Il sistema del complemento è una cascata enzimatica che partecipa al processo di difesa contro le infezioni mediante l'attivazione di una risposta infiammatoria locale. Molte proteine del complemento sono presenti nel siero come precursori enzimatici inattivi (detti anche zimogeni); altre si trovano sulla superficie delle cellule. (Vedi anche Panoramica sul sistema immunitario.)
Il sistema del complemento costituisce un ponte tra immunità innata e immunità acquisita svolgendo le seguenti funzioni (1):
Aumentando le risposte anticorpali (Ab) e la memoria immunologica facilitando la presentazione dell'antigene alle cellule B e alle cellule T.
Lisi di cellule estranee tramite il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC)
Rimuovendo immunocomplessi e cellule apoptotiche mediante opsonizzazione
I sottoprodotti solubili dell'attivazione del complemento hanno molte funzioni biologiche (p. es., stimolazione della chemiotassi, attivazione della degranulazione dei mastociti indipendente dall'immunoglobulina E [IgE]).
Attivazione del complemento
Esistono 3 vie di attivazione del complemento:
Classica
Lectina
Alternativa
Tutte e 3 le vie di attivazione, a volte chiamate cascate del complemento, hanno inneschi distinti, ma convergono nella scissione del C3 (1). La via classica è attivata (innescata) da meccanismi che sono anticorpo-dipendenti (p. es., complessi antigene-anticorpo) o anticorpo-indipendenti (p. es., riconoscimento di una cellula danneggiata). La via della lectina è attivata da glicoproteine associate ai patogeni (ossia, lectine sieriche leganti il mannosio legate a gruppi di carboidrati del patogeno), e la via alternativa è attivata dall'idrolisi spontanea di C3 e da altre molecole (p. es., pattern molecolari associati ai microrganismi). Tutte e 3 le vie formano le C3 convertasi e successivamente le C5 convertasi, portando infine alla formazione del complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC).
Vie di attivazione del complemento
La via classica, quella della lectina e quella alternativa convergono in una via finale che è comune a tutte e tre le vie, quando la C3 convertasi (C3 con) divide il C3 in C3a e C3b. Ab (anticorpi) = antibody/anticorpo; Ag = antigene; C1-INH =C1 inhibitor; MAC = membrane attack complex; MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectin. La barra superiore indica l'attivazione. |
Le componenti della via classica sono etichettate con una C e un numero (p. es., C1, C3), in base all'ordine in cui sono state identificate (e non alla loro sequenza funzionale nella via). Le componenti della via alternativa sono spesso indicate da una lettera (p. es., fattore B, fattore D) o da un nome (p. es., properdina).
L'attivazione della via classica è:
Anticorpo-dipendente, che si verifica quando C1 interagisce con complessi antigene-IgM o complessi aggregati antigene-IgG
Anticorpo-indipendente, questo avviene invece quando alcuni polianioni (p. es., l'eparina, la protamina, il DNA e l'RNA che provengono da cellule apoptotiche), batteri Gram-negativi o la proteina C-reattiva reagisce direttamente con il C1.
C1 avvia la via classica di attivazione del complemento ed è un'impalcatura molecolare costituita da C1q e da un complesso proteasico tetramerico calcio-dipendente (C1r₂C1s₂) (2). C1q riconosce diversi pattern molecolari, tra cui complessi immuni anticorpo-antigene, proteina C-reattiva, cellule apoptotiche e superfici dei patogeni. Quando C1q si lega a questi bersagli, innesca l'attivazione di C1r, che a sua volta attiva C1s. Questa via è regolata dall'inibitore di C1. L'angioedema ereditario è più comunemente causato da deficit genetici o difetti funzionali a carico del C1 inibitore.
L'attivazione della via lectinica è indipendente dagli anticorpi; si verifica quando la lectina legante il mannosio (MBL), una proteina del siero, si lega a gruppi di carboidrati come mannosio, fucosio o N-acetilglucosamina presenti sulle pareti cellulari batteriche, sulle pareti dei lieviti o sui virus. Per il resto, sia sul piano strutturale che su quello funzionale, questa via, una volta attivata, è simile alla via classica.
