Insufficienza epatica acuta

Complessivamente, le cause più frequenti di insufficienza epatica acuta sono:

• Virus, principalmente epatite B

• Farmaci (più comunemente acetaminofene [paracetamolo]), altre sostanze e tossine

Nei paesi con scarsa igiene, l'epatite virale è solitamente considerata la causa più frequente; nei paesi in cui esiste un'igiene efficace, le tossine sono solitamente considerate la causa più frequente (1).

Nel complesso, la causa virale più comune è l'epatite B, spesso con coinfezione da epatite D; l'epatite C non è una causa comune. Altre possibili cause virali di insufficienza epatica acuta includono:

• Cytomegalovirus

• Virus di Epstein-Barr

• Virus herpes simplex

• Herpes virus umano 6

• Parvovirus B19

• Virus varicella-zoster

• Virus dell'epatite A

• Virus dell'epatite E (soprattutto se contratto durante la gravidanza)

• Virus che causano la febbre emorragica (p. es., Ebola, Marburg e altri virus)

L'agente tossigeno più comune è l'acetaminofene (paracetamolo); la tossicità è dose-dipendente. I fattori predisponenti per l'insufficienza epatica indotta dall'acetaminofene (paracetamolo) comprendono:

• Epatopatia preesistente

• Consumo cronico di alcol

• Farmaci che inducono il sistema enzimatico del citocromo P-450 (p. es., gli anticonvulsivanti)

Altre tossine includono:

• Antibiotici (in particolare amoxicillina/clavulanato)

• Alotano

• Composti di ferro

• Isoniazide

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

• Alcuni composti nei prodotti di erboristeria

• Funghi Amanita phalloides

(Vedi Danno epatico indotto dai farmaci).

Cause meno frequenti sono:

• Malattie vascolari

• Alterazioni metaboliche

• Epatite autoimmune

Le cause vascolari comprendono:

• Trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari)

• Epatite ischemica

• Trombosi della vena porta

• Sindrome epatica da ostruzione sinusoidale (anche chiamata malattia epatica veno-occlusiva), che a volte è indotta da farmaci o tossine

Le cause metaboliche comprendono:

• Steatosi epatica acuta della gravidanza

• Sindrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver tests, e Low Platelets [emolisi, valori elevati agli esami epatici e piastrine basse])

• Sindrome di Reye

• Malattia di Wilson

Altre cause sono l'epatite autoimmune, l'infiltrazione metastatica del fegato, il colpo di calore, e la sepsi. La causa non è determinata nel 5-70% dei casi, a seconda della regione geografica (1).

In caso di insufficienza epatica acuta, si verifica una disfunzione multiorgano, spesso per ragioni e da meccanismi sconosciuti. I sistemi interessati comprendono:

• Epatico: l'iperbilirubinemia è quasi sempre presente al momento della presentazione. Il grado dell'iperbilirubinemia è un indicatore della gravità dell'insufficienza epatica. È comune la coagulopatia da compromessa sintesi epatica dei fattori della coagulazione. È presente necrosi epatocellulare, indicata da un aumento dei livelli di aminotransferasi.

• Cardiovascolare: riduzione delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, che provoca una circolazione iperdinamica con aumento della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca. Il profilo emodinamico è simile a quello dello shock settico "caldo".

• Cerebrale: si verifica encefalopatia porto-sistemica, probabilmente secondaria a un aumento della produzione a livello intestinale di ammoniaca da sostanze azotate. L'edema cerebrale è comune tra i pazienti con grave encefalopatia secondaria a insufficienza epatica acuta; l'ernia uncale è possibile e di solito fatale.

• Renale: il danno renale acuto si verifica fino al 70% dei pazienti e fino al 30% richiede una terapia di sostituzione renale (1). Siccome il livello dell'azotemia dipende dalla funzione sintetica epatica, esso può essere ingannevolmente basso; in tal modo, il livello di creatinina è un indicatore migliore di danno renale. Come nella sindrome epato-renale, si riducono il sodio urinario e l'escrezione frazionale di sodio, anche quando i diuretici non vengono utilizzati e il danno tubulare è assente (come può succedere quando la causa è l'intossicazione da acetaminofene [paracetamolo]).

