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Neutropenia

(Agranulocitosi; Granulocitopenia)

Di

Mary Territo

, MD, David Geffen School of Medicine at UCLA

Ultima modifica dei contenuti gen 2020
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La neutropenia è una riduzione del numero di neutrofili circolanti. Se di grave entità, aumenta il rischio e la gravità di infezioni batteriche e fungine. I sintomi locali di infezione possono essere variabili, ma la febbre è presente durante le infezioni più gravi. La diagnosi viene effettuata attraverso la valutazione del numero dei globuli bianchi con formula, ed è anche necessario identificare la causa. Se è presente febbre, si può sospettare un'infezione, ed è immediatamente necessario iniziare una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, specialmente se la neutropenia è grave. Il trattamento con il fattore stimolante le colonie di granulociti è talvolta utile.

I granulociti neutrofili sono la principale difesa dell'organismo contro le infezioni batteriche e le infezioni fungine. Quando è presente una neutropenia, la risposta infiammatoria a queste infezioni risulta inefficace.

Il minimo valore normale del numero dei neutrofili (numero totale di globuli bianchi × % di neutrofili e dei loro precursori) è 1500/mcL (1,5 × 109/L) nella razza bianca ed è alquanto più basso nei neri (circa 1200/mcL [1,2 × 109/L). La conta dei neutrofili non è stabile come la conta di altre cellule e possono variare considerevolmente in un breve lasso di tempo, a seconda di molti fattori come stato di attività, ansia, infezioni e farmaci. Pertanto, durante la determinazione della gravità della neutropenia possono essere necessarie diverse misurazioni.

La gravità della neutropenia è correlata direttamente al rischio relativo di infezione e viene classificata come segue:

  • Lieve: da 1000 a 1500/mcL (da 1 a 1,5 × 109/L)

  • Moderata: da 500 a 1000/mcL (da 0,5 a 1 × 109/L)

  • Grave: < 500/mcL (< 0,5 × 109/L)

Quando la conta dei neutrofili scende < 500/mcL, la flora microbica endogena (p. es., nel cavo orale o a livello intestinale) può causare infezioni. Se il conteggio scende a < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), la risposta infiammatoria potrebbe essere disattivata e potrebbero non riscontrarsi i comuni segni infiammatori della leucocitosi o presenza dei leucociti nelle urine o nel sito di infezione. La neutropenia acuta grave può portare ad infezioni rapidamente fatali, in particolare se è presente significativamente un fattore che danneggia il sistema immunitario (p. es., un carcinoma). Anche l'integrità di cute e mucose, la vascolarizzazione dei tessuti e lo stato nutrizionale del paziente influenzano il rischio di infezioni.

Le infezioni che più frequentemente si manifestano in pazienti con profonda neutropenia sono

I cateteri vascolari e altre sedi cutanee in comunicazione diretta con l'esterno conferiscono un rischio ulteriore di infezioni cutanee; i più comuni batteri coinvolti sono gli stafilococchi coagulasi-negativi e lo Staphylococcus aureus, ma si verificano anche altre infezioni Gram-positive o Gram-negative. Stomatite, gengivite, infiammazione perirettale, colite, sinusite, paronichia e otite media si verificano spesso. I pazienti con neutropenia prolungata dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o chemioterapia e i pazienti trattati con alte dosi di corticosteroidi sono maggiormente predisposti alle infezioni micotiche.

Eziologia

La neutropenia acuta (che si verifica nel corso di alcune ore o pochi giorni) può svilupparsi a seguito di

  • Consumo rapido dei neutrofili o distruzione

  • Produzione alterata

La neutropenia cronica (che dura da mesi o anni) in genere nasce come risultato di

  • Produzione ridotta

  • Eccessivo sequestro splenico

La neutropenia può anche esser classificata come primaria dovuta a un difetto intrinseco nelle cellule mieloidi midollari o come secondaria (dovuta, a causa di fattori estrinseci alle cellule mieloidi midollari, vedi tabella Classificazione delle neutropenia).

