Bronchiectasie

Si stima che le bronchiectasie colpiscano 680/100 000 individui ogni anno a livello mondiale (1). La bronchiectasia è considerata il punto di arrivo comune di diverse patologie che causano l'infiammazione cronica delle vie aeree. Le bronchiectasie possono essere diffuse (interessando molte aree dei polmoni) o focali (presentandosi solo in 1 o 2 aree polmonari).

La bronchiectasia si sviluppa il più delle volte nei pazienti con anomalie genetiche, immunologiche o anatomiche che coinvolgono le vie aeree. Molti casi sembrano inizialmente idiopatici, probabilmente in parte perché l'insorgenza è così lenta che il fattore scatenante non può essere identificato prima che insorgano le bronchiectasie. Tuttavia, dopo un'indagine approfondita utilizzando test genetici e immunologici, un'eziologia viene più spesso riscontrata in questi casi idiopatici (2).

La fibrosi cistica (FC) è comunemente associata alla bronchiectasia diffusa che predomina classicamente nei lobi superiori e la fibrosi cistica precedentemente non diagnosticata può rappresentare fino al 20% dei casi idiopatici. Anche i pazienti eterozigoti, che in genere non hanno manifestazioni cliniche della fibrosi cistica, possono avere un aumentato rischio di bronchiectasia.

La bronchiectasia coesiste spesso anche con condizioni più comuni come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e l'asma. Si tratta di una complicazione sempre più riconosciuta dell'aspirazione cronica e ricorrente e del reflusso gastroesofageo.

Anche le immunodeficienze come l'immunodeficienza comune variabile possono portare a una malattia diffusa.

Nelle regioni in cui la tubercolosi è comune, la bronchiectasia è una complicanza comune, in particolare nei pazienti con funzione immunitaria compromessa a causa di denutrizione o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Rare anomalie nella struttura delle vie aeree possono portare a bronchiectasie diffuse.

Difetti congeniti nella clearance mucociliare come le sindromi da discinesia ciliare primaria possono anche essere una causa, spiegando quasi il 3% dei casi che in precedenza si pensava fossero idiopatici.

Le bronchiectasie talvolta complicano disturbi autoimmuni, come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome di Sjögren e malattie infiammatorie intestinali. Può verificarsi anche in pazienti con neoplasie ematologiche o trapianto d'organo, oppure essere dovuta all'immunocompromissione associata al trattamento di queste condizioni.

L'Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA), una reazione di ipersensibilità alla specie Aspergillus che si verifica più comunemente nelle persone con asma, ma a volte nei pazienti con fibrosi cistica, può causare o contribuire alla bronchiectasia.

La bronchiectasia focale o localizzata può svilupparsi a seguito di polmonite non trattata o ostruzione nelle vie aeree più grandi (p. es., a causa di corpi estranei, tumori, cambiamenti post-chirurgici, linfoadenopatia). I micobatteri (tubercolari o non tubercolari) possono causare bronchiectasia focale e colonizzare i polmoni dei pazienti con bronchiectasia dovuta ad altre patologie (vedi tabella Fattori predisponenti alla bronchiectasia).

La bronchiectasia rappresenta un punto di arrivo comune di diverse patologie che predispongono all'infiammazione cronica delle vie aeree. Il modello più ampiamente accettato descrive un "circolo vizioso" che si traduce in danno e dilatazione delle vie aeree (1). Un insulto iniziale alle vie aeree (p. es., infettivo, autoimmune, inalazioni tossiche, ecc.) provoca infiammazione delle vie aeree e danno epiteliale. Questo danno iniziale e la conseguente risposta infiammatoria determinano alterazioni strutturali delle vie aeree che compromettono la clearance mucociliare e favoriscono la colonizzazione batterica e l'infezione. Questo processo si autoalimenta, causando infine un danno irreversibile delle vie aeree se il ciclo continua senza trattamento (2).

Il ruolo dell'infiammazione neutrofila nello sviluppo delle bronchiectasie è sempre più riconosciuto. L'infiammazione delle vie aeree di piccolo e medio calibro dovuta a un disturbo causale libera mediatori infiammatori come le proteasi (specificamente, l'elastasi) dai neutrofili intraluminali. I mediatori dell'infiammazione distruggono elastina, cartilagine, muscoli delle grandi vie aeree, con conseguente broncodilatazione irreversibile. Le trappole extracellulari dei neutrofili (NET), una rete di DNA espulsa dai neutrofili disseminata di enzimi e proteine dei granuli neutrofili, sono un meccanismo chiave alla base dell'infiammazione cronica e auto-perpetuante delle vie aeree. Contemporaneamente, nelle piccole e medie vie aeree infiammate, macrofagi e linfociti formano infiltrati cronici che ispessiscono gli strati mucosali. Questo ispessimento causa l'ostruzione delle vie aeree spesso notata durante le prove di funzionalità respiratoria.