• Immunologico: si sviluppano difetti del sistema immunitario; essi includono opsonizzazione difettosa, deficit di complemento e globuli bianchi e cellule killer disfunzionali. La traslocazione batterica dal tratto gastrointestinale aumenta. Le infezioni delle vie urinarie, respiratorie e sepsi sono comuni; gli agenti patogeni possono essere batterici, virali o micotici.

• Metabolico: l'alcalosi metabolica e quella respiratoria possono verificarsi precocemente. Se si sviluppa lo shock, può sopravvenire l'acidosi metabolica. L'ipokaliemia è comune, in parte perché il tono simpatico è ridotto e sono utilizzati diuretici. Possono svilupparsi ipofosfatemia e ipomagnesiemia. Può verificarsi ipoglicemia perché il glicogeno epatico è esaurito e la gluconeogenesi e la degradazione dell'insulina sono alterate.

• Polmonare: può svilupparsi edema polmonare non cardiogeno.

Manifestazioni caratteristiche sono stato mentale alterato (di solito parte di encefalopatia porto-sistemica), coagulopatia e ittero. Le manifestazioni di una malattia epatica cronica come l'ascite vanno contro l'acutezza della condizione, ma possono essere presenti nell'insufficienza epatica subacuta.

Altri sintomi possono essere aspecifici (p. es., malessere, anoressia) o derivare dal disturbo causale. Fetor hepaticus (odore dolciastro del respiro) e disfunzione motoria sono comuni. Tachicardia, tachipnea, e ipotensione si possono verificare con o senza sepsi. I segni di edema cerebrale possono includere ottundimento, coma, bradicardia, e ipertensione. I pazienti con infezione a volte hanno sintomi localizzati (p. es., tosse, disuria), ma questi possono essere assenti.

Nonostante la coagulopatia dovuta a disfunzione sintetica epatica (con rapporto internazionale normalizzato [INR] prolungato), il sanguinamento è raro a meno che i pazienti non siano in situazione di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Questo perché i pazienti con insufficienza epatica acuta hanno una distribuzione riequilibrata dei fattori pro e anticoagulanti e, se non altro, questi pazienti sono più frequentemente in ipercoagulabilità (1, 2).

• Prolungamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 1,5 e manifestazioni cliniche di encefalopatia in pazienti senza anamnesi positiva per epatopatia cronica

• Per determinare la causa: storia di uso illecito di droghe, abuso di farmaci con prescrizione, o esposizione a tossine, test sierologici dei virus dell'epatite, marcatori autoimmuni, e altri test sulla base del sospetto clinico

Si deve sospettare l'insufficienza epatica acuta se i pazienti senza sottostante malattia epatica cronica o cirrosi hanno un esordio acuto di ittero e/o transaminasi elevate accompagnati da coagulopatia e cambiamenti dello stato mentale. I pazienti con malattia epatica nota che scompensano acutamente non sono considerati affetti da insufficienza epatica acuta, ma piuttosto da insufficienza epatica acuta su cronica, che ha una fisiopatologia diversa da quella dell'insufficienza epatica acuta (1).

Gli esami eseguiti di solito durante la valutazione iniziale dell'insufficienza epatica acuta includono quanto segue:

• Emocromo con formula

• INR (rapporto internazionale normalizzato)

• Elettroliti sierici (inclusi calcio, fosfato e magnesio)

• Test di funzionalità renale

• Esame delle urine

Gli enzimi epatici, i livelli di bilirubina e l'INR confermano la presenza e la gravità dell'insufficienza epatica. L'insufficienza epatica acuta è di solito considerata confermata se il sensorio è alterato e il rapporto internazionale normalizzato (INR) è > 1,5 nei pazienti che hanno evidenza clinica e/o laboratoristica di danno epatico acuto. L'INR viene utilizzato come indice di gravità dell'insufficienza epatica acuta e talvolta come criterio per il trapianto. L'evidenza di cirrosi suggerisce che l'insufficienza epatica sia cronica.

