Insufficienza epatica acuta

Complessivamente, le cause più frequenti di insufficienza epatica acuta sono

• Virus, principalmente epatite B

• Farmaci e tossine, più comunemente acetaminofene (paracetamolo)

Nei paesi con scarsa igiene, l'epatite virale è solitamente considerata la causa più frequente; nei paesi in cui esiste un'igiene efficace, le tossine sono solitamente considerate la causa più frequente.

Nel complesso, la causa virale più comune è l'epatite B, spesso con coinfezione da epatite D; l'epatite C non è una causa comune. Altre cause virali possibili includono il cytomegalovirus, il virus di Epstein-Barr, l'herpes simplex, l'herpes virus umano 6, il parvovirus B19, il virus varicella-zoster, il virus dell'epatite A, il virus dell'epatite E (soprattutto se contratto durante la gravidanza), e i virus che causano febbri emorragiche (vedi Panoramica sulle infezioni da arbovirus, arenavirus e filovirus).

L'agente tossigeno più comune è l'acetaminofene (paracetamolo); la tossicità è dose-dipendente. I fattori predisponenti per insufficienza epatica indotta da acetaminofene (paracetamolo) comprendono malattie epatiche preesistenti, uso cronico di alcol e uso di farmaci che inducono il P-450 del sistema enzimatico del citocromo (p. es., anticonvulsivanti). Altre tossine sono gli antibiotici (principalmente, l'amoxicillina/clavulanato, l'alotano), i composti del ferro, l'isoniazide, i FANS, alcuni composti dei prodotti a base di piante, e i funghi Amanita phalloides (vedi Danno epatico indotto dai farmaci). Alcune reazioni ai farmaci sono idiosincratiche.

Cause meno frequenti sono

• Malattie vascolari

• Alterazioni metaboliche

• Epatite autoimmune

Le cause vascolari comprendono la trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari), l'epatite ischemica, la trombosi della vena porta, e la sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (chiamata anche malattia epatica veno-occlusiva), che a volte è farmaco o tossina-indotta. Le cause metaboliche comprendono la steatosi epatica acuta in gravidanza, la sindrome HELLP (emolisi, aumento degli enzimi epatici e trombocitopenia [hemolysis, elevated liver function tests, and low platelets]), la sindrome di Reye e la malattia di Wilson. Altre cause sono l'epatite autoimmune, l'infiltrazione metastatica del fegato, il colpo di calore, e la sepsi. La causa non può essere determinata in fino al 20% dei casi.

In caso di insufficienza epatica acuta, si verifica una disfunzione multiorgano, spesso per ragioni e da meccanismi sconosciuti. I sistemi interessati comprendono

• Epatico: l'iperbilirubinemia è quasi sempre presente al momento della presentazione. Il grado dell'iperbilirubinemia è un indicatore della gravità dell'insufficienza epatica. È comune la coagulopatia da compromessa sintesi epatica dei fattori della coagulazione. È presente necrosi epatocellulare, indicata da un aumento dei livelli di aminotransferasi.

• Cardiovascolare: riduzione delle resistenze vascolari periferiche e della pressione arteriosa, che provoca una circolazione iperdinamica con aumento della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca.

• Cerebrale: si verifica encefalopatia porto-sistemica, probabilmente secondaria a un aumento della produzione a livello intestinale di ammoniaca da sostanze azotate. L'edema cerebrale è comune tra i pazienti con grave encefalopatia secondaria a insufficienza epatica acuta; l'ernia uncale è possibile e di solito fatale.

• Renale: per ragioni sconosciute, il danno renale acuto si verifica in fino al 50% dei pazienti. Siccome il livello dell'azotemia dipende dalla funzione sintetica epatica, esso può essere ingannevolmente basso; in tal modo, il livello di creatinina è un indicatore migliore di danno renale. Come nella sindrome epato-renale, si riducono il sodio urinario e l'escrezione frazionale di sodio, anche quando i diuretici non vengono utilizzati e il danno tubulare è assente (come può succedere quando la causa è l'intossicazione da acetaminofene [paracetamolo]).

• Immunologico: si sviluppano difetti del sistema immunitario; essi includono opsonizzazione difettosa, deficit di complemento e globuli bianchi e cellule killer disfunzionali. La traslocazione batterica dal tratto gastrointestinale aumenta. Le infezioni delle vie urinarie, respiratorie e sepsi sono comuni; gli agenti patogeni possono essere batterici, virali o micotici.

• Metabolico: l'alcalosi metabolica e quella respiratoria possono verificarsi precocemente. Se si sviluppa lo shock, può sopravvenire l'acidosi metabolica. L'ipokaliemia è comune, in parte perché il tono simpatico è ridotto e sono utilizzati diuretici. Possono svilupparsi ipofosfatemia e ipomagnesiemia. Può verificarsi ipoglicemia perché il glicogeno epatico è esaurito e la gluconeogenesi e la degradazione dell'insulina sono alterate.

