Diabete mellito

• Distruzione autoimmune delle cellule beta del pancreas e assenza di produzione di insulina

Il diabete mellito di tipo 1 rappresenta < 10% di tutti i casi di diabete mellito.

Il diabete mellito di tipo 1 (precedentemente detto diabete giovanile o insulino-dipendente), la produzione di insulina è assente a causa della distruzione, su base autoimmune, delle beta-cellule pancreatiche, probabilmente scatenata da un'esposizione ambientale in persone geneticamente suscettibili. Tale distruzione progredisce in modo subclinico per mesi o anni finché la massa di beta-cellule non diminuisce al punto tale che la concentrazione di insulina non è più adeguata a controllare la glicemia. Il diabete mellito di tipo 1 si sviluppa generalmente nell'infanzia o nell'adolescenza e fino a poco tempo fa era la forma più comunemente diagnosticata in pazienti al di sotto di 30 anni; tuttavia, può svilupparsi anche in adulti.

Il diabete autoimmune che si sviluppa in età adulta è spesso più lentamente progressivo del diabete infantile di tipo 1. Alcuni adulti non hanno bisogno di insulina quando si sviluppa la disglicemia. Questa forma di diabete, chiamata diabete autoimmune latente dell'età adulta, può essere inizialmente diagnosticata come diabete di tipo 2.

Alcuni casi di diabete di tipo 1 non sembrano essere di natura autoimmune e vengono considerati idiopatici.

La patogenesi della distruzione autoimmune delle beta-cellule coinvolge interazioni non completamente comprese tra geni che conferiscono predisposizione, autoantigeni e fattori ambientali.

I geni predisponenti comprendono quelli all'interno del complesso maggiore di istocompatibilità, in particolar modo l'HLA-DR3,DQB1*0201 e HLA-DR4,DQB1*0302, che sono presenti in > 90% dei pazienti con diabete mellito di tipo 1, e altri, al di fuori del complesso maggiore di istocompatibilità, che sembrano regolare la produzione dell'insulina e che conferiscono un rischio per diabete mellito in associazione con i geni del complesso maggiore di istocompatibilità. I geni che conferiscono predisposizione sono più diffusi all'interno di alcune popolazioni rispetto ad altre e ciò spiega la più alta prevalenza del diabete di tipo 1 in soggetti originari da alcune regioni (p. es., scandinavi, sardi).

Gli autoantigeni comprendono l'acido glutammico decarbossilasi, l'insulina, la proinsulina, la proteina associata all'insulinoma, il trasportatore dello zinco ZnT8, e altre proteine contenute nelle cellule beta. Si ritiene che queste proteine vengano esposte o rilasciate durante il normale ricambio della beta-cellula o in seguito a un danno della cellula beta (p. es., dovuto a un'infezione), attivando primariamente una risposta immunitaria cellulo-mediata T che porta alla distruzione delle cellule beta (insulite). Le alfa cellule secernenti glucagone rimangono illese. Gli anticorpi contro gli autoantigeni, che possono essere rilevati nel siero, sembrano essere una risposta (e non la causa) alla distruzione delle cellule beta.

Diversi virus (tra cui virus coxsackie, virus della rosolia, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, SARS-CoV-2 (1, 2), e retrovirus) sono stati correlati all'insorgenza del diabete di tipo 1. I virus possono infettare e distruggere le cellule beta direttamente, o indirettamente, causando la distruzione delle cellule beta mediante l'esposizione di autoantigeni o l'attivazione di linfociti autoreattivi, mimando le sequenze molecolari di autoantigeni che stimolano una risposta immunitaria (mimicria molecolare) o attraverso altri meccanismi.

Anche la dieta può essere una causa. [L'esposizione dei lattanti ai derivati del latte (soprattutto al latte vaccino e alla proteina del latte beta caseina), ad alti livelli di nitrati nell'acqua potabile e lo scarso consumo di vitamina D, sono stati collegati a un aumentato rischio di diabete di tipo 1. Un'esposizione precoce (< 4 mesi) o tardiva (> 7 mesi) al glutine e ai cereali, aumenta la produzione di autoanticorpo anti-insulae. I meccanismi che stanno alla base di queste associazioni non sono chiari.