Come conseguenza della progressione della malattia, l'infiammazione si estende oltre le vie respiratorie, causando fibrosi del parenchima polmonare circostante. Quello che determina l'infiammazione delle piccole vie aeree dipende dall'eziologia delle bronchiectasie. I fattori comuni includono una compromessa clearance delle vie aeree (a causa della produzione di muco denso e viscoso nella fibrosi cistica, della mancanza di motilità ciliare nella discinesia ciliare primaria o di danni alle ciglia e/o alle vie aeree secondari ad infezioni o lesioni) e compromissione delle difese dell'ospite; questi fattori predispongono i pazienti a infezione cronica e infiammazione. L'infiammazione atopica mediata da IgE può contribuire al danno delle vie aeree in pazienti con asma e aspergillosi broncopolmonare allergica. Nel caso di immunodeficienza (in particolare, di immunodeficienza comune variabile) e di cause autoimmuni, l'infiammazione autoimmune può anche contribuire.

Quando l'insulto iniziale è localizzato, per esempio quando una grande via aerea si ostruisce, il danno può essere più focale nei polmoni. La conseguente incapacità di eliminare le secrezioni porta a un ciclo simile di infezione, infiammazione e danno della parete delle vie aeree come descritto sopra. Il lobo medio destro è coinvolto più spesso perché il suo bronco è piccolo, angolato ed è in stretta prossimità dei linfonodi. La linfoadenopatia determina infezioni micobatteriche, a volte causa di ostruzione bronchiale e bronchiectasie focali.

Man mano che l'infiammazione in corso cambia l'anatomia delle vie aeree, i batteri patogeni (a volte compresi i micobatteri) colonizzano le vie aeree (3). I microrganismi comuni includono:

• Pseudomonas aeruginosa

• Staphylococcus aureus

• Haemophilus influenzae

• Micobatteri non tubercolari

• Moraxella catarrhalis

• Streptococcus pneumoniae

La colonizzazione da S. aureus è fortemente associata alla fibrosi cistica; il riscontro colturale di S. aureus deve portare al sospetto di una fibrosi cistica non ancora diagnosticata.

La colonizzazione con P. aeruginosa tende a indicare una malattia grave e predice esiti peggiori, tra cui un aumentato rischio di esacerbazioni, ospedalizzazione, scarsa qualità della vita, rapido declino della funzionalità polmonare e morte.

È frequente la colonizzazione da parte di più microrganismi, e la resistenza agli antibiotici è un problema nei pazienti che necessitano di frequenti cicli di antibiotici per il trattamento delle riacutizzazioni.

Caratteristicamente i sintomi iniziano in modo insidioso, peggiorano gradualmente nel corso degli anni e possono essere accompagnati da episodi di riacutizzazione. Una piccola percentuale di pazienti potrebbe non avere sintomi.

Il sintomo di presentazione più comune è la tosse cronica che produce espettorato denso, tenace e spesso purulento. Sono frequenti la dispnea e il respiro sibilante, e può insorgere dolore toracico a genesi pleuritica. Nei casi avanzati, l'ipossiemia e l'insufficienza cardiaca destra conseguenti all'ipertensione polmonare possono aumentare la dispnea. L'emottisi può verificarsi in alcuni pazienti a causa della neovascolarizzazione delle vie aeree e può essere massiva e potenzialmente fatale.

Le esacerbazioni acute possono essere comuni e derivano frequentemente da infezione nuova o peggiorata. Le riacutizzazioni della malattia possono essere indicate dal peggioramento della tosse, dall'incremento della dispnea e da volume e purulenza dell'espettorato. Possono anche essere presenti febbricola e sintomi costituzionali (p. es., stanchezza, malessere).