Tabella
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Classificazione delle neutropenie

Classificazione

Eziologia

Neutropenia dovuta a difetti intrinseci delle cellule mieloidi o dei loro precursori

Neutropenia cronica idiopatica, inclusa la neutropenia benigna

Neutropenia associata a disgammaglobulinemia

Neutropenia congenita grave (sindrome di Kostmann)

Neutropenia associata ad altre patologie (p. es., sindrome ipoplasia capelli-cartilagine, discheratosi congenita, glicogenosi tipo Ib, sindrome WHIM*, sindrome di Shwachman-Diamond)

Neutropenie secondarie

Neutropenia autoimmune, compresa la neutropenia cronica secondaria nell'AIDS

Sostituzione midollare (p. es., dovuta a cancro, mielofibrosi, granuloma, o cellule di Gaucher)

Chemioterapia citotossica o radioterapia

Neutropenia indotta da farmaci

Carenza di folato, carenza di vitamina B12, o grave malnutrizione

Ipersplenismo

Infezione

Malattia linfocitica a grandi cellule T granulari

*WHIM = verruche, ipogammaglobulinemia, infezioni, mielocatessi.

Neutropenia causata da difetti intrinseci delle cellule mieloidi o nei loro precursori

La neutropenia causata da difetti intrinseci nelle cellule mieloidi o nei loro precursori è rara ma, quando presente, le cause più comuni comprendono

  • Neutropenia cronica idiopatica

  • Neutropenia congenita

La neutropenia cronica benigna è un tipo di neutropenia cronica idiopatica in cui il resto del sistema immunitario sembra rimanere del tutto intatto; anche con conte di neutrofili < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), di solito non si verificano infezioni gravi, probabilmente perché i neutrofili vengono talora prodotti in quantità adeguate in risposta a episodi infettivi. È più frequente nelle donne.

La neutropenia congenita grave (sindrome di Kostmann) è un gruppo eterogeneo di disturbi rari che sono caratterizzati da un arresto nel midollo osseo della maturazione mieloide allo stadio promielocitico, che porta quindi a una conta assoluta di neutrofili < 200/mcL e infezioni significative a partire dall'infanzia. La neutropenia congenita grave può essere autosomica dominante o recessiva, legata all'X o sporadica. Sono state identificate diverse anomalie genetiche che causano neutropenia congenita grave, comprese le mutazioni che riguardano l'elastasi dei neutrofili (ELANE/ELA2), l'HAX1, il GFI1 e il recettore del G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) (CSF3R). La maggior parte dei pazienti con neutropenia congenita grave risponderà alla terapia cronica con fattore di crescita, ma il trapianto di cellule staminali ematopoietiche potrebbe dover essere preso in considerazione per i pazienti con scarsa risposta. I pazienti con neutropenia congenita grave hanno un aumentato rischio di sviluppare mielodisplasia o leucemia mieloide acuta.

La neutropenia ciclica è un raro disturbo granulocitopoietico congenito, di solito trasmesso con modalità autosomica dominante e causato da una mutazione nel gene per l'elastasi neutrofila (ELANE/ELA2), che provoca un'anomala apoptosi. È caratterizzata da regolari, periodiche oscillazioni del numero dei neutrofili circolanti. Il periodo oscillatorio medio è di 21 ± 3 giorni. La ciclicità di altre cellule del sangue è evidente nella maggior parte dei casi.

La neutropenia etnica benigna si verifica nei membri di alcuni gruppi etnici (p. es., alcune persone di origine africana, mediorientale ed ebraica). Normalmente hanno una conta dei neutrofili più bassa, ma non presentano un aumentato rischio di infezione. In alcuni casi questa scoperta è stata collegata all'antigene Duffy del globuli rossi; alcuni esperti ritengono che la neutropenia in queste popolazioni sia correlata alla protezione da malaria.

La neutropenia può anche derivare da un'insufficienza midollare, dovuta a sindromi rare congenite (p. es., sindrome di ipoplasia capelli-cartilagine, sindrome di Chédiak-Higashi, discheratosi congenita, glicogenosi tipo IB, sindrome di Shwachman-Diamond, la sindrome warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis [WHIM, cioè verruche ipogammaglobulinemia, infezioni, myelokathexis]). La neutropenia è anche un aspetto della mielodisplasia, dove può esser accompagnata da caratteristiche megaloblastoidi nel midollo osseo, e dell'aplasia midollare e può essere presente anche nella disgammaglobulinemia e nell'emoglobinuria parossistica notturna.