I pazienti con insufficienza epatica acuta devono quindi essere testati per le complicanze. Se l'insufficienza epatica acuta è confermata, devono essere misurati i gas ematici arteriosi per valutare lo stato acido-base, e il gruppo sanguigno e lo screening devono essere eseguiti anche nel caso siano necessari emoderivati. Se i pazienti hanno circolazione iperdinamica e tachipnea, per escludere l'infezione devono essere eseguite le colture (sangue, urina, liquido ascitico) e la RX torace. L'ammoniaca plasmatica è raccomandata per aiutare a predire la prognosi perché livelli più alti di ammoniaca (> 150-200 μg/dL [> 107-143 μmol/L]) predicono un aumentato rischio di edema cerebrale (2). Se i pazienti hanno alterazione o peggioramento dello stato mentale, in particolare quelli con coagulopatia, la TC cerebrale deve essere eseguita per escludere edema cerebrale o meno probabile sanguinamento endocranico.

Per determinare la causa dell'insufficienza epatica acuta, i medici devono raccogliere un'anamnesi completa delle tossine ingerite, tra cui farmaci su prescrizione e farmaci da banco, prodotti a base di piante e integratori alimentari. Esami diagnostici eseguiti di routine comprendono:

• Test sierologici per l'epatite virale (p. es., anticorpi IgM contro il virus dell'epatite A [IgM anti-HAV], antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg], anticorpi IgM contro l'antigene core dell'epatite B [IgM anti-HBcAg], anticorpi contro il virus dell'epatite C [anti-HCV])

• Marcatori autoimmuni (p. es., anticorpi antinucleo [ANA], anticorpi antimuscolo liscio, livelli di immunoglobuline)

• Possibili test virali aggiuntivi per l'herpes simplex virus (test di amplificazione dell'acido nucleico), il citomegalovirus (test anticorpale) o il virus di Epstein-Barr (test anticorpale).

Altri esami sono realizzati in base ai reperti e al sospetto clinico, come:

• Recenti viaggi in paesi in cui i servizi igienico-sanitari sono scarsi: test estesi per l'epatite virale D ed E

• Donne in età fertile: test di gravidanza

• Età < 40 anni, anemia emolitica, e un pattern che mostra un basso livello di fosfatasi alcalina con rapporto fosfatasi alcalina/bilirubina totale < 4 e il livello di aspartato aminotransferasi (AST) maggiore del livello di alanina aminotransferasi (ALT), con aumenti di ALT e AST (anche se di solito < 2000): controllare il livello di ceruloplasmina per la malattia di Wilson

• Sospetto di una malattia con anomalie strutturali (p. es., sindrome di Budd-Chiari, trombosi portale, metastasi epatiche): ecografia e, talvolta, altri esami strumentali.

Nel tempo, i pazienti devono essere monitorati attentamente per le complicazioni come l'edema cerebrale e l'infezione (p. es., cambiamenti sottili dei parametri vitali compatibili con un'infezione), e la soglia per i test deve essere bassa. Per esempio, i medici non devono presumere che un peggioramento dello stato mentale sia dovuto all'encefalopatia; in tali casi, la TC cerebrale per valutare l'edema cerebrale e spesso la misurazione della glicemia al letto del paziente devono essere eseguite. L'infezione deve essere presa in considerazione anche nei pazienti con insufficienza epatica acuta, poiché le infezioni sono più frequenti e associate a una maggiore mortalità in questa popolazione (3, 4). Inoltre, può essere più difficile diagnosticare l'infezione nella popolazione con insufficienza epatica acuta, poiché fino al 30% dei pazienti non presenta i soliti segni (4). Al contrario, molti pazienti soddisfano i criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica in assenza di infezione correlata allo stato iperinfiammatorio delle citochine dell'insufficienza epatica acuta. Pertanto, all'ammissione e frequentemente in seguito devono essere ottenute emocolture e/o studi per le fonti infettive (1, 5). I test di laboratorio di routine (p. es., INR, emocromo, pannello metabolico completo, glicemia e emogasanalisi) devono essere ripetuti frequentemente nella maggior parte dei casi ogni 4-6 ore.

