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Approccio al paziente con sospetta immunodeficienza

Di

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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L'immunodeficienza si manifesta tipicamente con infezioni ricorrenti. Tuttavia, le infezioni ricorrenti hanno un numero maggiore di probabilità di avere cause diverse dall'immunodeficienza (p. es., trattamento inadeguato, microrganismi resistenti, altri disturbi che predispongono a infezioni). I risultati clinici e di laboratorio sono entrambi necessari per la diagnosi.

L'immunodeficienza può essere

  • Primaria: geneticamente determinata, in genere si manifesta durante l'infanzia o l'adolescenza

  • Secondaria: acquisita

Ci sono molte cause di immunodeficienza secondaria, ma la maggior parte delle immunodeficienze risulta da uno o più dei seguenti:

  • Patologie sistemiche (p. es., diabete, iponutrizione, infezione da HIV)

  • Trattamenti immunosoppressivi (p. es., chemioterapia citotossica, ablazione del midollo osseo prima del trapianto, radioterapia)

  • Malattia grave prolungata (in particolare nei pazienti con patologie gravi, quelli più anziani e/o pazienti ospedalizzati)

Le immunodeficienze primarie sono classificate in base al principale elemento del sistema immunitario che risulta carente, assente o difettoso:

Manifestazioni dell'immunodeficienza

L'immunodeficienza si manifesta tipicamente con infezioni ricorrenti. Tuttavia, le cause più probabili di infezioni ricorrenti nel bambino sono le ripetute esposizioni alle infezioni all'asilo nido o a scuola (lattanti e bambini possono normalmente contrarre fino a 10 infezioni respiratorie/anno) e le cause più probabili in bambini e adulti sono l'insufficiente durata del trattamento antibiotico, la resistenza dei microrganismi o altre patologie che predispongono alle infezioni (p. es., le cardiopatie congenite, la rinite allergica, la stenosi ureterale o la stenosi uretrale, la sindrome delle ciglia immobili, l'asma, la fibrosi cistica, la dermatite grave).

L'immunodeficienza deve essere sospettata quando le infezioni ricorrenti sono:

  • Gravi

  • Complicate

  • In più sedi

  • Resistenti al trattamento

  • Causate da microrganismi inusuali

  • Presenti in membri della famiglia

Inizialmente, le infezioni da immunodeficienza sono tipicamente le infezioni delle alte e delle basse vie respiratorie (p. es., sinusiti, bronchiti, polmoniti) e gastroenteriti, ma possono essere anche infezioni batteriche gravi (p. es., meningite, sepsi).

L'immunodeficienza deve essere sospettata anche nei neonati o nei bambini piccoli con diarrea cronica e ritardo della crescita, specialmente quando la diarrea è provocata da virus rari (p. es., adenovirus) o da funghi (p. es., Cryptosporidium). Altri segni comprendono lesioni cutanee (p. es., eczema, verruche, ascessi, pioderma, alopecia), mughetto orale o esofageo, ulcere orali e periodontiti.

Manifestazioni meno frequenti comprendono infezioni virali gravi da herpes simplex o varicella zoster e patologie del sistema nervoso centrale (p. es., encefalite cronica, sviluppo ritardato, disturbi convulsivi). L'uso frequente di antibiotici può mascherare molti sintomi e segni comuni. L'immunodeficienza deve essere valutata particolarmente in pazienti con infezioni e una malattia autoimmune (p. es., anemia emolitica, trombocitopenia).

Valutazione

L'anamnesi e l'esame obiettivo sono utili ma devono essere integrati da esami della funzionalità immunologica. L'esame prenatale è disponibile per molti disturbi ed è indicato in presenza di anamnesi familiare di immunodeficienza e la mutazione è stata identificata nei membri della famiglia.

Anamnesi

Il clinico deve valutare se il paziente presenta fattori di rischio infettivi o anamnesi di sintomi per disturbi da immunodeficienza secondaria e/o fattori di rischio per esse. L'anamnesi familiare è molto importante.

L'età di insorgenza di infezioni ricorrenti è importante:

  • L'esordio prima dei 6 mesi suggerisce un difetto dei linfociti T perché gli anticorpi materni sono di solito protettivi per i primi 6-9 mesi.

  • L'esordio tra i 6 e i 12 mesi può suggerire la presenza di difetti combinati dei linfociti B e T o un difetto dei linfociti B, che diventa evidente con la scomparsa degli anticorpi materni (a circa 6 mesi di età).

  • L'esordio molto più tardi di 12 mesi di solito suggerisce un difetto delle cellule B o un'immunodeficienza secondaria.