Neutropenia secondaria

La neutropenia secondaria può derivare dall'uso di alcuni farmaci, dall'infiltrazione o sostituzione del midollo osseo, da alcune infezioni o da reazioni immunitarie.

Le cause più frequenti comprendono

  • Farmaci

  • Infezioni e reazioni immunitarie

  • Processi infiltrativi del midollo

La neutropenia indotta da farmaci è una delle più frequenti cause di neutropenia. I farmaci possono diminuire la produzione di neutrofili attraverso meccanismi tossici, idiosincratici, o da reazioni di ipersensibilità; o possono aumentare la distruzione periferica dei neutrofili attraverso meccanismi immunitari. Solo il meccanismo tossico (p. es., con le fenotiazine) provoca una neutropenia dose-correlata.

La neutropenia grave dose-correlata si verifica prevedibilmente dopo la somministrazione di farmaci citotossici per il cancro o dopo la radioterapia dovuta alla soppressione dell'attività del midollo osseo.

Le reazioni idiosincrasiche sono imprevedibili e si possono verificare con una grande varietà di farmaci, inclusi i preparati o gli estratti vegetali della medicina alternativa, e le tossine.

Le reazioni di ipersensibilità sono rare e occasionalmente interessano farmaci anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, fenobarbitale). Queste reazioni possono durare solo per pochi giorni o anche per mesi o anni. Frequentemente, epatite, nefrite, polmoniti o aplasia midollare accompagnano la neutropenia indotta da ipersensibilità.

La neutropenia immuno-mediata, che si pensa derivi da farmaci che agiscono da apteni capaci di stimolare la formazione di anticorpi specifici, in genere persiste per almeno 1 settimana dopo la sospensione del farmaco. Si può verificare in associazione all'uso di aminopirina, clozapina, propiltiouracile e altri farmaci antitiroidei, penicillina, o altri antibiotici.

La neutropenia dovuta a un'inefficace produzione da parte del midollo osseo può manifestarsi anche in corso di anemie megaloblastiche causate da carenza di vitamina B12 o carenza di folati. Solitamente, si sviluppano contemporaneamente un'anemia macrocitica e talvolta una lieve trombocitopenia. La produzione inefficace può anche accompagnare i disturbi mielodisplastici.

L'infiltrazione del midollo osseo da parte di leucemia, mieloma, linfoma, o tumori solidi metastatici (p. es., tumore della mammella, tumore della prostata) può compromettere la produzione dei neutrofili. La mielofibrosi indotta da tumori può aggravare ulteriormente la neutropenia. La mielofibrosi può anche essere causata da infezioni granulomatose, dal morbo di Gaucher e dalla radioterapia.

L'ipersplenismo secondario a qualunque causa può determinare una modesta neutropenia, trombocitopenia e anemia.

Le infezioni possono causare neutropenia, compromettendo la produzione dei neutrofili o inducendo una distruzione mediata da meccanismi immunitari o un loro rapido ricambio. La sepsi è una causa di neutropenia particolarmente grave. La neutropenia che si verifica in associazione alle comuni malattie virali dell'infanzia si sviluppa durante i primi 1-2 giorni di malattia e può persistere per 3-8 die. La neutropenia transitoria può anche essere causata dallo spostamento dei neutrofili dal compartimento circolante a quello marginale, indotto da virus o endotossine. L'alcol può contribuire alla neutropenia inibendo la risposta in senso neutrofilo da parte del midollo durante alcune infezioni (p. es., polmonite pneumococcica).

Difetti immunitari possono causare neutropenia. La neutropenia neonatale isoimmune può manifestarsi con l'incompatibilità per l'antigene neutrofilo fetale/materno associata al trasferimento transplacentare di anticorpi IgG contro i neutrofili del neonato (più comunemente per gli antigeni HNA-1). La neutropenia autoimmune può verificarsi a qualsiasi età e può essere operativa in molti casi di neutropenia cronica idiopatica. Il test per gli anticorpi antineutrofili (immunofluorescenza, agglutinazione o citometria a flusso) non è sempre disponibile o affidabile.