• Misure di supporto

• N-acetilcisteina per tossicità da acetaminofene (paracetamolo)

• A volte trapianto di fegato

Quando possibile, il paziente deve essere trattato nel reparto di terapia intensiva di un centro esperto di trapianto di fegato. I pazienti devono essere trasferiti il prima possibile perché il deterioramento può essere rapido e le complicazioni (p. es., il sanguinamento, l'aspirazione, il peggioramento dello shock) diventano più probabili con la progressione dell'insufficienza epatica.

La terapia di supporto intensiva è il cardine del trattamento. I farmaci che potrebbero peggiorare le manifestazioni di insufficienza epatica acuta (p. es., ipotensione, sedazione) devono essere evitati o utilizzati nelle dosi più basse possibili.

Per l'ipotensione e il danno renale acuto, l'obiettivo del trattamento è di massimizzare la perfusione tissutale. Il trattamento comprende liquidi EV e di solito, fino a quando è esclusa la sepsi, antibiotici empirici. Se l'ipotensione è refrattaria al test con somministrazione di liquidi, i medici devono considerare misure non invasive o, se necessario, invasive dello stato del volume per guidare la fluidoterapia. Se l'ipotensione persiste nonostante adeguate pressioni di riempimento, la noradrenalina è raccomandata come vasopressore di prima linea con vasopressina come secondo agente (1).

Per l'encefalopatia, la testiera del letto è sollevata di 30° per ridurre il rischio di aspirazione; l'intubazione deve essere precocemente considerata. Quando si selezionano farmaci e dosi, i medici devono mirare a ridurre al minimo la sedazione in modo che possano monitorare la gravità dell'encefalopatia. Il propofol è il farmaco usuale di induzione per l'intubazione perché protegge contro l'ipertensione endocranica e ha una breve durata d'azione, consentendo un rapido recupero dalla sedazione.

Non ci sono prove che i trattamenti come il lattulosio o la rifaximina aiutino ad alleviare l'encefalopatia nell'insufficienza epatica acuta, anche se sono utili nell'encefalopatia porto-sistemica (1). Inoltre, il lattulosio può causare ileo e può produrre gas che distende l'intestino, il che può essere problematico se si necessita una laparotomia (p. es., per il trapianto di fegato) (2).

Le misure che vengono prese per evitare l'aumento della pressione endocranica ed evitare una riduzione della pressione di perfusione cerebrale sono:

• Per ridurre l'edema cerebrale: la terapia renale sostitutiva aiuta a eliminare l'ammoniaca e riduce la mortalità se iniziata precocemente. Le linee guida raccomandano la terapia di sostituzione renale nei pazienti con insufficienza epatica e ammoniaca notevolmente elevata o encefalopatia progressiva, anche se non vi sono altre indicazioni per la terapia di sostituzione renale (1, 2).

• Per evitare improvvisi aumenti della pressione endocranica: vengono evitati stimoli che potrebbero innescare una manovra di Valsalva (p. es., la lidocaina è data prima dell'aspirazione endotracheale per evitare il riflesso faringeo).

• Per diminuire temporaneamente il flusso sanguigno cerebrale: il mannitolo (da 0,5 a 1 g/kg, ripetuto 1 o 2 volte, se necessario) può essere somministrato per indurre la diuresi osmotica, e possibilmente può essere utilizzata una breve iperventilazione, in particolare quando si sospetta ernia. (Tuttavia, il mannitolo è controindicato con danno renale acuto e l'osmolalità sierica deve essere controllata prima di dare una seconda dose.)

• Per monitorare la pressione endocranica: non è chiaro se e quando i rischi del monitoraggio della pressione endocranica (p. es., infezioni, sanguinamento) superano i vantaggi di poter rilevare l'edema cerebrale precoce e di essere in grado di utilizzare la pressione endocranica per guidare la terapia liquida e pressoria; alcuni esperti raccomandano tale controllo se l'encefalopatia è grave. Tuttavia, nessun dato indica che il monitoraggio della pressione endocranica abbia un impatto sulla mortalità (3). Gli obiettivi della terapia sono una pressione endocranica < 20 mmHg e una pressione di perfusione > 50 mmHg.

Le convulsioni sono trattate con fenitoina; le benzodiazepine sono evitate o utilizzate solo in basse dosi perché causano sedazione.