In generale, quanto più precoce è l'età d'esordio nel bambino, tanto più grave è l'immunodeficienza. Spesso, altre immunodeficienze primarie (p. es., l'immunodeficienza comune variabile) possono comparire solo nell'età adulta.

Alcune infezioni suggeriscono alcune patologie da immunodeficienza (vedi tabella Alcuni indizi nella storia del paziente per tipo di immunodeficienza); tuttavia, nessuna infezione è specifica per un disturbo e alcune infezioni comuni (p. es., infezioni respiratorie batteriche o virali) sono presenti in molte forme di immunodeficienza.

Tabella
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Alcuni indizi nell'anamnesi sul tipo di immunodeficienza

Reperto

Immunodeficienza

Infezioni ricorrenti da Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae

Deficit di Ig, C2 o IRAK-4

Infezione ricorrente da Giardia intestinalis (lamblia)

Sindromi da deficit di anticorpi

Raggruppamento familiare di malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, anemia perniciosa)

Infezioni da Pneumocystis, criptosporidiosi o toxoplasmosi

Alterazioni del linfocita T o deficit occasionali di Ig

Infezioni virali, fungine o da micobatteri (opportunistiche)

Alterazioni del linfocita T

Infezione clinica a causa di vaccini vivi attenuati (p. es., varicella, poliomielite, bacillo di Calmette-Guérin [antitubercolare])

Alterazioni del linfocita T

Malattia del trapianto contro l'ospite da emotrasfusioni

Alterazioni del linfocita T

Infezioni da stafilococco, infezioni da microrganismi Gram-negativi (p. es., Serratia o Klebsiella) o infezioni fungine (p. es., aspergillosi)

Infezioni cutanee

Difetti dei neutrofili o carenze di Ig

Gengiviti ricorrenti

Difetti dei neutrofili

Infezioni ricorrenti da Neisseria

Sepsi ricorrenti

Deficit di alcuni fattori del complemento, iposplenismo o deficit di IgG

Anamnesi familiare di morti in età infantile o infezioni in uno zio materno, simili a quelle osservate nel paziente

BCG = bacillo di Calmette-Guérin; C = complemento; Ig = immunoglobuline; IRAK = IL-1R-associated kinase; SLE = lupus eritematoso sistemico.

Esame obiettivo

I pazienti con immunodeficienza talvolta possono avere l'aspetto di malati cronici. Possono comparire eruzioni, vescicole, pioderma, eczemi, petecchie, alopecia o telangiectasie.

I linfonodi cervicali e il tessuto adenoideo e tonsillare sono scarsi o assenti nell'agammaglobulinemia legata al cromosoma X, nella sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X, nell'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) e in altri deficit dei linfociti T malgrado un'anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. In altri tipi di immunodeficienze (p. es., malattia granulomatosa cronica), i linfonodi della testa e del collo sono ingrossati e purulenti.

Le membrane timpaniche possono essere cicatrizzate o perforate. Le narici possono essere ricoperte di croste, indicando una secrezione nasale purulenta. La tosse cronica è frequente, come pure i crepitii polmonari, specialmente negli adulti con immunodeficienza comune variabile.

Spesso, nei pazienti con immunodeficienza comune variabile o malattia granulomatosa cronica è presente epatosplenomegalia. La massa muscolare e i depositi adiposi nei glutei sono ridotti.

Nei neonati, la cute perianale può lacerarsi a causa della diarrea cronica. L'esame neurologico può evidenziare ritardo dello sviluppo oppure atassia.

Altri reperti tipici possono suggerire una diagnosi clinica presumibile (vedi tabella Aspetti clinici caratteristici di alcune malattie da immunodeficienza primaria).

Tabella
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Aspetti clinici caratteristici di alcune malattie da immunodeficienza primaria

Fascia d'età

Reperti*

Patologia

< 6 mesi

Diarrea, deficit di crescita

Infezioni potenzialmente mortali (p. es., polmonite, sepsi, meningite)

Eruzione maculopapulare, splenomegalia

Immunodeficienza grave, se accompagnata da malattia del trapianto contro l'ospite (p. es., causata da linfociti T trasfusi per via transplacentare)

Tetania ipocalcemica, malattia cardiaca congenita, aspetto caratteristico del viso con orecchie basse, ritardo nello sviluppo

Infezioni ricorrenti da piogeni, sepsi

Deficit di C3

Albinismo oculocutaneo, alterazioni neurologiche, linfoadenopatia

Cianosi, una malattia cardiaca congenita, linea mediana del fegato

Asplenia congenita

Ritardato distacco del cordone ombelicale, leucocitosi, parodontite, scarsa guarigione delle ferite