Sono reperti tipici dell'esame obiettivo l'alitosi e i suoni respiratori anomali, tra cui crepitii, ronchi e respiro sibilante. Alla percussione possono essere presenti zone di ottusità sulle aree parenchimali o delle vie aeree ostruite dal muco. L'ippocratismo digitale è raro, ma può essere presente, in particolare nei pazienti con fibrosi cistica. Possono essere presenti rinosinusite cronica e polipi nasali, anche nei pazienti con fibrosi cistica o discinesia ciliare primaria. La massa corporea magra comunemente diminuisce nei pazienti con fibrosi cistica o malassorbimento.

• Radiografia del torace

• Tomografia computerizzata (TC) ad alta risoluzione del torace

• Prove di funzionalità respiratoria per la valutazione di base e per il monitoraggio della progressione della malattia

• Coltura dell'espettorato per batteri e micobatteri per la determinazione dei microrganismi colonizzatori

• Test specifici per sospette malattie predisponenti

La diagnosi si basa su anamnesi, esame fisico e test radiologici, a partire da una radiografia del torace. La bronchite cronica può somigliare clinicamente alle bronchiectasia, ma queste si distinguono per la produzione giornaliera di escreato più abbondante e purulento, e per le tipiche alterazioni delle vie aeree evidenziate negli studi di imaging.

Diagnostica per immagini

La sola radiografia del torace a volte può essere diagnostica. Reperti radiografici che suggeriscono bronchiectasie sono rappresentati da ispessimento delle pareti delle vie aeree e/o dalla dilatazione delle vie aeree stesse; riscontri tipici includono densità peri-ilari lineari mal definite con scarsa definizione delle arterie polmonari centrali, anelli indistinti a causa di ispessimento delle vie aeree viste in sezione trasversale (parallela al fascio di raggi X), e i segni da "binari del tram" causati da vie aeree ispessite e dilatate perpendicolari al fascio di raggi X. Vie aeree dilatate e piene di tappi di muco possono anche causare opacità tubolari sparse e allungate.

I modelli radiografici possono differire a seconda della malattia di base; la bronchiectasia dovuta alla fibrosi cistica si sviluppa prevalentemente nei lobi superiori, mentre la bronchiectasia dovuta a un'ostruzione endobronchiale causa anomalie radiografiche più focali.

La TC ad alta risoluzione è la modalità di imaging di scelta per diagnosticare definitivamente e definire l'estensione delle bronchiectasie. I risultati tipici della TC includono la dilatazione delle vie aeree (in cui il lume interno di 2 o più vie aeree supera il diametro dell'arteria adiacente) e il segno dell'anello con sigillo, in cui una via aerea ispessita e dilatata appare adiacente a un'arteria più piccola in vista transassiale. La mancanza di normale rastremazione bronchiale può portare a bronchi di medie dimensioni visibili che si estendono quasi fino alla pleura. Le "linee tranviarie" possono essere facilmente visibili alla TC e indicano pareti delle vie aeree dilatate e ispessite (linee parallele) riempite di muco.

Con la progressione temporale dei danni delle vie aeree, radiologicamente le bronchiectasie progrediscono da cilindriche a varicose ed infine a reperti di tipo cistico. L'atelettasia, l'addensamento, i tappi di muco e la ridotta vascolarizzazione sono reperti aspecifici.

La bronchiectasia da trazione si verifica a causa della tensione e dell'apertura delle vie aeree da parte del parenchima polmonare fibrotico adiacente, che rappresenta un reperto secondario e segno distintivo di varie patologie polmonari fibrotiche, tra cui la fibrosi polmonare idiopatica o altre forme di malattia polmonare interstiziale. La bronchiectasia da trazione non è considerata una bronchiectasia primaria.

Bronchiectasie (TC)

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Photo courtesy of Başak Çoruh, MD.

Bronchiectasia (radiografia)

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Photo courtesy of Başak Çoruh, MD.

• Prevenzione delle riacutizzazioni con vaccinazioni regolari e talvolta terapia antibiotica soppressiva

• Misure per aiutare ad eliminare le secrezioni dalle vie aeree

• Broncodilatatori nei pazienti con ostruzione delle vie aeree e/o dispnea significativa

• Corticosteroidi per via inalatoria se complica un'asma o un'aspergillosi broncopolmonare allergica

• Antibiotici e broncodilatatori per le riacutizzazioni

• Trattamento precoce con antivirali di qualsiasi infezione virale, in particolare influenza e COVID-19

• Resezione chirurgica per la malattia localizzata con sintomi intrattabili o sanguinamento

• Trapianto di polmone in pazienti attentamente selezionati che hanno una malattia avanzata nonostante la terapia massimale

I principali obiettivi del trattamento sono il controllo dei sintomi e il miglioramento della qualità della vita, la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni e il mantenimento della funzione polmonare (1).