L'infezione è trattata con farmaci antibatterici e/o antimicotici; il trattamento viene iniziato non appena i pazienti mostrano segni di infezione (p. es., febbre, segni di localizzazione, deterioramento dell'emodinamica, criteri del sistema di risposta infiammatoria sistemica [SIRS], ipotensione refrattaria, alterazione dello stato mentale o compromissione della funzione renale). La terapia antimicrobica empirica non è raccomandata di routine (1) poiché i dati sull'efficacia sono limitati, il che suggerisce che la profilassi riduce i tassi di infezione, ma non ha un impatto sulla mortalità (4). Tuttavia, date le difficoltà di diagnosticare l'infezione nella popolazione con insufficienza epatica acuta e il rischio che l'infezione possa compromettere la capacità del paziente di ricevere un trapianto di fegato, alcune società, tra cui l'EASL (European Association for the Study of liver), raccomandano la profilassi in un sottogruppo di pazienti con insufficienza epatica acuta. Ciò si riferisce specificamente ai pazienti che sono in lista di attesa urgente per il trapianto di fegato con criteri SIRS (Sindrome da risposta infiammatoria sistemica), ipotensione refrattaria o progressione inspiegabile allo stadio 3 o 4 dell'encefalopatia (2).

I deficit elettrolitici potrebbero richiedere un supplemento di sodio, potassio, fosfato o magnesio.

L'ipoglicemia viene trattata con infusione continua di glucosio (p. es., destrosio al 10%), e i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati frequentemente perché l'encefalopatia può mascherare i sintomi di un'ipoglicemia.

La coagulopatia viene trattata con plasma fresco congelato, se si verifica sanguinamento o se è prevista una procedura invasiva. Il plasma fresco congelato per la correzione della coagulopatia viene altrimenti evitato perché può causare sovraccarico di volume e portare a un peggioramento dell'edema cerebrale (1). Inoltre, quando viene utilizzato plasma fresco congelato, i medici non possono seguire le modifiche dell'INR (international normalized ratio), che sono importanti perché l'INR è un indice di gravità dell'insufficienza epatica acuta ed è quindi talvolta un criterio per il trapianto. Il fattore VII ricombinante è talvolta usato al posto del plasma fresco congelato o in associazione in pazienti con sovraccarico di volume. Gli anti-H2 possono aiutare a prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Un supporto nutrizionale può essere necessario se i pazienti non possono alimentarsi. Non è necessaria una severa restrizione proteica; sono raccomandati 60 g/die.

Una tossicità acuta di acetaminofene (paracetamolo) viene trattata con N-acetilcisteina.

La somministrazione di N-acetilcisteina è raccomandata anche dalle società professionali per altre cause di insufficienza epatica acuta, sebbene le prove a sostegno siano meno definitive rispetto al suo uso nell'intossicazione da acetaminofene (paracetamolo) (1, 2). La terapia antivirale è raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica dovuta alla riattivazione di un'epatite B e la silibinina IV o la penicillina possono essere considerate per l'insufficienza epatica dovuta all'avvelenamento da funghi (1).

Il trapianto di fegato per insufficienza epatica acuta si traduce in un tasso medio di sopravvivenza a 1 anno dell'84-90% e una sopravvivenza a 5 anni dell'80% (1,5). Il trapianto è quindi raccomandato per i pazienti con insufficienza epatica acuta che ottengono un punteggio basso nei punteggi di rischio prognostico come i criteri del King's College e che continuano ad avere segni di evoluzione clinica dell'insufficienza epatica acuta (2).

La prognosi può essere difficile da stabilire. Le variabili predittive importanti includono:

• Grado di encefalopatia: peggiore quando l'encefalopatia è grave

• Età del paziente: peggiore quando l'età è < 10 anni o > 40 anni

• Tempo di protrombina: peggiore quando l'INR è prolungato

• Causa di insufficienza epatica acuta: migliore in caso di intossicazione da acetaminofene (paracetamolo), epatite A, epatite B che con reazioni idiosincratiche o malattia di Wilson (1, 2, 3)

Vari score (per esempio, i criteri del King's College o l'Acute Physiologic Assessment e il Chronic Health Evaluation II [APACHE II]) possono predire la prognosi in popolazioni di pazienti, ma non sono altamente accurati per i pazienti individuali.