La neutropenia cronica secondaria spesso accompagna l'infezione da HIV a causa di una ridotta produzione di neutrofili e di un'accelerata distruzione di neutrofili da parte di Ac. Le neutropenie autoimmuni possono essere acute, croniche o episodiche. Possono dipendere dalla produzione di anticorpi diretti contro i neutrofili circolanti o contro i loro precursori. Essi possono coinvolgere anche le citochine (p. es., l'interferone gamma, TNF) che possono causare apoptosi dei neutrofili. La maggior parte dei pazienti affetti da neutropenia autoimmune ha una sottostante malattia di tipo autoimmune o linfoproliferativa (p. es., lupus eritematoso sistemico, sindrome di Felty).

Sintomatologia

La neutropenia rimane asintomatica fino a che l'infezione non si sviluppa. La febbre è spesso la sola indicazione dello stato infettivo. I tipici segni dell'infiammazione focale (eritema, gonfiore, dolore, infiltrati) possono essere attenuati o assenti. Possono comparire sintomi locali (p. es., ulcere orali), ma nella maggior parte dei casi sono minimi. I pazienti con neutropenia indotta da farmaci con meccanismo di ipersensibilità possono presentare febbre, rash e linfoadenopatia come conseguenza dell'ipersensibilità.

Alcuni pazienti con neutropenia cronica benigna e con un numero dei neutrofili < 200/mcL (< 0,2 × 109/L) non vanno incontro a molte infezioni gravi. I pazienti con neutropenia ciclica o neutropenia congenita grave tendono ad avere episodi di ulcere orali, stomatite o faringite e ingrossamento dei linfonodi nel corso di neutropenia grave. Frequentemente si hanno polmoniti e setticemia.

Diagnosi

  • Sospetto clinico (infezioni ripetute o atipiche)

  • Emocromo con formula leucocitaria

  • Valutazione dell'infezione con colture e imaging

  • Identificazione del meccanismo e della causa della neutropenia

La neutropenia va sospettata in pazienti con infezioni frequenti, gravi o atipiche o in pazienti a rischio (p. es., quelli che ricevono terapie con farmaci citotossici o radioterapia). La conferma è data dall'emocromo con formula leucocitaria.

Valutazione dell'infezione

Il primo passo consiste nel verificare se è presente un'infezione. Perché l'infezione può essere subdola, durante l'esame obiettivo si devono valutare sistematicamente i siti più comuni di infezione primaria: superfici delle mucose, come il tratto alimentare (gengive, faringe, ano); polmoni; addome; tratto urinario; pelle e unghie; siti di puntura; e cateteri vascolari.

Se la neutropenia è acuta o grave, le indagini di laboratorio devono essere eseguite rapidamente.

Le colture sono necessarie ai fini della valutazione. Almeno 2 batterie di emocolture per batteri e funghi vanno prelevate da tutti i pazienti febbrili; se è presente un catetere EV a permanenza, le colture vanno prelevate dal catetere e da una vena periferica separata. Il materiale proveniente da drenaggi persistenti o cronici può esser usato anche per colture per batteri, funghi e micobatteri atipici. Le ulcere della mucosa vanno tamponate e coltivate per il virus herpes e Candida. Eventuali lesioni cutanee vanno asportate o biopsiate per esami citologici e colturali. I campioni per l'analisi delle urine e l'urinocoltura devono esser prelevati da tutti i pazienti. Se è presente diarrea, va verificata la presenza nelle feci di batteri enteropatogeni e tossine di Clostridium difficile. Le colture di espettorato si ottengono per valutare le infezioni polmonari.

Gli studi di imaging sono utili. In tutti i pazienti va eseguita una RX torace. Una TC toracica può anche essere necessaria in pazienti immunosoppressi. La TC dei seni paranasali può essere utile se sono presenti sintomi o segni di sinusite (p. es., cefalea posizionale, dolore mascellare o dei denti dell'arcata superiore, edema facciale, rinorrea). La TC dell'addome viene eseguita solitamente se i sintomi (p. es., il dolore) o l'anamnesi (p. es., un intervento chirurgico recente) suggeriscono un'infezione intra-addominale.

Identificazione delle cause

Successivamente, vanno determinati il meccanismo e la causa della neutropenia. L'anamnesi è tesa a valutare la storia familiare, la presenza di altri disturbi, l'assunzione di tutti i tipi di farmaci, di altri preparati e la possibile ingestione o esposizione a tossine.

L'esame obiettivo deve valutare la presenza di splenomegalia e segni di altri disturbi occulti (p. es., artrite, linfoadenopatia).