• Polmonare: può svilupparsi edema polmonare non cardiogeno.

Manifestazioni caratteristiche sono stato mentale alterato (di solito parte di encefalopatia porto-sistemica) e ittero. Le manifestazioni di una malattia epatica cronica come l'ascite vanno contro l'acutezza della condizione, ma possono essere presenti nell'insufficienza epatica subacuta. Altri sintomi possono essere aspecifici (p. es., malessere, anoressia) o derivare dal disturbo causale. Fetor hepaticus (odore dolciastro del respiro) e disfunzione motoria sono comuni. Tachicardia, tachipnea, e ipotensione si possono verificare con o senza sepsi. I segni di edema cerebrale possono includere ottundimento, coma, bradicardia, e ipertensione. I pazienti con infezione a volte hanno sintomi localizzati (p. es., tosse, disuria), ma questi possono essere assenti. Nonostante il rapporto internazionale normalizzato (INR) prolungato, il sanguinamento è raro, a meno che i pazienti non siano in coagulazione intravascolare disseminata. Questo perché i pazienti con insufficienza epatica acuta hanno una distribuzione riequilibrata dei fattori pro e anticoagulanti e, se non altro, questi pazienti sono più frequentemente in ipercoagulabilità (1, 2).

• Prolungamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 1,5 e manifestazioni cliniche di encefalopatia in pazienti senza anamnesi positiva per epatopatia cronica

• Per determinare la causa: storia di consumo di droga, esposizione a tossine, test sierologici dei virus dell'epatite, marcatori autoimmuni, e altri test sulla base del sospetto clinico

Si deve sospettare l'insufficienza epatica acuta se i pazienti senza sottostante malattia epatica cronica o cirrosi hanno un esordio acuto di ittero e/o transaminasi elevate accompagnati da coagulopatia e cambiamenti dello stato mentale. I pazienti con malattia epatica nota che scompensano acutamente non sono considerati affetti da insufficienza epatica acuta, ma piuttosto da insufficienza epatica acuta su cronica, che ha una fisiopatologia diversa da quella dell'insufficienza epatica acuta.

I test di laboratorio per confermare la presenza e la gravità dell'insufficienza epatica comprendono gli enzimi epatici, i livelli di bilirubina e l'INR. L'insufficienza epatica acuta è di solito considerata confermata se il sensorio è alterato e il rapporto internazionale normalizzato (INR) è > 1,5 nei pazienti che hanno evidenza clinica e/o laboratoristica di danno epatico acuto. L'evidenza di cirrosi suggerisce che l'insufficienza epatica sia cronica.

I pazienti con insufficienza epatica acuta devono essere testati per le complicanze. I test che si realizzano durante la valutazione iniziale sono emocromo con formula, elettroliti sierici (tra cui calcio, fosfato, e magnesio), test di funzionalità renale, e analisi delle urine. Se viene confermata l'insufficienza epatica acuta, devono essere eseguiti emogasanalisi, esami del sangue e gruppo sanguigno. L'ammoniaca plasmatica è raccomandata per aiutare a predire la prognosi perché livelli più alti di ammoniaca (> 150-200) predicono un aumentato rischio di edema cerebrale (1). Se i pazienti hanno circolazione iperdinamica e tachipnea, per escludere l'infezione devono essere eseguite le colture (sangue, urina, liquido ascitico) e la RX torace. Se i pazienti hanno alterazione o peggioramento dello stato mentale, in particolare quelli con coagulopatia, la TC cerebrale deve essere fatta per escludere edema cerebrale o sanguinamento intracranico meno probabile.

Per determinare la causa dell'insufficienza epatica acuta, i medici devono raccogliere un'anamnesi completa delle tossine ingerite, tra cui prescrizione e farmaci da banco, prodotti a base di piante e integratori alimentari. Esami diagnostici eseguiti di routine comprendono

• Test sierologici per l'epatite virale (p. es., anticorpi IgM contro il virus dell'epatite A [IgM anti-HAV], antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg], anticorpi IgM contro l'antigene core dell'epatite B [IgM anti-HBcAg], anticorpi contro il virus dell'epatite C [anti-HCV])

• Marcatori autoimmuni (p. es., anticorpi antinucleo [ANA], anticorpi antimuscolo liscio, livelli di immunoglobuline)

Altri esami sono realizzati in base ai reperti e al sospetto clinico, come:

• Recenti viaggi in paesi in cui i servizi igienici sono carenti: test per l'epatite A, B, D ed E