Ascessi, linfoadenopatia, ostruzione antrale, polmonite, osteomielite

Frequenti ascessi stafilococcici della cute, polmoni, articolazioni e visceri; pneumatocele; tratti facciali grossolani; dermatite pruriginosa

Gengiviti croniche, ulcere aftose e infezioni cutanee ricorrenti, neutropenia grave

Neutropenia congenita grave

Emorragia gastrointestinale (p. es., diarrea sanguinolenta), eczema

Da 6 mesi a 5 anni

Paralisi dopo vaccinazione orale antipolio

Mononucleosi infettiva progressiva grave

Infezione da candida persistente, distrofia ungueale, patologie endocrine (p. es., ipoparatiroidismo, malattia di Addison)

> 5 anni (compresi gli adulti)

Atassia, ricorrenti infezioni sinopolmonari, deterioramento neurologico, telangectasie

Meningite ricorrente da Neisseria

Deficit di C5, C6, C7 o C8

Ricorrenti infezioni sinopolmonari, malassorbimento, splenomegalia, malattie autoimmuni, iperplasia nodulare linfoide del tratto gastrointestinale, giardiasi, polmonite interstiziale linfocitaria, bronchiectasie

Dermatomiosite progressiva con encefalite cronica da echovirus

Agammaglobulinemia legata al cromosoma X

*Oltre alle infezioni.

Adattato da Stiehm, ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: General considerations, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, edited by ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 2004.

Prove iniziali

Nel sospetto clinico di una malattia da immunodeficienza secondaria, lo studio deve essere focalizzato verso la malattia stessa (p. es., diabete, infezione da HIV, fibrosi cistica, discinesia ciliare primitiva).

Per confermare una diagnosi di immunodeficienza sono necessari degli esami (vedi tabella Esami di laboratorio di primo e secondo livello per l'immunodeficienza). Gli esami di screening iniziale devono comprendere

  • Emocromo con formula

  • Misurazioni quantitative delle immunoglobuline (Ig)

  • Titoli anticorpali

  • Prove cutanee per l'ipersensibilità ritardata

Tabella
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Esami di laboratorio di primo e secondo livello per l'immunodeficienza

Tipo

Esami di primo livello

Esami di secondo livello

Livelli di IgG, IgM, IgA e IgE

Titolo delle isoemoagglutinine

Risposta anticorpale agli antigeni vaccinici (p. es., l'Haemophilus influenzae di tipo b, tetano, difterite, pneumococco coniugato e non coniugato e antigeni del meningococco)

Fenotipizzazione e conta dei linfociti B mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali per i linfociti B

Citometria a flusso per il CD40 e il ligando del CD40

Valutazione per le mutazioni in geni che codificano la tirosina chinasi di Bruton e il modulatore essenziale del fattore nucleare-kappa-B

Test del sudore

Numero totale di linfociti

Test cutanei di ipersensibilità ritardata (p. es., Candida)

RX torace per valutare le dimensioni timiche soltanto nei neonati

Fenotipizzazione e conta dei linfociti T mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali per i linfociti T e sottogruppi

Risposta proliferativa dei linfociti T ai mitogeni

Il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T (un test genetico che identifica i bambini con le cellule T anormali o un basso numero di cellule T a causa di immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency] o di altri disturbi)

Conta e morfologia delle cellule fagocitiche

Citometria a flusso per la misurazione dell'esplosione ossidativa utilizzando diidrorodamina 123 o nitroblu di tetrazolio

Citometria a flusso per CD18 e CD15

Chemiotassi dei neutrofili

Livello di C3

Livello di C4

Attività CH50 (per l'attività totale della via classica) e l'attività AH50 (per l'attività totale della via alternativa del complemento)

Livello e funzione dell'inibitore di C1

Dosaggio dei componenti specifici

AH50 = alternate complement hemolytic assay; BTK = Bruton tyrosine kinase; C = complement; CH = hemolytic complement; Ig = immunoglobulin; NEMO = nuclear factor–kappa-B essential modulator; SCID = severe combined immunodeficiency; TREC = T-cell receptor excision circle.

Se i risultati sono normali, si può escludere l'immunodeficienza (soprattutto il deficit di Ig). Se risultati sono anormali, si richiedono ulteriori test da eseguire in laboratori specializzati per identificare il deficit specifico. Se le infezioni croniche sono documentate obiettivamente, i test di primo livello e quelli specifici possono essere effettuati contemporaneamente. Se i medici sospettano che l'immunodeficienza può essere ancora in via di sviluppo, può essere necessario ripetere i test, monitorando nel tempo, prima di fare una diagnosi definitiva.