• Resistenza all'insulina

Nel diabete mellito di tipo 2 (precedentemente chiamato a esordio in età adulta o non insulino-dipendente), la secrezione di insulina risulta inadeguata perché i pazienti hanno sviluppato una resistenza all'insulina. L'insulino-resistenza epatica porta a un'incapacità di sopprimere la produzione epatica di glucosio, e la resistenza periferica all'insulina ostacola l'assorbimento del glucosio periferico. Questa combinazione dà luogo a iperglicemia a digiuno e postprandiale. Spesso i livelli di insulina sono molto elevati, soprattutto nelle prime fasi della malattia. Successivamente nel corso della malattia la produzione di insulina può calare, esacerbando ulteriormente l'iperglicemia.

La malattia di solito si sviluppa negli adulti e diventa più frequente con l'avanzare dell'età; fino a un terzo degli adulti > 65 anni di età hanno un'alterata tolleranza allo zucchero. Negli anziani, la glicemia raggiunge livelli più alti dopo aver mangiato rispetto agli adulti più giovani, soprattutto dopo i pasti con carichi elevati di carboidrati. I livelli di glicemia inoltre ritornano alla norma più lentamente, in parte a causa della maggiore quantità di grasso viscerale e addominale accumulato e in parte per la riduzione della massa muscolare.

Il diabete di tipo 2 è diventato più frequente tra i bambini, poiché l'obesità infantile è diventata epidemica. Oltre il 90% degli adulti con diabete è affetto dal tipo 2. Ci sono chiari determinanti genetici, come evidenziato dall'alta prevalenza della malattia nei parenti delle persone affette dalla malattia. Sebbene molteplici polimorfismi genetici siano stati identificati, non è stato identificato un unico gene responsabile per le forme più diffuse di diabete di tipo 2.

La patogenesi è complessa e non del tutto compresa. L'iperglicemia si sviluppa quando la secrezione insulinica non riesce più a compensare la resistenza all'insulina. Sebbene la resistenza all'insulina sia caratteristica dei soggetti con diabete di tipo 2 e in quelli a rischio di ciò, esistono anche evidenze della disfunzione e della compromissione della secrezione di insulina da parte delle cellule beta che progredisce nel tempo, tra cui

• Prima fase della secrezione di insulina alterata

• Una perdita della normale secrezione pulsatile dell'insulina

• Un aumento della segnalazione della secrezione di proinsulina, che indica un'alterata elaborazione dell'insulina

• Un accumulo di polipeptide amiloide insulare (una proteina normalmente secreta con l'insulina)

L'iperglicemia in sé può compromettere la secrezione insulinica, poiché elevati livelli di glucosio desensibilizzano le cellule beta, provocano una disfunzione delle cellule beta (tossicità da glucosio), o entrambe.

Nel diabete di tipo 2, l'obesità e l'aumento di peso sono importanti determinanti per la resistenza all'insulina. Essi riflettono una predisposizione genetica, ma sono anche determinati dalla dieta, dall'esercizio fisico e dalle abitudini di vita. L'incapacità di sopprimere la lipolisi nel tessuto adiposo aumenta i livelli plasmatici di acidi grassi liberi, i quali possono compromettere il trasporto del glucosio stimolato dall'insulina e l'attività della glicogeno sintetasi muscolare. Il tessuto adiposo funziona anche come un organo endocrino, liberando diversi fattori (adipocitochine) che influenzano il metabolismo glucidico favorevolmente (adiponectina) o sfavorevolmente (TNF-alfa, interleuchina-6, leptina, resistina).

Anche il ritardo di crescita intrauterino e basso peso alla nascita sono stati associati all'insulino-resistenza in età adulta e possono riflettere influenze ambientali prenatali avverse sul metabolismo del glucosio.

I vari tipi di diabete mellito rappresentano una piccola percentuale di casi. Le cause comprendono

• Diabete monogenico dovuto a difetti genetici che influenzano la funzione delle cellule beta, l'azione dell'insulina o il DNA mitocondriale (p. es., diabete giovanile ad insorgenza di maturità, diabete neonatale)

• Condizioni che colpiscono il pancreas (p. es., la fibrosi cistica, la pancreatite, l'emocromatosi, la pancreatectomia)

• Endocrinopatie (p. es., sindrome di Cushing, acromegalia)

• Farmaci, in particolare glucocorticoidi, beta-bloccanti, inibitori delle proteasi, antipsicotici atipici, inibitori dei checkpoint immunitari e inibitori della calcineurina

La gravidanza causa un certo grado di insulino-resistenza in tutte le donne, ma solo alcune sviluppano un diabete gestazionale.