La via alternativa viene attivata quando i pattern molecolari associati ai microrganismi (microorganism-associated molecular patterns, MAMP), come i componenti della superficie di cellule microbiche (p. es., le pareti dei lieviti, i lipopolisaccaridi della parete cellulare batterica [endotossina]) o forme patologiche di immunoglobuline (p. es., il fattore nefritico, IgA aggregate), scindono piccole quantità di C3. Questa via è sempre in parte attiva, ma è fortemente regolata dalla properdina, dal fattore H e dal fattore accelerante la degradazione (DAF, CD55).
Le 3 vie di attivazione convergono in un tratto finale comune quando la C3 convertasi divide il C3 in C3a e C3b. Il clivaggio della componente C3 può provocare la formazione del complesso di attacco alla membrana, la componente citotossica del sistema del complemento. Il complesso di attacco alla membrana provoca la lisi delle cellule estranee.
Questa immagine raffigura il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC). La citotossicità complemento-dipendente attiva il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC), che provoca la fuoriuscita del contenuto o l'esplosione di una cellula maligna o infetta. Il complesso C1Q (C1q), costituito da C1Q (blu e verde) con serin proteasi costituite da dimeri di C1r (viola) e C1s (arancione), si attacca agli anticorpi immunoglobulinici che si sono legati a numerose copie di un antigene sulla superficie della cellula colpita (in questo esempio un tumore a cellule B CD19-positivo). Questa sequenza attiva il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC), che forma pori nella membrana cellulare.
Carol and Mike Werner/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Il fattore I, insieme ad altri cofattori tra cui la proteina cofattore di membrana (CD46), inattiva il C3b e il C4b.
Deficit e difetti del complemento
Deficit o difetti di componenti specifiche del complemento sono stati collegati a disturbi specifici; i seguenti sono esempi:
Deficit in C1, C2, C3, MBL, proteasi serina di tipo 2 associata a MBL (MASP-2), il fattore H, il fattore I, o il recettore per il complemento di tipo 2 (CR2): suscettibilità alle infezioni batteriche ricorrenti
Deficit di C5, C9, fattore B, fattore D, o della properdina: suscettibilità alle infezioni da Neisseria
Deficit in C1, C4 e C5: lupus eritematoso sistemico
Deficit in CR2: immunodeficienza variabile comune
Deficit del recettore del complemento 3 (CR3): deficit di adesività leucocitaria di tipo 1
Alterazioni nei geni codificanti per il fattore B, il fattore H, il fattore I, la proteina cofattore di membrana (CD46), o il C3: sviluppo della sindrome emolitico-uremica atipica con trombosi microvascolare
I difetti del DAF (causati da mutazioni del gene PIGA) causano l'emoglobinuria parossistica notturna
Attività biologiche del complemento
Le molecole del complemento hanno altre funzioni immunitarie che sono mediate dai recettori del complemento localizzate su varie cellule. A diversi recettori del complemento è stato assegnato un numero di cluster di differenziazione (CD).
Il CR1 (CD35) promuove la fagocitosi e partecipa all'eliminazione degli immunocomplessi.
Il CR2 (CD21) regola la produzione di anticorpi da parte delle cellule B ed è il recettore per il virus di Epstein-Barr.
I recettori CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) e il recettore per il C1q hanno un ruolo nel processo della fagocitosi.
I componenti del complemento generano anafilotossine, opsonine e il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC) (3). I componenti sono responsabili della mediazione dell'eliminazione dei patogeni, dell'infiammazione, dell'anafilassi e dell'omeostasi cellulare.
C3a, C5a e C4a (debolmente) hanno attività di anafilotossina. Essi provocano la degranulazione dei mastociti con conseguente aumento della permeabilità vascolare e contrazione della muscolatura liscia.
Il C3b agisce da opsonina, rivestendo i microrganismi e migliorando così la loro fagocitosi.
Il C3d aumenta la produzione di anticorpi da parte delle cellule B.
Il C5a è un fattore chemiotattico per i neutrofili; esso regola l'attività di neutrofili e monociti e può causare l'aumento dell'adesività cellulare, la degranulazione e il rilascio di enzimi intracellulari da parte dei granulociti, la produzione di metaboliti tossici dell'ossigeno e può attivare altri eventi metabolici cellulari.
C5b insieme a C6, C7, C8 e a diverse molecole C9 forma il complesso di attacco alla membrana (membrane attack complex, MAC) (C5b-C9), ossia pori transmembrana che uccidono cellule e patogeni sensibili tramite lisi osmotica.
Riferimenti
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
