L'istiocitosi a cellule di Langerhans è una proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate con infiltrazione locale o diffusa degli organi. Nella maggior parte dei casi si verifica nei bambini. Le manifestazioni possono comprendere lesioni ossee, rash, infiltrati polmonari, e disfunzioni epatiche, del sistema emopoietico ed endocrine. La diagnosi si basa sulla biopsia. I fattori predittivi di prognosi infausta comprendono l'età < 2 anni e la disseminazione, in particolar modo quella che interessa il sistema emopoietico, il fegato, la milza o una combinazione di questi. I trattamenti comprendono misure di supporto e chemioterapia o il trattamento locale con terapia chirurgica in base all'estensione della malattia.
(Vedi anche Istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans.)
L'istiocitosi a cellule di Langerhans è un disturbo delle cellule dendritiche di origine mieloide (cellule che presentano l'antigene). Può causare varie sindromi cliniche. Storicamente queste sindromi sono state descritte come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Dato che queste sindromi possono rappresentare diverse manifestazioni della stessa malattia sottostante e la maggior parte dei pazienti affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans presenta manifestazioni di più di una di queste sindromi, la denominazione delle diverse sindromi (eccetto che per il granuloma eosinofilo) è ora soprattutto di significato storico. Le stime della prevalenza dell'istiocitosi a cellule di Langerhans variano notevolmente (p. es., da circa 1:50 000 a 1:200 000). L'incidenza è di circa 5 casi/ogni milione di bambini (1).
Tutti i pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans hanno evidenza di attivazione della via mitogen-activated protein kinase (MAPK) con anomalie della segnalazione di RAS-RAF-MEK-ERK (1, 2). Questa via è coinvolta nella regolazione della normale differenziazione e maturazione delle cellule mieloidi. Una mutazione all'interno della via determina l'attivazione costitutiva della stessa e influisce negativamente sulla maturazione cellulare e sull'apoptosi. Un'aberrazione del processo di differenziazione cellulare, una crescita incontrollata e una perdita dell'apoptosi determinano l'oncogenesi. Le mutazioni di BRAFV600E sono le più frequentemente identificate in circa due terzi dei pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans. Questa mutazione è monoallelica e si comporta come un oncogene dominante. Circa il 10-15% circa dei pazienti presenta mutazioni nel gene che codifica il MAP2K1, un enzima della via metabolica. A causa di queste mutazioni, l'istiocitosi a cellule di Langerhans è considerata un tumore oncogeno della linea mieloide.
Nell'istiocitosi a cellule di Langerhans, le cellule dendritiche di origine mieloide derivate da mieloidi anormalmente proliferanti infiltrano uno o più organi. Possono essere coinvolte le ossa, la pelle, i denti, il tessuto gengivale, l'orecchio, gli organi endocrini, il polmone, il fegato, la milza, i linfonodi e il midollo osseo. Gli organi possono essere direttamente infiltrati, con conseguente disfunzione, oppure possono essere danneggiati mediante compressione di strutture adiacenti infiltrate aumentate di volume. In circa la metà dei pazienti, è coinvolto più di un organo.
Riferimenti generali
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085. PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
Sintomatologia dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
La sintomatologia dell'istiocitosi a cellule di Langerhans varia considerevolmente in base a quali organi siano infiltrati (1).
I pazienti sono suddivisi in 2 gruppi in base al coinvolgimento degli organi (2):
Sistema singolo
Multisistema
La malattia del sistema singolo è il coinvolgimento unifocale o multifocale di uno dei seguenti organi: osso, pelle, linfonodi, polmoni, sistema nervoso centrale o altre localizzazioni rare (p. es., tiroide, timo). Un esempio di malattia di un singolo sistema dell'osso è il granuloma eosinofilo.
La malattia multisistemica è una malattia che coinvolge 2 o più sistemi di organi. Gli organi a rischio sono quelli in cui il coinvolgimento fa presagire una prognosi peggiore e comprendono il fegato, la milza e il midollo osseo. La malattia multisistemica senza coinvolgimento di organo a rischio è considerata una malattia a basso rischio ed è stata chiamata malattia di Hand-Schüller-Christian. La malattia multisistemica con coinvolgimento degli organi a rischio è una malattia ad alto rischio ed era nota come malattia di Letterer-Siwe.
Le sindromi qui sono descritte con la loro denominazione storica, ma pochi pazienti si presentano con manifestazioni classiche, e le altre definizioni eccetto quella di granuloma eosinofilo non sono più utilizzate.