1. 1. Anindya R, Rutter GA, Meur G. New-onset type 1 diabetes and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Immunol Cell Biol 2023;101(3):191-203. doi:10.1111/imcb.12615

2. 2. D'Souza D, Empringham J, Pechlivanoglou P, Uleryk EM, Cohen E, Shulman R. Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open 2023;6(6):e2321281. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.21281

Tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1 devono essere sottoposti a screening per le complicanze diabetiche a partire da 5 anni dopo la diagnosi. Per i pazienti con diabete di tipo 2, lo screening ha inizio al momento della diagnosi. Il monitoraggio delle complicanze tipiche comprende

• Esame del piede

• Esame del fondo oculare

• Test delle urine per l'albuminuria

• Misurazione della creatinina sierica e del profilo lipidico

L'esame del piede deve essere eseguito annualmente per perdita di sensibilità tattile, vibratoria, dolorifica, termica a livello dei piedi, caratteristica della neuropatia periferica. La sensibilità pressoria viene indagata ottimamente con un estesiometro a monofilamento (vedi figura Screening del piede diabetico). L'intero piede, e specialmente la cute sotto le epifisi metatarsali, deve essere esaminato per fissurazioni della cute e segni di ischemia o di infezione come ulcerazioni, gangrena, infezioni micotiche ungueali, polsi iposfigmici e perdita di peli.

L'esame del fondo oculare deve essere eseguito da un oftalmologo; l'intervallo di screening in genere è annuale per pazienti con retinopatia già diagnosticata a ogni 2 anni per quelli senza retinopatia in almeno un precedente esame. Se la retinopatia mostra una progressione, può essere necessaria una valutazione più frequente.

L'analisi annuale di un campione estemporaneo o delle 24 h di urina è indicata annualmente per l'individuazione di albuminuria e la creatinina sierica deve essere misurata annualmente per valutare la funzione renale.

Sono necessari esami per le malattie cardiovascolari. Molti medici ritengono che un ECG basale sia importante dato il rischio di cardiopatie. L'assetto lipidico deve essere controllato almeno una volta all'anno e anche più di frequente, quando sono presenti alterazioni. La pressione arteriosa deve essere misurata a ogni esame.

1. 1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.

2. 2. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al: The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64(12):2609–2652, 2021. doi: 10.1007/s00125-021-05568-3

(Vedi anche Trattamento farmacologico del diabete.)

Tutti i pazienti con diabete di tipo 1 hanno bisogno di terapia insulinica. L'obiettivo è quello di cercare di replicare il modello di insulino secrezione di una persona che non ha il diabete utilizzando l'insulinoterapia con bolo basale. Nella terapia con bolo basale, un'insulina a più lunga durata di azione (o un'infusione sottocutanea continua di insulina a azione rapida erogata da una pompa) viene utilizzata per simulare la produzione basale dell'insulina che sopprime la produzione di glucosio epatico, soprattutto a digiuno e un'insulina di più breve durata d'azione viene utilizzata prima dei pasti per controllare le escursioni postprandiali del glucosio.

L'aggiustamento delle dosi di insulina è una strategia in cui vengono somministrate dosi variabili di insulina ad azione rapida prima dei pasti e prima di coricarsi a seconda del livello di glucosio plasmatico del paziente. Tuttavia, il regime di aggiustamento delle dosi di insulina di per sé non è una strategia efficace per mantenere l'euglicemia nei pazienti con diabete di tipo 1 o nella maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2.

Ai pazienti con diabete di tipo 2 e con valori glicemici moderatamente elevati si possono prescrivere una prova di dieta e di pratica dell'esercizio fisico, seguita da un farmaco anti-iperglicemico non insulinico (spesso la metformina) se le modificazioni delle abitudini di vita non sono sufficienti. La terapia precoce di combinazione e/o l'insulinoterapia deve essere iniziata nei pazienti con aumenti della glicemia più significativi al momento della diagnosi o con livelli di HbA1C dall'1,5 al 2,0% al di sopra del target. Ci sono prove che la terapia precoce con un associazione di farmaci porta a un controllo della glicemia superiore e più duraturo rispetto a un approccio graduale di aggiunta alla farmacoterapia del diabete (1). Obiettivi e monitoraggio sono discussi di seguito.