Se non viene identificata alcuna causa ovvia (p. es., la chemioterapia), il test più importante è

  • Esame del midollo osseo

L'esame del midollo osseo stabilisce se la neutropenia è dovuta a ridotta produzione da parte del midollo osseo o è secondaria ad aumentata distruzione cellulare (determinato da una normale o aumentata produzione delle cellule mieloidi). L'esame del midollo osseo può anche suggerire la causa specifica della neutropenia (p. es., aplasia midollare, mielofibrosi, leucemie). Vengono anche effettuati studi supplementari del midollo (p. es., analisi citogenetica; colorazioni speciali e citometria a flusso per diagnosticare leucemie, altre malattie neoplastiche e infezioni).

Possono essere necessarie ulteriori indagini per identificare la causa della neutropenia, a seconda della diagnosi sospettata. In pazienti a rischio di carenze nutrizionali, vanno dosati i livelli di rame, folato e vitamina B12. Bisogna valutare la presenza degli anticorpi anti-neutrofili nel caso si sospetti una neutropenia immune. La diagnosi differenziale tra neutropenia causata da alcuni antibiotici e da infezione può talvolta risultare difficile. La conta leucocitaria subito prima dell'inizio di un trattamento antibiotico generalmente riflette una variazione nell'emocromo, dovuta all'infezione.

I pazienti che hanno avuto una neutropenia cronica nella prima infanzia e con anamnesi positiva per febbri ricorrenti e gengivite cronica devono eseguire una conta dei globuli bianchi con formula 3 volte/settimana per 6 settimane, per poterne valutare l'andamento periodico, che può esser suggestivo di neutropenia ciclica. Contemporaneamente si valuta il numero di piastrine e di reticolociti. Nei pazienti con neutropenia ciclica, eosinofili, reticolociti e piastrine hanno frequentemente un ciclo in sincronia con i neutrofili, mentre i monociti e i linfociti possono avere un ciclo diverso.

Test genetici molecolari per ELANE ed altri geni sono appropriati quando si sospettano cause congenite.

Trattamento

  • Trattamento di condizioni associate (p. es., infezioni, stomatite)

  • Talvolta profilassi antibiotica

  • Fattori di crescita mieloidi

  • Sospensione del sospetto agente eziologico (p. es., farmaci)

  • A volte corticosteroidi

Neutropenia acuta

Le infezioni sospette devono essere sempre trattate tempestivamente. Se sono presenti febbre o ipotensione, va sospettata un'infezione grave e vanno somministrate EV dosi elevate di antibiotici empirici a largo spettro. La scelta del regime antibiotico è basata sui più probabili microrganismi infettivi, sulla sensibilità all'antibiotico dei patogeni in quel particolare ambiente e sulla potenziale tossicità. A causa del rischio di selezione di organismi resistenti, la vancomicina è usata soltanto se si sospettano microrganismi Gram-positivi resistenti ad altri farmaci.

Cateteri vascolari a permanenza solitamente possono rimanere in situ, anche se si sospetta o si documenta una batteriemia, ma la loro rimozione va considerata se le infezioni coinvolgono S. aureus o Bacillus, Corynebacterium o Candida o se le emocolture sono persistentemente positive, nonostante cure antibiotiche appropriate. Le infezioni causate da stafilococchi coagulasi-negativi in genere si risolvono con la sola terapia antibiotica. I cateteri di Foley a permanenza possono anche predisporre ad infezioni in pazienti neutropenici, e il cambio o la rimozione del catetere devono esser valutati in caso di persistenti infezioni urinarie.

Se le colture risultano positive, la terapia antibiotica va adattata in base ai risultati dell'antibiogramma. Se un paziente sfebbra entro 72 h dall'inizio della terapia antibiotica, gli antibiotici vanno continuati per almeno 7 giorni e fino a quando non scompaiono sintomi o segni di infezione. Quando la neutropenia è transitoria (come quella secondaria a chemioterapia mielosoppressiva), la terapia antibiotica di solito si somministra fino a quando il numero dei neutrofili è > 500/mcL (> 0,5 × 109/L); tuttavia, la sospensione dell'antibiotico-terapia può essere presa in considerazione in pazienti selezionati con neutropenia persistente, specialmente in coloro la cui sintomatologia legata alla flogosi si è risolta, se le emocolture restano negative.