L'emocromo può rilevare alterazioni a carico di una o più linee cellulari (p. es., gB, piastrine) caratteristiche di malattie specifiche, come segue:

  • La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1200 cellule/mcL [1,2 x 109/L]) può essere congenita o ciclica o verificarsi nell'aplasia midollare.

  • La linfopenia (linfociti < 2000/mcL [2,0 x 109/L] alla nascita, < 4500/mcL [4,5 x 109/L] a 9 mesi o < 1000/mcL [1,0 X 109/L] nei bambini più grandi o negli adulti) suggerisce un disturbo dei linfociti Tdato che il 70% dei linfociti circolanti è costituito da linfociti T.

  • La leucocitosi che persiste durante le infezioni può verificarsi nel deficit di adesività leucocitaria.

  • La trombocitopenia nei neonati di sesso maschile suggerisce la sindrome di Wiskott-Aldrich.

  • L'anemia può far sospettare un'anemia associata a malattia cronica oppure un'anemia emolitica autoimmune, che può insorgere nell'immunodeficienza comune variabile e in altre immunodeficienze.

Tuttavia, molte anomalie sono manifestazioni transitorie dell'infezione, dell'uso di farmaci o di altri fattori; pertanto, le anomalie devono essere confermate e seguite.

Lo striscio di sangue periferico deve essere esaminato per ricercare i corpi di Howell-Jolly (frammenti residui del nucleo in globuli rossi) e di altre rare anomalie di globuli rossi indicative di asplenia primaria o di alterata funzionalità splenica. I granulociti possono presentare anomalie morfologiche (p. es., granuli giganti nella sindrome di Chédiak-Higashi).

Sono valutati quantitativamente i livelli sierici di Ig. Ridotti livelli sierici di IgG, IgM o IgA indicano deficit anticorpi, ma i risultati devono essere confrontati con quelli di soggetti della stessa età. Un valore di IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) generalmente indica un deficit di anticorpi significativo, sebbene tali livelli possano associarsi alle enteropatie proteino-disperdenti o alla sindrome nefrotica.

Gli anticorpi IgM possono essere valutati misurando il titolo delle isoemoagglutinine (anti-A, anti-B). Tutti i pazienti, tranne i neonati < 6 mesi e i soggetti di gruppo sanguigno AB, possiedono anticorpi naturali a un titolo 1:8 (anti-A) o 1:4 (anti-B). Anticorpi verso gruppi sanguigni A e B e verso alcuni polisaccaridi batterici sono selettivamente carenti in alcuni disturbi (p. es., sindrome di Wiskott-Aldrich, deficit totale di IgG2).

La titolazione IgG può essere valutata in pazienti immunizzati misurando titoli anticorpi prima e dopo la somministrazione di antigeni vaccinici (Haemophilus influenzae di tipo B, tetano, difterite, pneumococcico coniugato o non coniugato e antigeni meningococcici); un aumento minore del doppio del valore iniziale dopo 2-3 settimane indica un deficit di anticorpi indipendentemente dai livelli assoluti di Ig. Si possono dosare anche gli anticorpi naturali (p. es., antistreptolisina O, anticorpi eterofili).

Con i test cutanei, la maggior parte degli adulti, dei neonati e dei bambini immunocompetenti, reagisce all'iniezione intradermica di 0,1 mL di estratto di Candida albicans (1:100 per i neonati e 1:1000 per i bambini più grandi e negli adulti). Una reattività positiva, caratterizzata da eritema e pomfo > 5 mm dopo 24, 48 e 72 h, esclude una malattia dei linfociti T. La mancanza di risposta non conferma l'immunodeficienza nei soggetti senza alcuna precedente esposizione a Candida.

La RX torace può risultare utile in alcuni neonati; l'assenza dell'ombra timica è un elemento indicativo di deficit di linfociti T, specialmente se la RX viene eseguita prima della comparsa di infezioni o altri stress in grado di ridurre il volume del timo. La RX della faringe in proiezione laterale può mostrare assenza del tessuto adenoideo.

Ulteriori esami

Se le evidenze cliniche o i test iniziali suggeriscono una specifica patologia delle cellule immuni o della funzione complementare, sono indicati ulteriori esami.

Se i pazienti hanno infezioni ricorrenti e linfopenia, è indicata la fenotipizzazione linfocitaria mediante citometria a flusso con anticorpi monoclonali per i linfociti T, B e i natural killer per confermare il deficit di linfociti.