Immagine cortesia di Karen McKoy, MD.
Granuloma eosinofilo (malattia di un unico sistema)
Lesioni unifocali o multifocali di un singolo sistema si verificano prevalentemente nei bambini più grandi e nei giovani adulti, di solito entro i 30 anni; l'incidenza raggiunge un picco tra i 5 e i 10 anni. Le lesioni coinvolgono più frequentemente le ossa, spesso provocando dolore e/o impossibilità a sostenere pesi e una tumefazione (a volte calda al termotatto) dolorosa sottostante.
Reticoloistiocitosi con autorigenerazione congenita (malattia di un singolo sistema)
La reticoloistiocitosi con autorigenerazione congenita (precedentemente nota come malattia di Hashimoto-Pritzker) è una malattia di un singolo sistema con lesioni cutanee isolate che si verifica nei neonati. Le lesioni generalmente si risolvono da sole o rispondono al trattamento steroideo topico. I pazienti devono essere valutati per escludere una malattia multisistemica.
Malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi (malattia di Hand-Schüller-Christian).
Questa sindrome si presenta nei bambini fra 2 e 5 anni, in alcuni bambini più grandi e negli adulti. Risultati classici nel disturbo sistemico includono il coinvolgimento delle ossa del cranio, le coste, la pelvi e le scapole. Le ossa lunghe e le vertebre lombosacrali sono meno frequentemente coinvolte; i polsi, le mani, le ginocchia, i piedi e le vertebre cervicali sono raramente coinvolti. I pazienti con segni classici possono presentare proptosi causata da una massa tumorale nella cavità orbitaria. Raramente, la perdita del visus o lo strabismo sono causati dal coinvolgimento del nervo ottico o del muscolo orbitario. La perdita dei denti causata dall'infiltrazione apicale e gengivale è frequente tra i pazienti anziani.
L'otite cronica media e l'otite esterna dovute al coinvolgimento della mastoide e della porzione petrosa dell'osso temporale con parziale ostruzione del canale uditivo sono abbastanza frequenti. Il deficit di ormone antidiuretico (ADH) (diabete insipido centrale), l'ultima componente della triade classica che comprende anche il coinvolgimento delle ossa piatte e la proptosi, colpisce dal 5 al 50% dei pazienti, con percentuali più alte nei bambini che hanno malattie sistemiche e coinvolgimento dell'orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con patologia sistemica presenta bassa statura. L'iperprolattinemia e l'ipogonadismo possono essere provocati da un'infiltrazione ipotalamica.
Malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio (malattia di Letterer-Siwe)
Questa sindrome, una malattia sistemica, è la forma più grave di istiocitosi a cellule di Langerhans. Tipicamente, un bambino di < 2 anni di età si presenta con un rash squamoso, seborroico, eczematoso, a volte purpurico, che coinvolge il cuoio capelluto, i canali auricolari, l'addome, e con aree intertriginose del collo e della faccia. La cute denudata può facilitare l'invasione microbica, portando alla sepsi. Frequentemente, si osserva drenaggio auricolare, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, in casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e ridotta sintesi dei fattori coagulativi. Si possono anche presentare anoressia, irritabilità, difficoltà di accrescimento e manifestazioni polmonari (p. es., tosse, tachipnea, pneumotorace). Si ha una significativa anemia e a volte neutropenia; la trombocitopenia è di grave significato prognostico. I genitori frequentemente riferiscono una precoce eruzione dentaria, quando infatti le gengive si stanno ritirando per esporre la dentatura da latte. I pazienti possono apparire maltrattati o trascurati.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021. doi:10.1111/apa.16014
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 14:1275085, 2023. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
Diagnosi dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
Biopsia
L'istiocitosi a cellule di Langerhans è da sospettare in soggetti (in particolar modo in giovani pazienti) con inspiegabili infiltrati polmonari, lesioni ossee od oculari o anomalie cranio-facciali e nei bambini < 2 anni con tipiche eruzioni o con una grave, inspiegabile patologia multiorgano.
By permission of the publisher. Da Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Immagine cortesia di Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
RX vengono spesso eseguite a causa di questi sintomi di esordio. Le lesioni ossee sono in genere nettamente delineate rotonde o ovali, con un'estremità smussata che dà l'idea di profondità. Alcune lesioni, tuttavia, sono radiograficamente indistinguibili dal sarcoma di Ewing, dall'osteosarcoma, da altre lesioni benigne e maligne o dalle osteomieliti.