Come per tutti i pazienti con malattia polmonare cronica, le raccomandazioni comprendono:

• Cessazione del fumo

• Rinvio alla riabilitazione polmonare

• Vaccinazione anti-influenzale annuale

• Vaccinazione pneumococcica

• Vaccinazione COVID-19

• Vaccinazione contro il virus respiratorio sinciziale come clinicamente indicato

La riabilitazione polmonare è raccomandata nei pazienti con bronchiectasia per migliorare la capacità di esercizio e la qualità della vita correlata alla salute e per ridurre sintomi come dispnea e affaticamento (2). I pazienti possono inoltre ricevere istruzioni e supporto per eseguire tecniche di clearance delle vie aeree durante le sessioni di riabilitazione.

Le tecniche di disostruzione delle vie aeree sono componenti chiave del trattamento che mirano a ridurre la tosse cronica nei pazienti con significativa produzione di espettorato e ostruzione mucosa e a ridurre i sintomi durante le riacutizzazioni. Tali tecniche includono esercizio fisico regolare, fisioterapia toracica con drenaggio posturale e percussione toracica, dispositivi a pressione espiratoria positiva, ventilatori a percussione intrapolmonare, gilet pneumatici e drenaggio autogeno o ciclo attivo della respirazione (tecniche di respirazione pensate per aiutare a spostare le secrezioni dalle vie aeree periferiche a quelle centrali, facilitando così l'espettorazione). Un terapista respiratorio deve illustrare al paziente queste tecniche, e il paziente stesso deve utilizzare quella che risulta più efficace e sostenibile per lui, poiché non ci sono evidenze a favore di una tecnica in particolare. I pazienti devono essere avvertiti di continuare le loro tecniche di liberazione delle vie aeree per almeno 10 minuti e possono fermarsi quando producono 2 colpi di tosse chiari o sono trascorsi 30 minuti (3).

Le sessioni di disostruzione delle vie aeree per la bronchiectasia devono essere eseguite nel seguente ordine, a seconda degli agenti prescritti:

1. Broncodilatatori per via inalatoria a breve durata d'azione

2. Terapia mucolitica (se prescritta)

3. Tecnica di liberazione delle vie aeree

4. Qualsiasi antibiotico inalatorio o nebulizzato prescritto, broncodilatatori a lunga durata d'azione o corticosteroidi

Per i pazienti con ostruzione delle vie aeree, la terapia broncodilatatrice (p. es., con una combinazione di un beta-agonista adrenergico a lunga durata d'azione [LABA] e/o un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione [LAMA]) può essere utilizzata come indicato dai sintomi e dalla gravità dell'ostruzione polmonare, analogamente all'uso in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva. Evidenze limitate suggeriscono che la terapia con broncodilatatori può contribuire a migliorare la funzionalità polmonare (4). I corticosteroidi per via inalatoria (ICS) possono essere utilizzati in alcuni pazienti, in particolare in quelli con asma concomitante, ma in assenza di chiare indicazioni, possono aumentare il rischio di infezione in altri pazienti (1). Gli agonisti beta-adrenergici a breve durata d'azione (SABA) come il salbutamolo vengono utilizzati per alleviare l'ostruzione acuta delle vie aeree che causa respiro sibilante o dispnea. In alcuni pazienti con infiammazione eosinofila delle vie aeree, come quelli con asma, possono essere necessarie terapie biologiche mirate alle risposte mediate da IgE indotte dalle cellule T helper Th2 e all'attività degli eosinofili (p. es., omalizumab, mepolizumab, dupilumab) per una terapia di mantenimento a lungo termine. È anche importante mantenere un'adeguata idratazione.

I pazienti con fibrosi cistica possono ricevere trattamenti nebulizzati, tra cui un mucolitico (rhDNasi anche chiamata dornasi alfa) e la soluzione fisiologica ipertonica (7%), per contribuire a ridurre la viscosità dell'espettorato e migliorare la clearance delle vie aeree. Nei pazienti senza fibrosi cistica, l'evidenza dei benefici di queste misure è inconcludente, al punto che sono raccomandati come trattamento per via inalatoria solo l'umidificazione e l'utilizzo della soluzione fisiologica. La rhDNasi per via inalatoria può essere dannosa nei pazienti con bronchiectasie non causate da fibrosi cistica.