Febbre che persiste > 72 h nonostante la terapia antibiotica suggerisca

  • Una causa non batterica

  • Infezione con una specie resistente

  • Superinfezione da una 2a specie batterica

  • Inadeguati livelli sierici o tissutali degli antibiotici

  • Infezione localizzata, come un ascesso

Pazienti neutropenici con febbre persistente vanno rivalutati ogni 2-4 giorni con esame obiettivo, emocolture e RX torace. Nel caso il paziente stia clinicamente bene, eccetto per la presenza di febbre, il regime antibiotico iniziale può essere continuato, e la febbre indotta da farmaci deve essere considerata. Se invece il paziente peggiora, va presa in considerazione una variazione della terapia antibiotica.

Le infezioni micotiche sono la causa più probabile di febbri persistenti e del deterioramento progressivo. La terapia antifungina va aggiunta empiricamente se una febbre inspiegata persiste dopo 3-4 giorni di trattamento antibiotico a largo spettro. La scelta di uno specifico farmaco antifungino (p. es., fluconazolo, caspofungin, voriconazolo, posaconazolo) dipende dal tipo di rischio (p. es., la durata e la gravità della neutropenia, storia pregressa di infezione fungina, febbre persistente nonostante l'uso di un farmaco antimicotico a più ristretto spettro) e deve essere guidata da uno specialista in malattie infettive. Se la febbre persiste dopo 3 settimane di terapia empirica (comprese 2 settimane di terapia antimicotica) e la neutropenia si è risolta, allora si può considerare la sospensione di tutti gli antimicrobici e va rivalutata la causa della febbre.

Per i pazienti afebbrili con neutropenia, può essere considerata la profilassi antibiotica anche se le alterazioni del microbioma batterico possono rallentare il recupero del midollo osseo e quindi l'ematopoiesi (1). Il trattamento con fluorochinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina) viene utilizzato in alcuni centri per i pazienti che ricevono regimi chemioterapici che comunemente provocano una neutropenia ≤ 100/mcL (≤ 0,1 × 109/L) per > 7 giorni. La profilassi è solitamente avviata dall'oncologo curante. Gli antibiotici sono proseguiti fino a quando la conta dei neutrofili aumenta a > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L). Inoltre, la terapia antifungina può essere somministrata ai pazienti neutropenici afebbrili a più alto rischio di infezioni fungine (p. es., dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, chemioterapia intensiva per la leucemia mieloide acuta o un disturbo mielodisplastico, precedenti infezioni fungine). Selezione del farmaco antifungino specifico deve essere guidata da uno specialista in malattie infettive. La profilassi antibiotica e antimicotica non è normalmente raccomandata per pazienti neutropenici afebbrili senza fattori di rischio per i quali si prevede che rimarranno neutropenici per < 7 giorni sulla base del loro regime chemioterapico specifico.

I fattori di crescita mieloidi (ossia, il fattore di stimolazione delle colonie granulocito-macrofagiche), sono diffusamente utilizzati per aumentare la conta dei neutrofili e per prevenire le infezioni nei pazienti con neutropenia grave (p. es., dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche e chemioterapia intensiva oncologica). Sono però molto costosi. Tuttavia, qualora il rischio di neutropenia febbrile sia 30% (come stabilito da una conta dei neutrofili < 500 mcL [< 0,5 × 109/L], dalla presenza di un'infezione durante un precedente ciclo di chemioterapia, da patologie associate concomitanti, o con età > 75 anni), è indicato l'uso dei fattori di crescita. In generale, il maggior beneficio clinico si verifica quando il fattore di crescita è somministrato circa 24 h dopo il completamento del ciclo di chemioterapia. Anche i pazienti con neutropenia causata da una reazione idiosincrasica a farmaci possono trarre beneficio dalla somministrazione dei fattori di crescita mieloidi, in particolare se utilizzati per accelerare una ripresa ritardata. La dose per G-CSF (filgrastim) è da 5 a 10 mcg/kg sottocute 1 volta/die, e la dose per pegilato G-CSF (pegfilgrastim) è di 6 mg sottocute 1 volta per ciclo di chemioterapia.