La diagnosi si basa sulla biopsia. Le cellule di Langerhans sono di solito prominenti, eccetto che nelle lesioni di vecchia data. Queste cellule sono identificate da un patologo esperto nella diagnosi di istiocitosi a cellule di Langerhans in base alle loro caratteristiche immunoistochimiche, che comprendono le proteine di superficie della cellula CD1a, CD207 (langerina) e S-100 (sebbene non specifiche). Il tessuto tumorale deve essere testato per la mutazione BRAFV600E e per altre mutazioni della via della MAPK tramite next generation sequencing (NGS). Una volta stabilita la diagnosi, l'estensione della malattia deve essere determinata da appropriati esami di laboratorio e di imaging.
Gli studi di laboratorio usati per definire l'entità della malattia includono quanto segue:
Emocromo completo con differenziale (aspirazione midollare in pazienti con anemia o trombocitopenia inspiegabili)
Pannello metabolico completo
Studi di coagulazione
Analisi delle urine del primo mattino e osmolalità urinaria
Gli studi di imaging comprendono quanto segue:
Indagine scheletrica, compresa RX torace
Ecografia dell'addome
TC del torace (se la RX torace è anormale o sono presenti sintomi polmonari)
TC o RM dell'addome (se l'esame rivela epatosplenomegalia o se i risultati del test di funzionalità epatica sono anormali)
PET/TC se disponibile (perché può identificare le lesioni ossee non osservate sull'indagine scheletrica)
RM della colonna vertebrale (se clinicamente indicata o se vengono identificate lesioni all'indagine scheletrica o PET/TC)
RM della testa (per valutare la ghiandola pituitaria, le ossa temporali e l'orbita)
Trattamento dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
Terapia di supporto
A volte terapia ormonale sostitutiva per ipopituitarismo, più comunemente deficit di ormone antidiuretico
Chemioterapia per il coinvolgimento multisistemico, il coinvolgimento multifocale di un singolo sistema, e il coinvolgimento in alcuni siti di rischio del sistema nervoso centrale come le lesioni della base cranica
A volte chirurgia di curettage, iniezione di corticosteroidi o, molto raramente, radioterapia (di solito per coinvolgimento osseo unifocale)
Il supporto generale è essenziale e può comprendere la scrupolosa igiene per limitare le lesioni a orecchio, cute e denti. L'igiene orale, e perfino la resezione di tessuto gengivale gravemente affetto, limita il coinvolgimento orale. La dermatite simil-seborroica del cuoio capelluto può diminuire con l'uso di uno shampoo a base di selenio usato per 2 volte/settimana. Qualora lo shampoo sia inefficace, vengono impiegati corticosteroidi topici in piccole quantità e per brevi periodi per il controllo di piccole aree.
I pazienti con patologia sistemica sono monitorati per possibili invalidità croniche, quali disturbi cosmetici o funzionali ortopedici e cutanei e per lesioni neurologiche così come per problemi psicologici che possono richiedere un supporto psicosociale.
Molti pazienti richiedono una terapia sostitutiva ormonale per il diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo.
La chemioterapia è indicata per i pazienti con coinvolgimento multisistemico, coinvolgimento multifocale di un singolo sistema e malattia in alcuni siti a rischio del sistema nervoso centrale, come le ossa del cranio (incluse le ossa zigomatiche, orbitali, sfenoidali, temporali ed etmoidali, 1, 2). Le lesioni di rischio del sistema nervoso centrale comportano un rischio più elevato di malattia neurodegenerativa. Pertanto, anche quando questi si presentano come lesioni ossee singole, il trattamento è raccomandato. (2, 3). Vengono utilizzati protocolli elaborati dalla Histiocyte Society, che variano a seconda della categoria di rischio.
Gli studi di imaging sono ripetuti a 6 e 12 settimane per valutare la risposta alla terapia. I pazienti con una buona risposta continueranno la terapia (4). I pazienti con una scarsa risposta o progressione durante la terapia devono ricevere una terapia più intensiva. I protocolli per i soggetti non responsivi con obiettivi di salvataggio precoce aggressivo sono oggetto di studio (5).