Se si sospetta un deficit di immunità cellulare, può essere eseguito un emocromo completo con formula con conta differenziale per identificare i neonati con una bassa conta linfocitaria assoluta. Se i test evidenziano che i linfociti sono inferiori di numero o assenti, si effettua un test di citometria a flusso seguito da studi di stimolazione in vitro con mitogeni per valutare la quantità e la funzionalità dei linfociti T. Nel sospetto di deficit di complesso maggiore di istocompatibilità, è indicata la tipizzazione sierologica dell'antigene leucocitario umano (non molecolare). Attualmente in tutti gli stati degli Stati Uniti i neonati vengono sottoposti a test del circuito di escissione del recettore delle cellule T per valutare la presenza di cellule T assenti o disfunzionali.

Se si sospetta un deficit di immunità umorale, i pazienti possono essere analizzati per specifiche mutazioni, per esempio, nei geni che codificano per la tirosin-chinasi di Bruton, CD40 e ligando del CD40, e il modulatore essenziale del fattore nucleare-kB. Un test del sudore è in genere eseguito durante la valutazione per escludere la fibrosi cistica.

Se l'immunità cellulare e umorale combinata è compromessa e si sospetta una immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency), i pazienti possono essere analizzati per alcune mutazioni tipiche (p. es., nel gene del recettore dell'interleuchina-2 gamma [IL-2RG, o IL-2Rγ]).

Se si sospettano difetti delle cellule fagocitarie, sono misurati CD15 e CD18 mediante citometria a flusso ed è analizzata la chemiotassi dei neutrofili. Una citofluorimetria per il dosaggio dell'esplosione ossidativa (respiratoria) (misurata mediante diidrorodamina 123 o nitroblu di tetrazolo) può rilevare se i radicali ossigeno vengono prodotti durante la fagocitosi; l'assenza di produzione è caratteristica della malattia granulomatosa cronica.

Se il tipo o la modalità di infezione suggeriscono un deficit del complemento, è misurata la diluizione sierica necessaria per lisare il 50% dei globuli rossi rivestiti da anticorpi. Questo test (chiamato CH50) identifica deficit di componenti del complemento della via di attivazione classica, ma non indica quale componente è anomala. Un test simile (AH50) è eseguito per valutare i deficit della via alternativa del complemento.

Se l'esame o i test di screening rilevano anomalie che suggeriscono difetti delle cellule linfocitiche o fagocitiche, altri esami possono definire in modo più preciso il disturbo specifico (vedi tabella Test di laboratorio specifici e avanzati per l'immunodeficienza).

Le tecniche di sequenziamento genico stanno diventando sempre più utilizzate per chiarire i disturbi da immunodeficienza con caratteristiche insolite.

Tabella
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Esami di laboratorio avanzati e specifici per immunodeficienza*

Test

Indicazioni

Interpretazione

Deficienza immunitaria umorale

Dosaggio dei livelli di IgE

Ascessi

I livelli sono elevati nei pazienti con ascessi e pneumatocele (sindrome da iper-IgE), deficit parziali di linfociti T, disturbi allergici, o infezioni parassitarie.

I livelli possono essere alti o bassi in pazienti con deficit parziale o totale di linfociti B.

Il deficit isolato non è clinicamente significativo.

Quantificazione dei linfociti B mediante citometria a flusso

Bassi livelli di Ig

I linfociti B < 1% indicano un'agammaglobulinemia legata al cromosoma X.

I linfociti B sono assenti nella sindrome di Omenn.

Biopsia linfonodale

Per alcuni pazienti con linfoadenopatia, per stabilire se i centri germinativi sono normali e per escludere neoplasie e infezioni

L'interpretazione varia in base all'istologia.

Test genetici (sequenziamento di geni o analisi di mutazione genica)†

Linfociti B < 1% (determinati mediante citometria a flusso)

Sospetto di malattia in presenza di una o più mutazioni caratteristiche

Anomalie nei seguenti geni suggeriscono o confermano una diagnosi:

I risultati possono anche fornire informazioni prognostiche.

Deficit di linfociti T

Conta dei linfociti T mediante citometria a flusso e anticorpi monoclonali§

L'interpretazione varia in base al tipo molecolare di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency).

Saggi di proliferazione dei linfociti T con mitogeni, antigeni, o globuli bianchi allogenici irradiati

Bassa percentuale di linfociti T, linfopenia, sospettata immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) o sindrome di DiGeorge completa

La ridotta o assente captazione di timidina radioattiva durante la divisione cellulare indica un difetto dei linfociti T o un difetto combinato.