Glicocorticoidi, steroidi anabolizzanti e vitamine non stimolano la produzione di neutrofili ma possono influenzarne la distribuzione e la distruzione. Se si sospetta che la neutropenia acuta sia indotta da farmaci o tossine, tutti i potenziali agenti eziologici vanno sospesi. Se la neutropenia si sviluppa durante un trattamento con un farmaco noto per indurre una riduzione della conta dei globuli bianchi (p. es., cloramfenicolo), allora può essere vantaggioso passare a un antibiotico alternativo.

Gargarismi con soluzione fisiologica o con acqua ossigenata a intervalli di qualche ora, sciacqui orali liquidi (contenenti lidocaina viscosa, difenidramina e antiacido liquido), pastiglie anestetiche (benzocaina 15 mg ogni 3 o 4 h), o sciacqui del cavo orale con clorexidina (soluzione all'1%) 2 o 3 volte/die possono alleviare il fastidio di stomatiti con ulcerazioni orofaringee. La candidosi orale o esofagea va trattata con nistatina (da 400 000 a 600 000 unità, sciacqui orali 4 volte/die; va invece ingerita, se vi è esofagite), compresse di clotrimazolo (10 mg sciolti lentamente in bocca 5 volte/die) o farmaci antifungini sistemici (p. es., fluconazolo). Una dieta semi-solida o liquida può rendersi necessaria nel caso di stomatite o esofagite gravi, e analgesici topici (p. es., lidocaina viscosa) possono essere necessari per ridurre il disagio.

Neutropenia cronica

La produzione dei neutrofili nella neutropenia congenita, neutropenia ciclica e neutropenia idiopatica può essere aumentata con la somministrazione di G-CSF alla dose di 1-10 mcg/kg sottocute 1 volta/die. L'efficacia può essere mantenuta con una somministrazione giornaliera intermittente di G-CSF per mesi o anni. La somministrazione di G-CSF a lungo-termine è stata anche impiegata in altri soggetti con neutropenia, compresi quelli con mielodisplasia, infezione da HIV e malattie autoimmuni. In generale, il numero dei neutrofili aumenta, sebbene i benefici clinici siano meno chiari, specialmente per i pazienti che non presentano una neutropenia grave. Per pazienti con malattie autoimmuni o che sono stati sottoposti a un trapianto d'organo, la ciclosporina può altresì essere utile.

In alcuni pazienti con aumentata distruzione di neutrofili causata da patologie autoimmuni, i corticosteroidi (di solito, il prednisone alla dose di 0,5-1,0 mg/kg per via orale 1 volta/die) può aumentare il numero di neutrofili circolanti. Questo aumento spesso può essere mantenuto con una terapia a base di G-CSF a giorni alterni.

La splenectomia è stata utilizzata in passato per incrementare il numero dei neutrofili in alcuni pazienti con splenomegalia e sequestro splenico di neutrofili (p. es., la sindrome di Felty); tuttavia, dato che i fattori di crescita ed altre nuove terapie sono spesso efficaci, la splenectomia deve essere evitata nella maggior parte dei pazienti. La splenectomia può essere considerata per i pazienti con splenomegalia dolorosa persistente o con neutropenia grave (ossia, < 500/mcL [< 0,5 × 109/L]) e con seri problemi infettivi in cui altri trattamenti hanno fallito. I pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni causate da Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, e Haemophilus influenzae prima della splenectomia, perché la splenectomia predispone i pazienti alle infezioni da parte di microrganismi incapsulati.

Riferimento di trattamento

  • 1. Yan H, Baldridge MT, Yang KY: Hematopoiesis and the bacterial microbiome. Blood 132: 559–564, 2018. doi: 10.1182/blood-2018-02-832519

Punti chiave

  • La neutropenia predispone a infezioni batteriche e fungine.

  • Il rischio di infezione è proporzionale alla gravità della neutropenia; i pazienti con conta dei neutrofili < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) sono a maggior rischio.

  • Poiché la risposta infiammatoria è limitata, i segni clinici potrebbe essere subdoli, anche se la febbre è di solito presente.

  • I pazienti febbrili neutropenici sono trattati in modo empirico con antibiotici ad ampio spettro in attesa dell'identificazione definitiva del patogeno.

  • La profilassi antibiotica può essere indicata nei pazienti ad alto rischio.

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