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Istiocitosi a cellule di Langerhans

Di

Jeffrey M. Lipton

, MD, PhD, Hofstra Northwell School of Medicine, Hempstead, NY;


Carolyn Fein Levy

, MD, Hofstra Northwell School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate con infiltrazione locale o diffusa degli organi. Nella maggior parte dei casi si verifica nei bambini. Le manifestazioni possono comprendere infiltrati polmonari, lesioni ossee, rash, e disfunzioni epatiche, del sistema emopoietico ed endocrine. La diagnosi si basa sulla biopsia. I fattori predittivi di prognosi infausta comprendono l'età < 2 anni e la disseminazione, in particolar modo quella che interessa il sistema emopoietico, il fegato, la milza o una combinazione di questi. I trattamenti comprendono misure di supporto e chemioterapia o il trattamento locale con terapia radiante o chirurgica in base all'estensione della malattia.

L'istiocitosi a cellule di Langerhans è un disturbo delle cellule dendritiche (cellule che presentano l'antigene). Può causare diverse sindromi cliniche che sono state storicamente descritte come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Dato che queste sindromi possono rappresentare diverse manifestazioni della stessa malattia sottostante e la maggior parte dei pazienti affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans presenta manifestazioni di più di una di queste sindromi, la denominazione delle diverse sindromi (eccetto che per il granuloma eosinofilo) è ora soprattutto di significato storico. Le stime della prevalenza dell'istiocitosi a cellule di Langerhans variano notevolmente (p. es., da circa 1:50 000 a 1:200 000). L'incidenza è di 5-8 casi/ogni milione di bambini.

Tutti i pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans hanno evidenza di attivazione della via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK. Le mutazioni BRAFV600E sono identificate nel 50-60% dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH). Questa mutazione è monoallelica e si comporta come un oncogene dominante. Tra il 10 e il 15% circa dei pazienti presenta mutazioni di MAP2K1. A causa di queste mutazioni, l'istiocitosi a cellule di Langerhans è ora considerata un tumore oncogeno della linea mieloide.

Nell'istiocitosi a cellule di Langerhans, l'anomala proliferazione delle cellule dendritiche infiltra uno o più organi. Possono essere coinvolte le ossa, la pelle, i denti, il tessuto gengivale, l'orecchio, gli organi endocrini, il polmone, il fegato, la milza, i linfonodi e il midollo osseo. Gli organi possono essere direttamente infiltrati, con conseguente disfunzione, oppure possono essere danneggiati mediante compressione di strutture adiacenti infiltrate aumentate di volume. In circa la metà dei pazienti, è coinvolto più di organo.

Sintomatologia

La sintomatologia dell'istiocitosi a cellule di Langerhans varia considerevolmente in base a quali organi siano infiltrati.

I pazienti sono suddivisi in 2 gruppi in base al coinvolgimento degli organi:

  • Sistema singolo

  • Multisistema

La malattia del sistema singolo è il coinvolgimento unifocale o multifocale di uno dei seguenti organi: osso, pelle, linfonodi, polmoni, sistema nervoso centrale o altre localizzazioni rare (p. es., tiroide, timo). Un esempio di malattia di un singolo sistema è il granuloma eosinofilo.

La malattia multisistemica è una malattia in due o più sistemi di organi. Gli organi a rischio (organi in cui il coinvolgimento della malattia preannuncia una prognosi peggiore), che comprendono il fegato, la milza e gli organi del sistema emopoietico, possono essere o non essere interessati. Un esempio di malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi è la malattia di Hand-Schüller-Christian. Un esempio di malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio è la malattia di Letterer-Siwe.

Le sindromi qui sono descritte con la loro denominazione storica, ma pochi pazienti si presentano con manifestazioni classiche, e le altre definizioni eccetto quella di granuloma eosinofilo non sono più utilizzate.

Granuloma eosinofilo (malattia di un unico sistema)

Il granuloma eosinofilo unifocato o multifocale (60-80% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans) si riscontra prevalentemente nei bambini più grandi e nei giovani adulti, di solito entro l'età di 30 anni; l'incidenza è massima tra l'età di 5 e 10 anni. Le lesioni coinvolgono più frequentemente le ossa, spesso provocando dolore, impossibilità a sostenere pesi e una tumefazione (a volte calda al termotatto) dolorosa sottostante.

Malattia Hand-Schüller-Christian (malattia multisistemica senza coinvolgimento degli organi di rischio)

Questa sindrome (15-40% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans) si presenta nei bambini fra 2 e 5 anni, in alcuni bambini più grandi e negli adulti. Risultati classici nel disturbo sistemico includono il coinvolgimento delle ossa piatte del cranio, le coste, la pelvi e le scapole. Le ossa lunghe e le vertebre lombosacrali sono meno frequentemente coinvolte; i polsi, le mani, le ginocchia, i piedi e le vertebre cervicali sono raramente coinvolti. Nei casi classici, i pazienti presentano proptosi causata da una massa tumorale nella cavità orbitaria. Raramente, la perdita del visus o lo strabismo sono causati dal coinvolgimento del nervo ottico o del muscolo orbitario. La perdita dei denti causata dall'infiltrazione apicale e gengivale è frequente tra i pazienti anziani.