Identificazione di antigeni (p. es., molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II) utilizzando anticorpi monoclonali o tipizzazione sierologica dell'HLA

Sospetto deficit di complesso maggiore di istocompatibilità, assente stimolazione del complesso maggiore di istocompatibilità da parte delle cellule

L'assenza di antigeni HLA di classe I o II mediante tipizzazione sierologica pone diagnosi di difetto di presentazione dell'antigene da parte del complesso maggiore di istocompatibilità.

Dosaggio di adenosina deaminasi eritrocitaria

Linfopenia grave

I livelli sono ridotti in una forma specifica di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency).

Dosaggio della fosforilasi dei nucleosidi purinici

Grave linfocitopenia persistente

I livelli sono ridotti nell'immunodeficienza combinata con livelli normali o elevati di Ig.

Dosaggio del recettore dei linfociti T e della trasduzione del segnale

Linfociti T fenotipicamente normali che non proliferano normalmente in risposta agli antigeni mitogeni

L'interpretazione varia in base all'esame.

Test del circuito di escissione del recettore delle cellule T

Screening per immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) e altri disturbi delle cellule T

Bassi numeri suggeriscono un difetto che arresta lo sviluppo o la maturazione delle cellule T o che provoca l'apoptosi delle cellule T.

Deficit dell'immunità cellulare e umorale combinate

Test genetici

Un sospetto disturbo dell'immunodeficienza combinata

Anomalie nei geni suggeriscono o confermano alcuni disturbi; per esempio, anomalie nel NEMO suggeriscono immunodeficienza combinata con difetti di regolazione di NF-kB, e anomalie in IL-2RG suggeriscono una immunodeficienza grave combinata.

Difetti delle cellule fagocitiche

Dosaggi di prodotti ossidanti (perossido di idrogeno, superossido) o proteine (CR3 [CD11] glicoproteine adesive, componenti della NADPH ossidasi)

Anamnesi positiva per ascessi stafilococcici o di talune infezioni da Gram-negativi o fungine (p. es., aspergillosi da Serratia marcescens)

I risultati anomali confermano difetti o carenze delle cellule fagocitiche.

Saggi di fosforilazione per il trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione (STAT), compresi STAT1 e STAT4

Infezioni ricorrenti da micobatteri

Questo test è il primo eseguito per verificare la suscettibilità alla malattia mendeliana da micobatteri.

Deficit del Complemento

Dosaggio dei livelli di componenti specifici del complemento

Sospetto di un disturbo del complemento

L'interpretazione varia in base all'esame.

*Alcuni di questi test possono essere utilizzati per screening o test iniziali.

† Pannelli genetici per le immunodeficienze primarie e per malattie specifiche come l'immunodeficienza comune variabile o l'immunodeficienza grave combinata sono disponibili in commercio.

‡Il SAP è anche chiamato dominio SH2 della proteina 1A [SH2D1A], o DSHP.

§ Il test utilizza anti-CD3 per tutti i linfociti T, anti-CD4 per i linfociti T helper, anti-CD8 per i linfociti T citotossici, anti-CD45RO o anti-CD45RA per linfociti T attivati e naive, anti-CD25 per i linfociti T regolatori, e anti-CD16 e anti-CD56 per i linfociti natural killer.

BTK = Bruton tyrosine kinase; HLA = human leukocyte antigen; Ig = immunoglobulin; IL2RG = interleukin-2 receptor gamma; MHC = major histocompatibility complex; NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NEMO = NF–kappa-B essential modifier; NF–kappa-B = nuclear factor-kappa-B; SAP = SLAM-associated protein; SCID = severe combined immunodeficiency; SLAM = signaling lymphocyte activation molecule.

Diagnosi prenatale e neonatale

Un numero crescente di malattie da immunodeficienza primaria può essere diagnosticato prima della nascita usando campioni di villi coriali, coltura di cellule amniotiche o prelievo ematico fetale, ma questi test sono usati solo quando è stata già identificata una mutazione nei membri della famiglia.

Possono essere individuate l'agammaglobulinemia legata al cromosoma X, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l'atassia-telangectasia, la sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X, tutte le forme di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) (utilizzando il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T, eseguito attualmente per lo screening di tutti i neonati negli Stati Uniti) e tutte le forme di malattia granulomatosa cronica.

La determinazione ecografica del sesso può essere impiegata per escludere le malattie legate al cromosoma X.

Prognosi

La prognosi dipende dalla patologia da immunodeficienza primitiva.

