Il sistema del complemento è una cascata enzimatica che partecipa al processo di difesa contro le infezioni mediante l'attivazione di una risposta infiammatoria locale. Molte proteine del complemento sono presenti nel siero come precursori enzimatici inattivi (zimogeni); altre si trovano sulla superficie delle cellule. (Vedi anche Panoramica sul sistema immunitario.)
Il sistema del complemento collega l'immunità innata e l'immunità acquisita
Aumentando le risposte anticorpali e la memoria immunologica
Lisando le cellule estranee
Bonificando il microambiente da immunocomplessi e da cellule apoptotiche
I componenti del complemento hanno molte funzioni biologiche (p. es., stimolazione della chemiotassi, attivazione della degranulazione dei mastociti indipendente dall'immunoglobulina E [IgE]).
Attivazione del complemento
Ci sono 3 vie mediante cui il complemento viene attivato (vedi figura Vie di attivazione del complemento):
Classica
Lectina
Alternativa
Vie di attivazione del complemento
La via classica, quella della lectina e quella alternativa convergono in una via finale che è comune a tutte e tre le vie, quando la C3 convertasi (C3 con) divide il C3 in C3a e C3b. Ab (anticorpi) = antibody/anticorpo; Ag = antigene; C1-INH =C1 inhibitor; MAC = membrane attack complex; MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectin. La barra superiora indica l'attivazione. |
Le componenti della via classica sono etichettate con una C e un numero (p. es., c1, C3), in base all'ordine in cui sono stati identificate. Le componenti della via alternativa sono spesso indicate da una lettera (p. es., fattore B, fattore D) o da un nome (p. es., properdina).
L'attivazione per via classica è
Anticorpo-dipendente, che si verifica quando C1 interagisce con complessi antigene-IgM o complessi aggregati antigene-IgG
Anticorpo-indipendente, questo avviene invece quando alcuni polianioni (p. es., l'eparina, la protamina, il DNA e l'RNA che provengono da cellule apoptotiche), batteri Gram-negativi o la proteina C-reattiva reagisce direttamente con il C1.
Questa via è regolata dall'inibitore di C1 (C1-INH). L'angioedema ereditario è causato da un deficit genetico a carico di C1-INH.
L'attivazione della via lectinica è Ac-indipendente; si verifica quando la lectina legante il mannosio, una proteina del siero, si lega a al mannosio, al fruttosio, o ai gruppi N-acetilglucosamina presenti sulla membrana di cellule batteriche, di lievito, oppure su virus. Per il resto, sia sul piano strutturale che funzionale questa via è simile alla via classica.
La via alternativa viene attivata quando componenti della superficie di cellule microbiche (p. es., le membrane dei lieviti, i lipopolisaccaridi delle membrane batteriche, [endotossina]) o Ig (p. es., il fattore nefritico, IgA aggregate) scindono piccole quantità di C3. Questa via è regolata dalla properdina, dal fattore H e dal fattore accelerante la degradazione (CD55).
Le 3 vie di attivazione convergono in un tratto finale comune quando la C3 convertasi divide il C3 in C3a e C3b (vedi figura Vie di attivazione del complemento). Il clivaggio della componente C3 può provocare la formazione del complesso di attacco alla membrana, la componente citotossica del sistema del complemento. Il complesso di attacco alla membrana provoca la lisi delle cellule estranee.
Il fattore I, insieme ad altri cofattori tra cui la proteina cofattore di membrana (CD46), inattiva il C3b e il C4b.
Deficit e difetti del complemento
Deficit o difetti di componenti specifiche del complemento sono stati collegati a disturbi specifici; i seguenti sono esempi:
Deficit in C1, C2, C3, MBL, BL-associated serine protease 2 (MASP-2), il fattore H, il fattore I, o il recettore per il complemento di tipo 2 (CR2): suscettibilità alle infezioni batteriche ricorrenti
Deficit di C5, C9, fattore B, fattore D, o della properdina: suscettibilità alle infezioni da Neisseria
Deficit in C1, C4 e C5: lupus eritematoso sistemico
Deficit in CR2: immunodeficienza variabile comune
Deficit di CR3: deficit di adesività leucocitaria di tipo 1
Alterazioni nei geni codificanti per il fattore B, il fattore H, il fattore I, la proteina cofattore di membrana (CD46), o il C3: sviluppo della sindrome emolitico-uremica atipica con trombosi microvascolare
Attività biologiche del complemento
Le molecole del complemento hanno altre funzioni immunitarie che sono mediate dai recettori del complemento localizzate su varie cellule. Diversi recettori del complemento utilizzano molecole a cui è stato assegnato un numero di CD.
Il CR1 (CD35) promuove la fagocitosi e partecipa all'eliminazione degli immunocomplessi.
Il CR2 (CD21) regola la produzione di anticorpi da parte delle cellule B ed è il recettore per il virus di Epstein-Barr.
I recettori CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) e il recettore per il C1q hanno un ruolo nel processo della fagocitosi.
Il C3a, il C5a e il C4a hanno un'attività di anafilotossina (debole per il C4a): essi provocano la degranulazione dei mastociti con conseguente aumento della permeabilità vascolare e contrazione della muscolatura liscia.
Il C3b agisce da opsonina, rivestendo i microrganismi e migliorando così la loro fagocitosi.
Il C3d aumenta la produzione di anticorpi da parte delle cellule B.
Il C5a è un fattore chemiotattico per i neutrofili; esso regola l'attività di neutrofili e monociti e può causare l'aumento dell'adesività cellulare, la degranulazione e il rilascio di enzimi intracellulari da parte dei granulociti, la produzione di metaboliti tossici dell'ossigeno e può attivare altri eventi metabolici cellulari.