L'uso regolare o a rotazione di terapia antibiotica "soppressiva" riduce i sintomi e le riacutizzazioni, ma può aumentare il rischio di future infezioni da microrganismi resistenti. Le linee guida suggeriscono l'uso di antibiotici in pazienti con ≥ 3 esacerbazioni all'anno e, eventualmente, anche in quelli con un minor numero di riacutizzazioni che hanno una colonizzazione da P. aeruginosa confermata da esame colturale. Alcune linee guida suggeriscono il tentativo di eradicazione di microrganismi come la P. aeruginosa o lo S. aureus quando vengono rilevati per la prima volta nelle colture dell'espettorato (3).

La terapia cronica con macrolidi (p. es., azitromicina orale somministrata 1 volta/die o 3 volte a settimana) riduce le riacutizzazioni acute nei pazienti con bronchiectasie e può rallentare il declino della funzione polmonare nei pazienti con fibrosi cistica (5). I macrolidi sono efficaci principalmente grazie ai loro effetti antinfiammatori e immunomodulatori. Gli antibiotici nebulizzati (p. es., amikacina, aztreonam, ciprofloxacina, gentamicina, tobramicina) possono ridurre il carico batterico dell'espettorato e possono anche ridurre la frequenza delle riacutizzazioni. Le prove a sostegno del loro uso e beneficio sono più forti nei pazienti con fibrosi cistica.

La maggior parte dei pazienti con bronchiectasie che sviluppano influenza o infezione da SARS-CoV-2 deve essere trattata con farmaci antivirali per prevenire complicanze e lo sviluppo di malattie gravi. Per l'influenza, il trattamento è in genere con oseltamivir, indipendentemente dalla durata dei sintomi virali. Le infezioni da SARS-CoV-2 devono essere trattate il più presto possibile nei pazienti con bronchiectasie, specialmente in quelli con sottostante soppressione immunitaria. L'approccio terapeutico è individualizzato, a seconda della gravità dell'infezione e di altri fattori di rischio del paziente. I corticosteroidi orali non sono raccomandati per i pazienti ambulatoriali con COVID-19 in assenza di una condizione coesistente, come l'asma o la broncopneumopatia cronica ostruttiva, che è nota essere migliorata da un trattamento con corticosteroidi. I pazienti con bronchiectasie devono essere attentamente monitorati per una coinfezione batterica, e qualsiasi esacerbazione scatenata da un'infezione virale deve essere trattata.

Si devono trattare le condizioni sottostanti per rallentare la progressione della malattia polmonare.

• Per i pazienti con stati di immunodeficienza sottostanti: terapie di sostituzione programmate con immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea (che riducono la frequenza delle infezioni delle basse vie respiratorie [6])

• Per i pazienti con fibrosi cistica: antibiotici e broncodilatatori per via inalatoria, nonché supporto completo e supplementazione alimentare. La maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica trae beneficio dalla terapia con un modulatore del CFTR, che può ridurre le esacerbazioni. I pazienti con fibrosi cistica devono ricevere tutta o parte della loro cura da team con esperienza nella fibrosi cistica, generalmente presso un centro di cura specifico per la fibrosi cistica.

• Per i pazienti con aspergillosi broncopolmonare allergica: corticosteroidi e talvolta antimicotici azolici

• Possono essere utilizzati agenti biologici per trattare l'asma di tipo 2 (Th2-high) con infiammazione eosinofila delle vie aeree.

• Per i pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina: terapia sostitutiva per coloro che ne hanno i requisiti in base ai livelli sierici e al FEV1.

Approcci che hanno mostrato risultati promettenti sono in fase di studio per il trattamento della bronchiectasia.

La prognosi varia ampiamente. Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità complessiva a 5 anni per tutte le cause nei pazienti con qualsiasi tipo di bronchiectasia è stato del 12,1%, indicando una prognosi generalmente favorevole (1). La riduzione media annua del FEV1 è variabile fra 50 e 55 mL (la diminuzione fisiologica nelle persone sane è compresa fra 20 e 30 mL).

I pazienti con fibrosi cistica storicamente hanno avuto la prognosi più severa, con una sopravvivenza mediana di 36 anni. Tuttavia, l'avvento della terapia del modulatore del CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) ha portato a miglioramenti significativi nei risultati, anche in pazienti con malattia polmonare avanzata (2).