Nella maggior parte dei pazienti con deficit di Ig o del complemento la prognosi è favorevole e l'aspettativa di vita quasi normale, se tali alterazioni sono identificate precocemente, se trattate in modo adeguato e non coesistono malattie croniche (p. es., patologie polmonari come le bronchiectasie).

Altri pazienti con immunodeficienza (p. es., quelli con un difetto delle cellule fagocitiche o con immunodeficienze combinate, come la sindrome di Wiskott-Aldrich o l'atassia-telangectasia) hanno una prognosi riservata; la maggior parte necessita di trattamenti intensivi e frequenti.

Alcuni pazienti con immunodeficienza (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency]) muoiono in età neonatale a meno che l'immunità non è ripristinata mediante un trapianto. Tutte le forme di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) possono essere diagnosticate alla nascita se viene eseguito di routine un test del circuito di escissione del recettore delle cellule T nei neonati. Il sospetto di immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency), una vera urgenza pediatrica, deve essere elevato dal momento che per la sopravvivenza è essenziale la diagnosi tempestiva. Se viene diagnosticata l'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) prima dei 3 mesi di vita, il trapianto di cellule staminali da familiare compatibile o semicompatibile (aploidentico) è risolutivo nel 95% dei casi.

Consigli ed errori da evitare

  • Per prevenire la morte precoce, prendere in seria considerazione lo screening in tutti i neonati per l'immunodeficienza combinata grave (SCID, severe combined immunodeficiency) con il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T.

Trattamento

  • Evitare i vaccini vivi e l'esposizione alle infezioni

  • Antibiotici e talora intervento chirurgico

  • Sostituzione di componenti mancanti del sistema immunitario

Generalmente, la terapia delle immunodeficienze si basa sulla prevenzione delle infezioni, sul trattamento delle infezioni acute e, qualora sia possibile, sulla ricostituzione delle componenti immunitarie deficitarie.

Prevenzione delle infezioni

L'infezione può essere prevenuta consigliando ai pazienti di evitare l'esposizione ambientale e non somministrando loro vaccini con virus vivi (p. es., vaccini contro la varicella, rotavirus, morbillo, parotite, rosolia, herpes zoster, febbre gialla, antipolio orale, anti-influenza intranasale) o BCG (bacillo di Calmette-Guérin). I vaccini per lo pneumococco, il meningococco e l'Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) sono i vaccini specifici raccomandati per il rischio, ma la loro efficacia varia con il grado di immunodeficienza.

Ai pazienti a rischio di infezioni gravi (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency], malattia granulomatosa cronica, sindrome di Wiskott-Aldrich, o asplenia) o con una specifica infezione (p. es., in pazienti con Pneumocystis jirovecii con alterazioni dei linfociti T) possono essere somministrati antibiotici profilattici (p. es., trimetoprim/sulfametossazolo 5 mg/kg per via orale 2 volte/die).

Per evitare la malattia del trapianto contro l'ospite dopo trasfusioni, i medici devono usare emoderivati provenienti da donatori cytomegalovirus-negativi; i derivati devono essere filtrati e irradiati (15-30 Gy) per rimuovere i globuli bianchi.

Trattamento dell'infezione acuta

Dopo avere ottenuto colture adeguate, devono essere somministrati immediatamente gli antibiotici ad azione mirata contro le possibili cause. A volte è necessaria la chirurgia (p. es., per drenare ascessi).

Solitamente, le infezioni virali benigne possono causare nei pazienti immunodepressi gravi e persistenti malattie. Gli antivirali (p. es., oseltamivir, peramivir o zanamivir per l'influenza, l'aciclovir per infezioni da herpes simplex e varicella-zoster; ribavirina per l'infezione da virus respiratorio sinciziale o parainfluenza 3) possono essere salvavita.

Sostituzione di componenti mancanti del sistema immunitario

Tale sostituzione aiuta a prevenire le infezioni. Le terapie usate in più di un disturbo da immunodeficienza primaria sono le seguenti:

  • Le immunoglobuline EV (IgEV) costituiscono una terapia sostitutiva efficace nella maggior parte delle forme di deficit anticorpali. La dose classica è pari a 400 mg/kg 1 volta/mese; il trattamento inizia a infusione lenta. Alcuni pazienti hanno bisogno di dosi maggiori o più frequenti. Le immunoglobuline EV (IgEV) 800 mg/kg 1 volta/mese sono utili in quei pazienti con deficit di anticorpi resistenti alle dosi convenzionali, particolarmente quelli affetti da una patologia respiratoria cronica. Alte dosi di immunoglobuline EV (IgEV) hanno lo scopo di mantenere i livelli minimi delle IgG entro i valori normali (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).

  • Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate al posto delle immunoglobuline per via endovenosa. Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate a casa, di solito dai pazienti stessi. La dose abituale va da100 a 150 mg/kg 1 volta/sett. Siccome le immunoglobuline per via sottocutanea e le immunoglobuline EV si differenziano per la biodisponibilità, può essere necessario adattare la dose di immunoglobuline per via sottocutanea se i pazienti erano in trattamento con immunoglobuline EV. Con le immunoglobuline per via sottocutanea, le reazioni al sito di iniezione sono un rischio, ma le immunoglobuline per via sottocutanea sembrano avere un minor numero di effetti avversi sistemici.

  • Il trapianto di cellule staminali emopoietiche utilizzando midollo osseo, sangue di cordone ombelicale o cellule staminali del sangue periferico di soggetti adulti è efficace per le immunodeficienze letali dei linfociti T o per le altre forme. La chemioterapia pre-trapianto non è necessaria nei pazienti senza linfociti T (p. es., quelli con immunodeficienza combinata grave [SCID, severe combined immunodeficiency]). Tuttavia, nei pazienti con funzione inalterata dei linfociti T o con deficit parziale (p. es., sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza associata a funzione dei linfociti T ridotta ma non assente) è necessaria la chemioterapia pre-trapianto per assicurare la tollerabilità al trapianto. Quando non è disponibile un fratello donatore compatibile, si può utilizzare il midollo osseo aploidentico di un genitore. In alcuni casi, i linfociti T maturi che causano malattia del trapianto contro l'ospite devono essere rigorosamente eliminati dal midollo del genitore prima del trapianto midollare. Come fonte di cellule staminali può anche essere utilizzato il sangue del cordone ombelicale di un fratello HLA-compatibile. In alcuni casi, può essere usato il midollo osseo o il sangue di cordone ombelicale prelevato da un donatore non familiare compatibile, ma dopo il trapianto, sono necessari farmaci immunosoppressivi per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite, il loro impiego ritarda il ripristino dell'immunità.

Terapia sperimentale

La terapia genica si basa sull'introduzione di un gene esogeno (transgene) in uno o più tipi di cellule con la speranza di correggere un gene mancante o malfunzionante riconosciuto come della causa della malattia.

La terapia genica che usa vettori retrovirali gamma è stata utilizzata per il deficit di adenosina deaminasi (un tipo di immunodeficienza grave combinata), e ha portato all'inserimento di un vettore nell'oncogene, dando alcuni benefici; fino ad oggi non si sono sviluppate leucemie.

Nei modelli murini di malattia granulomatosa cronica, è stata utilizzata la tecnologia CRISPR/Cas9 (brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate ad intervalli regolari e proteina 9 associata a CRISPR) per curare la mutazione di CYBB.

Negli studi preclinici che utilizzano modelli umani e murini di cellule staminali con deficit di Artemis, per correggere la carenza è stato utilizzato un vettore lentivirale che trasporta il DNA complementare di Artemis umana DCLRE1C sotto il controllo trascrizionale del suo promotore umano per Artemis (1).

Riferimento di trattamento

  • 1. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017.  doi: 10.1089/hum.2016.064

Punti chiave

  • Si consideri un'immunodeficienza primaria se le infezioni sono particolarmente frequenti o gravi, in particolare se si verificano in membri della famiglia o se i pazienti hanno mughetto, ulcere orali, parodontite o certe lesioni cutanee.

  • Eseguire un esame obiettivo completo, compresa la pelle, tutte le mucose, i linfonodi, la milza, e il retto.

  • Iniziare i test con emocromo (con differenziale manuale), i livelli quantitativi di immunoglobuline, titoli anticorpali e test cutaneo di ipersensibilità ritardata.

  • Selezionare test aggiuntivi in base al tipo di difetto del sistema immunitario che si sospetta (umorale, cellulare, cellula fagocitica o complementare).

  • Analizzare il feto (p. es., utilizzando sangue fetale, villi coriali, o cellule amniotiche in coltura) se è noto che i membri della famiglia hanno un disturbo di immunodeficienza.

  • Insegnare ai pazienti come evitare le infezioni, somministrare i vaccini indicati e prescrivere una profilassi antibiotica per i pazienti affetti da alcuni disturbi.

  • Considerare la terapia sostitutiva con immunoglobuline per le carenze di anticorpi e il trapianto di cellule staminali emopoietiche per l immunodeficienze gravi, in particolare le immunodeficienze da cellule T.

  • Anche se la terapia genica è ancora in fase di sperimentazione, i progressi potrebbero rendere questa opzione praticabile nel futuro.

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