La chirurgia locale, le iniezioni di corticosteroidi, il curettage, o molto raramente, la radioterapia vengono utilizzate per la malattia che coinvolge un singolo osso. Questi trattamenti devono essere eseguiti da specialisti esperti nel trattare l'istiocitosi a cellule di Langerhans. Le lesioni facilmente accessibili, localizzate in sedi non critiche, vengono sottoposte a curettage chirurgica. La chirurgia deve essere evitata in quelle condizioni in cui può comportare significativa deformità estetica, ortopedica o la perdita di funzione.
La radioterapia è stata talvolta somministrata ai pazienti a rischio di perdita della vista secondaria a proptosi, deformità scheletrica da collasso vertebrale, o lesioni del midollo spinale o ai pazienti con dolore intenso. Tuttavia, con l'uso di chemioterapia e farmaci mirati, è raramente necessaria.
I pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans, che progredisce nonostante la terapia standard, di solito rispondono a una chemioterapia più aggressiva. I pazienti che non rispondono alla chemioterapia di salvataggio possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche a intensità ridotta, farmacoterapia sperimentale o ad altra terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria. Pazienti con mutazioni BRAFV600E in cui falliscono linee multiple di terapia possono essere candidati per gli inibitori di BRAF (p. es., vemurafenib, dabrafenib) da soli o in combinazione con un inibitore di MEK (p. es., trametinib) (6), e quelli con altre mutazioni o senza mutazioni possono essere considerati per la terapia con inibitori della MAPK (p. es., trametinib, cobimetinib,(p. es., trametinib, cobimetinib, 7, 8). Si è visto che la terapia mirata con dabrafenib e trametinib come trattamento di prima linea è efficace (9), ma sono necessari ulteriori studi su casistiche di pazienti più grandi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015. doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5. Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021. doi:10.1002/hon.2857
6. Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
8. Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9. Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024. doi:10.3324/haematol.2023.283295
Prognosi dell'istiocitosi a cellule di Langerhans
In genere, i pazienti con malattia del sistema singolo (lesioni di rischio unifocali, multifocali e del sistema nervoso centrale) e malattia multisistemica senza rischio di coinvolgimento degli organi sono considerati a basso rischio. I pazienti con malattia multisistemica e coinvolgimento degli organi a rischio sono considerati ad alto rischio. La risposta alla terapia ha dimostrato di essere un fattore di rischio più importante rispetto all'età.
Con il trattamento, il tasso di sopravvivenza complessivo per i pazienti con malattia multisistema senza rischio di coinvolgimento degli organi di rischio è del 100%, ma la sopravvivenza libera da eventi è di circa il 70% (1). La morte è rara tra i pazienti con coinvolgimento di organi che non rispondono alla terapia iniziale. Tuttavia, la recidiva della malattia è più comune nei pazienti con malattia multisistemica con coinvolgimento di organi a rischio. Un andamento cronico caratterizzato da remissioni e riesacerbazioni può manifestarsi, in particolar modo, fra i pazienti adulti.
Alcune evidenze suggeriscono che le mutazioni di BRAFV600E hanno più probabilità di essere presenti in pazienti con malattia multisistemica ad alto rischio con coinvolgimento degli organi di rischio, hanno un aumentato rischio di fallimento del trattamento e di recidiva. (2). I livelli circolanti di BRAFV600E hanno dimostrato di riflettere accuratamente l'attività della malattia e influenzare la risposta alla terapia (3, 4). Ulteriori indagini sono in corso per valutare il BRAFV600E circolante libero (acellulare) come biomarcatore della malattia e l'incorporazione di questi risultati nel processo decisionale terapeutico.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017. doi:10.1111/bjh.14695
4. Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024. doi:10.1002/pbc.31099
Punti chiave
L'istiocitosi a cellule di Langerhans coinvolge una proliferazione delle cellule dendritiche di origine mieloide che infiltrano uno o più organi.
Le manifestazioni cliniche variano significativamente a seconda degli organi affetti.
Le lesioni ossee causano dolore; le lesioni alla base del cranio possono alterare vista, udito, e funzione pituitaria (in particolare causano diabete insipido).
Possono essere colpiti fegato, milza, linfonodi e midollo osseo, con una conseguente prognosi peggiore.
Utilizzare la chirurgia o il curettage con o senza iniezione di corticosteroidi, per lesioni di un osso singolo.
Utilizzare la chemioterapia per il coinvolgimento multisistema, multifocale e dell'area alla base del cranio.
Le mutazioni che possono essere identificate utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) sono utili nella diagnosi, nella prognosi e nel trattamento con terapia mirata.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated June 14, 2024. Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq. [PMID: 26389240].