L'otite cronica media e l'otite esterna dovute al coinvolgimento della mastoide e della porzione petrosa dell'osso temporale con parziale ostruzione del canale uditivo sono abbastanza frequenti. Il diabete insipido, l'ultima componente della triade classica che comprende il coinvolgimento delle ossa piatte e la proptosi, colpisce dal 5 al 50% dei pazienti, con percentuali più alte nei bambini che hanno malattie sistemiche e coinvolgimento dell'orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con patologia sistemica presenta bassa statura. Iperprolattinemia e ipogonadismo possono essere provocati da un'infiltrazione ipotalamica.

Malattia di Letterer-Siwe (malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio)

Questa sindrome (il 10% dei casi di istiocitosi a cellule di Langerhans), una malattia sistemica, è la forma più grave di istiocitosi a cellule di Langerhans. Tipicamente, un bambino di < 2 anni di età si presenta con un rash squamoso, seborroico, eczematoso, talora purpurico, che coinvolge il cuoio capelluto, i canali auricolari, l'addome, e con aree intertriginose del collo e della faccia. La cute denudata può facilitare l'invasione microbica, portando alla sepsi. Frequentemente, si osserva drenaggio auricolare, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, in casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e ridotta sintesi dei fattori coagulativi. Si possono anche presentare anoressia, irritabilità, mancanza di crescita e manifestazioni polmonari (p. es., tosse, tachipnea, pneumotorace). Si ha una significativa anemia e talora neutropenia; la trombocitopenia è di grave significato prognostico. I genitori frequentemente riferiscono una precoce eruzione dentaria, quando infatti le gengive si stanno ritirando per esporre la dentatura da latte. I pazienti possono apparire maltrattati o trascurati.

Diagnosi

  • Biopsia

L'istiocitosi a cellule di Langerhans è da sospettare in soggetti (in particolar modo in giovani pazienti) con inspiegabili infiltrati polmonari, lesioni ossee od oculari o anomalie cranio-facciali e nei bambini < 2 anni con tipiche eruzioni o con una grave, inspiegabile patologia multiorgano.

RX vengono spesso eseguite a causa di questi sintomi di presentazione. Le lesioni ossee sono in genere nettamente delineate rotonde o ovali, con un'estremità smussata che dà l'idea di profondità. Alcune lesioni, tuttavia, sono radiograficamente indistinguibili dal sarcoma di Ewing, dall'osteosarcoma, da altre lesioni benigne e maligne o dalle osteomieliti.

La diagnosi si basa sulla biopsia. Le cellule di Langerhans sono di solito prominenti, eccetto che nelle lesioni di vecchia data. Queste cellule sono identificate da un patologo esperto nella diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans in base alle loro caratteristiche immunoistochimiche, che comprendono le proteine di superficie della cellula CD1a, CD207 (langerina) e S-100 (sebbene non specifiche). Il tessuto tumorale deve essere testato per la mutazione BRAFV600E e altre mutazioni. Una volta stabilita la diagnosi, l'estensione della malattia deve essere determinata da appropriati studi di imaging e di laboratorio.

Gli studi di laboratorio usati per definire l'entità della malattia includono quanto segue:

  • Emocromo completo con formula con conta differenziale

  • Pannello metabolico completo

  • Studi di coagulazione

  • Analisi delle urine del primo mattino

Gli studi di imaging comprendono quanto segue:

  • Indagine scheletrica, compresa RX torace

  • Ecografia dell'addome

  • Risonanza magnetica cerebrale (per valutare la ghiandola pituitaria)

  • RM della colonna

  • RM o TC del cranio (per cercare lesioni ossee temporali)

  • RM o TC dell'orbita (per cercare lesioni ossee facciali)

  • TC del torace (se la RX torace è anormale)

  • TC o RM dell'addome (se l'esame rivela epatosplenomegalia o se i risultati del test di funzionalità epatica sono anormali)

  • PET/TC se disponibile (perché può identificare le lesioni ossee non osservate sul rilievo scheletrico)

Prognosi

In genere, i pazienti con malattia del sistema singolo (lesioni di rischio unifocali, multifocali e del sistema nervoso centrale) e malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi sono considerati a basso rischio. I pazienti con malattia multisistemica e coinvolgimento degli organi a rischio sono considerati ad alto rischio.

La prognosi è buona per i pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans ed entrambe le seguenti caratteristiche:

  • Malattia limitata a pelle, linfonodi o ossa

  • Età > 2 anni

La morbilità e la mortalità sono aumentate nei pazienti con coinvolgimento multisistemico, in particolare quelli con

  • Età < 2 anni

  • Interessamento degli organi di rischio (del sistema emopoietico, fegato o milza)

Il coinvolgimento delle ossa zigomatiche, sfenoidali, orbitali, etmoidali o temporali denota una categoria di lesioni a rischio del sistema nervoso centrale conferendo un maggiore rischio di malattia neurodegenerativa nel cranio e nella parte anteriore del viso.