• Donne in età fertile: test di gravidanza

• Età < 40 anni, anemia emolitica, e un pattern che mostra un basso livello di fosfatasi alcalina con rapporto fosfatasi alcalina/bilirubina totale < 4 e il livello di aspartato aminotransferasi (AST) maggiore del livello di alanina aminotransferasi (ALT), con aumenti di ALT e AST (anche se di solito < 2000): controllare il livello di ceruloplasmina per la malattia di Wilson

• Sospetto di una malattia con anomalie strutturali (p. es., sindrome di Budd-Chiari, trombosi portale, metastasi epatiche): ecografia e, talvolta, altri esami strumentali.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per le complicanze (p. es., cambiamenti sottili dei parametri vitali compatibili con un'infezione), e la soglia per i test deve essere bassa. Per esempio, i medici non devono presumere che un peggioramento dello stato mentale sia dovuto all'encefalopatia; in tali casi, devono essere eseguite TC cerebrale e misura della glicemia spesso al capezzale. A causa dell'elevato rischio di infezione, l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) suggerisce di considerare la sorveglianza delle emocolture ogni 48 h. Devono essere ripetuti frequentemente nella maggior parte dei casi test di laboratorio di routine (p. es., INR quotidiano, elettroliti sierici, test di funzionalità renale, glicemia, e emogasanalisi). Tuttavia, potrebbe essere necessario eseguire i test con maggiore frequenza (p. es., la glicemia ogni 2 h in pazienti con grave encefalopatia).

• Misure di supporto

• N-acetilcisteina per tossicità da acetaminofene (paracetamolo)

• A volte trapianto di fegato

(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] practice guideline Management of Acute Liver Failure: Update 2011 and the European Association for the Study of the Liver Practical Guidelines on the Management of Acute [Fulminant] Liver Failure.)

Quando possibile, il paziente deve essere trattato nel reparto di terapia intensiva di un centro esperto di trapianto di fegato. I pazienti devono essere trasferiti il prima possibile perché il deterioramento può essere rapido e le complicazioni (p. es., il sanguinamento, l'aspirazione, il peggioramento dello shock) diventano più probabili con la progressione dell'insufficienza epatica.

La terapia di supporto intensiva è il cardine del trattamento. I farmaci che potrebbero peggiorare le manifestazioni di insufficienza epatica acuta (p. es., ipotensione, sedazione) devono essere evitati o utilizzati nelle dosi più basse possibili.

Per l'ipotensione e il danno renale acuto, l'obiettivo del trattamento è di massimizzare la perfusione tissutale. Il trattamento comprende liquidi EV e di solito, fino a quando è esclusa la sepsi, antibiotici empirici. Se l'ipotensione è refrattaria a circa 20 mL/kg di soluzione cristalloide, i medici devono prendere in considerazione la misurazione della pressione di incuneamento capillare polmonare per guidare la terapia di liquidi. Se l'ipotensione persiste nonostante adeguate pressioni di riempimento, i medici devono considerare l'utilizzo di farmaci pressori (p. es., dopamina, adrenalina, noradrenalina).

Per l'encefalopatia, la testiera del letto è sollevata di 30° per ridurre il rischio di aspirazione; l'intubazione deve essere precocemente considerata. Quando si selezionano farmaci e dosi, i medici devono mirare a ridurre al minimo la sedazione in modo che possano monitorare la gravità dell'encefalopatia. Il propofol è il farmaco usuale di induzione per l'intubazione perché protegge contro l'ipertensione endocranica e ha una breve durata d'azione, consentendo un rapido recupero dalla sedazione. Non ci sono prove che i trattamenti come il lattulosio o la rifaximina aiutino ad alleviare l'encefalopatia nell'insufficienza epatica acuta, anche se sono utili nell'encefalopatia porto-sistemica. Inoltre, il lattulosio può causare ileo e può produrre gas che distende l'intestino, il che può essere problematico se si necessita una laparotomia (p. es., per il trapianto di fegato) (1). Le misure che vengono prese per evitare l'aumento della pressione endocranica ed evitare una riduzione della pressione di perfusione cerebrale sono:

• Per evitare improvvisi aumenti della pressione endocranica: vengono evitati stimoli che potrebbero innescare una manovra di Valsalva (p. es., la lidocaina è data prima dell'aspirazione endotracheale per evitare il riflesso faringeo).

• Per diminuire temporaneamente il flusso sanguigno cerebrale: il mannitolo (da 0,5 a 1 g/kg, ripetuto 1 o 2 volte, se necessario) può essere somministrato per indurre la diuresi osmotica, e possibilmente può essere utilizzata una breve iperventilazione, in particolare quando si sospetta ernia. (Tuttavia, il mannitolo è controindicato con danno renale acuto e l'osmolalità sierica deve essere controllata prima di dare una seconda dose.)

