi dell'aplasia midollare
Emocromo con formula e conta dei reticolociti
Esame del midollo osseo con citogenetica e test molecolari
Citometria a flusso per il clone di emoglobinuria parossistica notturna (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)
Considerare l'esame genetico soprattutto nei pazienti giovani o in quelli con anamnesi familiare suggestiva o con dismorfismo caratteristico
L'individuazione di un clone di emoglobinuria parossistica notturna può escludere una sindrome ereditaria (1).
L'aplasia midollare è da sospettare in pazienti, soprattutto giovani, con pancitopenia. L'aplasia midollare grave è caratterizzata da un midollo osseo con < 25% di cellularità (ipocellularità) e la presenza di ≥ 2 dei seguenti:
Conta assoluta dei neutrofili < 500/microL (< 0,5 × 109/L)
Conta assoluta dei reticolociti < 60 000/microL (< 60 × 109/L)
Conta piastrinica < 20 000/microL (< 20 × 109/L)
L'aplasia midollare molto grave è definita come conta assoluta dei neutrofili < 200/microL (< 0,2 x 109/L).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. DeZern AE, Symons HJ, Resar LS, Borowitz MJ, Armanios MY, Brodsky RA. Detection of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones to exclude inherited bone marrow failure syndromes. Eur J Haematol 2014;92(6):467-470. doi:10.1111/ejh.12299
Trattamento dell'aplasia midollare
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Se il trapianto non è un'opzione, viene procurata un'immunosoppressione con globulina antitimocitaria di origine equina e ciclosporina e a volte l'eltrombopag
Nell'aplasia midollare, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere curativo ed è il trattamento di scelta, in particolare nei pazienti più giovani con un donatore compatibile. Alla diagnosi deve essere valutata la compatibilità dell'antigene leucocitario umano dei fratelli.
In quei pazienti non idonei al trapianto o privi di un donatore, il trattamento immunosoppressivo con globulina antitimocitaria equina combinato con ciclosporina produce tassi di risposta globali di circa il 60-80%. Possono verificarsi reazioni allergiche e malattia da siero. In fino a metà dei pazienti si verificano recidive a lungo termine o evoluzione clonale alla neoplasia mieloide.
L'eltrombopag, un agonista del recettore della trombopoietina, ha mostrato una potenziale efficacia negli studi clinici in situazione iniziale e refrattaria con immunosoppressione, e il trapianto aploidentico di midollo osseo promette di espandere l'accesso al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (1, 2, 3).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med 2022;386(1):11-23. doi:10.1056/NEJMoa2109965
2. DeZern A, Zahurak ML, Symons HJ, et al. Alternative donor BMT with post-transplant cyclophosphamide as initial therapy for acquired severe aplastic anemia [published online ahead of print, 2023 Apr 21]. Blood 2023;blood.2023020435. doi:10.1182/blood.2023020435
3. Winkler T, Fan X, Cooper J, et al: Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood 133(24):2575–2585, 2019. doi: 10.1182/blood.2019000478
Punti chiave
L'aplasia midollare coinvolge una pan-ipoplasia del midollo osseo con anemia, leucopenia e trombocitopenia associate.
Molti casi sono idiopatici, ma farmaci, sostanze chimiche o radiazioni possono essere le cause.
L'esame del midollo mostra un grado variabile di ipocellularità.
Il trattamento consiste in un trapianto di cellule staminali o immunosoppressione con globulina antitimocitaria equina e ciclosporina.