Con il trattamento, il tasso di sopravvivenza complessivo per i pazienti con malattia multisistema senza rischio di coinvolgimento degli organi di rischio è del 100%, ma la sopravvivenza libera da eventi è di circa il 70%. La morte è rara tra i pazienti con coinvolgimento di organi che non rispondono alla terapia iniziale. La ricomparsa della malattia è frequente. Un andamento cronico caratterizzato da remissioni e riesacerbazioni può manifestarsi, in particolar modo, fra i pazienti adulti.

Alcune prove suggeriscono che i pazienti che hanno mutazioni BRAFV600E sono più inclini alle ricadute.

Trattamento

  • Terapia di supporto

  • A volte la terapia ormonale sostitutiva per ipopituitarismo, in genere diabete insipido

  • Chemioterapia per il coinvolgimento multisistemico, il coinvolgimento multifocale del singolo sistema e il coinvolgimento di alcuni siti come le lesioni della base del cranio

  • A volte la chirurgia, l'iniezione di corticosteroidi o, raramente, la radioterapia (di solito per coinvolgimento osseo unifocale)

Dato che queste sindromi sono rare e complesse, i pazienti sono da indirizzare in centri con esperienza nel trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans. La maggior parte dei pazienti deve essere trattata con protocolli sviluppati dall'Histiocyte Society

Il supporto generale è essenziale e può comprendere la scrupolosa igiene per limitare le lesioni a orecchio, cute e denti. L'igiene orale, e perfino la resezione di tessuto gengivale gravemente affetto, limita il coinvolgimento orale. La dermatite simil-seborroica del cuoio capelluto può diminuire con l'uso di uno shampoo a base di selenio usato per 2 volte/settimana. Qualora lo shampoo sia inefficace, vengono impiegati corticosteroidi topici in piccole quantità e per brevi periodi per il controllo di piccole aree.

I pazienti con patologia sistemica sono monitorati per possibili invalidità croniche, quali disturbi cosmetici o funzionali ortopedici e cutanei e per neurotossicità così come per problemi psicologici che possono richiedere un supporto psicosociale.

Molti pazienti richiedono una terapia sostitutiva ormonale per il diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo.

La chemioterapia è indicata per i pazienti con coinvolgimento multisistemico, coinvolgimento multifocale di un singolo sistema e malattia in determinati siti, come le lesioni craniche (incluse le ossa zigomatiche, orbitali, sfenoidali, temporali ed etmoidali). Vengono utilizzati protocolli elaborati dalla Histiocyte Society, che variano a seconda della categoria di rischio. Quasi tutti i pazienti con una buona risposta alla terapia possono interrompere il trattamento. I protocolli per i soggetti non responsivi con obiettivi di salvataggio precoce aggressivo sono oggetto di studio.

La chirurgia locale, le iniezione di corticosteroidi, il curettage, o raramente, la radioterapia vengono utilizzate per la malattia che coinvolge un singolo osso. Questi trattamenti devono essere eseguiti da specialisti esperti nel trattare l'istiocitosi a cellule di Langerhans. Le lesioni facilmente accessibili, localizzate in sedi non critiche, vengono sottoposte a curettage chirurgica. La chirurgia deve essere evitata in quelle condizioni in cui può comportare significativa deformità estetica, ortopedica o la perdita di funzione.

Storicamente, la radioterapia veniva talvolta somministrata ai pazienti a rischio di deformità scheletriche, perdita della funzione visiva secondaria a proptosi, fratture patologiche, collasso vertebrale o lesione del midollo spinale o a pazienti con grave dolore. Tuttavia, con l'uso di chemioterapia e farmaci mirati, è raramente necessaria.

I pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans, che progredisce nonostante la terapia standard, di solito rispondono a una chemioterapia più aggressiva. I pazienti che non rispondono alla chemioterapia di salvataggio possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche a intensità ridotta, farmacoterapia sperimentale o ad altra terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria. I pazienti con mutazioni BRAFV600E nei quali falliscono più linee di terapia possono essere candidati alla terapia con inibitori di RAS-RAF-MEK-ERK (p. es., vemurafenib).

Punti chiave

  • L'istiocitosi a cellule di Langerhans coinvolge una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate che infiltrano uno o più organi.

  • Le manifestazioni cliniche variano significativamente a seconda degli organi affetti.

  • Le lesioni ossee causano dolore; le lesioni alla base del cranio possono alterare vista, udito, e funzione pituitaria (in particolare causano diabete insipido).

  • Possono essere colpiti fegato, milza, linfonodi e midollo osseo, con una conseguente prognosi peggiore.

  • Utilizzare la chirurgia o il curettage con o senza iniezione di corticosteroidi, per lesioni di un osso singolo.

  • Utilizzare la chemioterapia per il coinvolgimento multisistema, multifocale e dell'area alla base del cranio.

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