• Per monitorare la pressione endocranica: non è chiaro se e quando i rischi del monitoraggio della pressione endocranica (p. es., infezioni, sanguinamento) superano i vantaggi di poter rilevare l'edema cerebrale precoce e di essere in grado di utilizzare la pressione endocranica per guidare la terapia liquida e pressoria; alcuni esperti raccomandano tale controllo se l'encefalopatia è grave. Tuttavia, nessun dato indica che il monitoraggio della pressione endocranica abbia un impatto sulla mortalità (2). Gli obiettivi della terapia sono una pressione endocranica < 20 mmHg e una pressione di perfusione > 50 mmHg.

• Per ridurre l'edema cerebrale: la terapia renale sostitutiva nell'insufficienza epatica acuta aiuta a eliminare l'ammoniaca e predice una riduzione della mortalità se iniziata precocemente. Le linee guida dell'European Association for the Study of the Liver (EASL) sull'insufficienza epatica acuta raccomandano di prendere in considerazione la terapia renale sostitutiva nei pazienti con insufficienza epatica e con ammoniaca notevolmente elevata e/o encefalopatia progressiva (1).

Le convulsioni sono trattate con fenitoina; le benzodiazepine sono evitate o utilizzate solo in basse dosi perché causano sedazione.

Le infezioni vengono trattate con antibatterici e/o antifungini; il trattamento è iniziato non appena i pazienti mostrano segni di infezione (p. es., febbre, segni di localizzazione, deterioramento emodinamico, mentale, o della funzione renale). Siccome i segni di infezione possono essere sovrapponibili a quelli dell'insufficienza epatica acuta, è probabile che sia eccessivo trattare l'infezione in attesa dei risultati delle colture.

I deficit elettrolitici potrebbero richiedere un supplemento di sodio, potassio, fosfato o magnesio.

L'ipoglicemia viene trattata con infusione continua di glucosio (p. es., destrosio al 10%), e i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati frequentemente perché l'encefalopatia può mascherare i sintomi di un'ipoglicemia.

La coagulopatia viene trattata con plasma fresco congelato, se si verifica sanguinamento o se è prevista una procedura invasiva. Il plasma fresco congelato viene altrimenti evitato perché può causare sovraccarico di volume e portare a un peggioramento dell'edema cerebrale. Inoltre, quando viene utilizzato plasma fresco congelato, i medici possono non seguire le modifiche dell'INR (international normalized ratio), che sono importanti perché l'INR è un indice di gravità dell'insufficienza epatica acuta ed è quindi talvolta un criterio per il trapianto. Il fattore VII ricombinante è talvolta usato al posto del plasma fresco congelato o in associazione in pazienti con sovraccarico di volume. Il suo ruolo è in continua evoluzione. Gli anti-H2 possono aiutare a prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Un supporto nutrizionale può essere necessario se i pazienti non possono alimentarsi. Non è necessaria una severa restrizione proteica; sono raccomandati 60 g/die.

Una tossicità acuta di acetaminofene (paracetamolo) viene trattata con N-acetilcisteina. Poiché l'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo) cronica può essere difficile da diagnosticare, deve essere considerato l'uso di N-acetilcisteina se non vi è motivo di insufficienza epatica acuta evidente. È in fase di studio se l'N-acetilcisteina abbia un leggero effetto benefico sui pazienti con insufficienza epatica acuta da altre cause.

Il trapianto di fegato presenta in media un tasso di sopravvivenza di circa l'84% a 1 anno (3). Il trapianto è quindi consigliato se la prognosi è peggiore senza di esso. Tuttavia, la previsione è difficile e gli score, come i criteri del King's College e il punteggio APACHE II (Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II), non sono sufficientemente sensibili e specifici per poter essere utilizzati come unici criteri per il trapianto; quindi, sono utilizzati in aggiunta alla valutazione clinica (p. es., sulla base di fattori di rischio).

Further information regarding acute liver failure can be found in the European Association for the Study of the Liver (EASL) guidelines.

La prognosi può essere difficile da stabilire. Variabili predittive importanti comprendono

• Grado di encefalopatia: peggiore quando l'encefalopatia è grave

• Età del paziente: peggiore quando l'età è < 10 o > 40 anni

• Tempo di protrombina: peggio quando l'INR è allungato

• Causa di insufficienza epatica acuta: migliore in caso di intossicazione da acetaminofene (paracetamolo), epatite A, epatite B che con reazioni idiosincratiche o malattia di Wilson

Vari score (per esempio, i criteri del King's College o l'Acute Physiologic Assessment e il Chronic Health Evaluation II [APACHE II]) possono predire la prognosi in popolazioni di pazienti, ma non sono altamente accurati per i pazienti individuali.