Nei pazienti senza malattia cardiovascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica, la scelta della terapia spesso comporta la considerazione degli effetti avversi, la convenienza, il costo e la preferenza del paziente. La metformina è solitamente il primo farmaco orale utilizzato grazie al suo rapporto costo-efficacia e profilo di sicurezza. Gli agonisti del recettore del Glucagon-like peptide-1 (GLP1) sono un'efficace terapia di seconda linea dopo la metformina e possono essere più efficaci dell'insulina o come componente aggiuntivo di un'insulinoterapia nel diabete di tipo 2. I pazienti con obesità possono anche trarre beneficio degli effetti di riduzione del peso dovuta alla terapia con agonisti del recettore del GLP-1 o dall'uso del tirzepatide, un polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente doppio e un agonista del recettore GLP-1.

Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, un inibitore del sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) o un agonista del recettore del GLP-1 possono essere raccomandati a causa dell'evidenza che queste classi di farmaci riducono i principali eventi avversi cardiovascolari (p. es., infarto del miocardio, ictus) e mortalità. Nei pazienti con malattia renale cronica (2, 3) o insufficienza cardiaca (4) senza controindicazioni, gli inibitori di SGLT2 sono raccomandati perché è stato dimostrato che riducono la progressione della malattia e la mortalità. Gli agonisti del recettore del GLP-1 e il pioglitazone possono essere utilizzati nei pazienti con malattia epatica steatosica associata al metabolismo (precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica) o steatoepatite metabolica associata (precedentemente steatoepatite non alcolica).

L'insulina è indicata come terapia iniziale nelle donne con diabete di tipo 2 in gravidanza e nei pazienti che si presentano con uno scompenso metabolico acuto, come lo stato iperosmolare iperglicemico o la chetoacidosi diabetica. L'insulina deve essere considerata nei pazienti con evidenza di catabolismo in corso (perdita di peso) o sintomi di iperglicemia (ossia, poliuria, polidipsia) e/o con livelli di HbA1C > 10% e glicemie ≥ 300 mg/dL (16,7 mmol/L). I pazienti con grave iperglicemia potrebbero rispondere meglio alla terapia dopo che i livelli di glucosio si sono normalizzati in seguito a un trattamento con insulina.

L'istruzione è fondamentale per ottimizzare l'assistenza. L'istruzione deve comprendere informazioni relative a quanto segue:

• Cause del diabete

• Dieta

• Esercizio

• Medications (farmaci e cure)

• Auto-monitoraggio con glucometro o monitoraggio continuo del glucosio

• Monitoraggio dell'HbA1C

• Sintomi e segni di ipoglicemia, iperglicemia e complicanze diabetiche

Alla maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1 si può insegnare come aggiustare le proprie dosi di insulina basandosi sulla glicemia e sull'assunzione di carboidrati. Le indicazioni devono essere rinnovate ad ogni controllo medico e in caso di ospedalizzazione. I normali programmi educativi sul diabete, generalmente tenuti da infermiere e nutrizionisti specializzati in diabetologia, spesso sono molto efficaci e hanno dimostrato di migliorare i risultati del diabete.

Adattare la dieta alle singole esigenze può aiutare i pazienti a controllare le fluttuazioni glicemiche e, nei soggetti con diabete mellito di tipo 2, a perdere peso. Le raccomandazioni dietetiche devono essere individualizzate sulla base dei gusti, delle preferenze, della cultura e degli obiettivi del paziente e devono essere formulate per soddisfare le esigenze di comorbilità. Non ci sono raccomandazioni sulle percentuali di calorie che devono provenire da carboidrati, proteine o grassi. I pazienti devono essere istruiti sul consumo di una dieta ricca di cibi integrali piuttosto che alimenti raffinati. I carboidrati devono essere di alta qualità e contenere quantità adeguate di fibre, vitamine e minerali e poco zucchero, grassi e sodio aggiunti. Alcuni adulti possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue e ridurre i farmaci anti-iperglicemici seguendo un piano alimentare a basso o molto basso contenuto di carboidrati, anche se il mantenimento di tale dieta può essere impegnativo e i benefici possono non essere sostenuti a lungo termine.

I pazienti con diabete di tipo 1 devono calcolare la quota di carboidrati o utilizzare il sistema di scambio dei carboidrati per adattare la dose di insulina all'apporto di carboidrati e facilitare una fisiologica sostituzione della secrezione insulinica. "Contare" la quantità di carboidrati nel pasto serve a calcolare la dose pre-prandiale di insulina. Per esempio, se si utilizza un rapporto insulina/carboidrati di 15 grammi:1 unità, un paziente richiederà 1 unità di insulina ad azione rapida per ogni 15 g di carboidrati contenuti nel pasto. Questi rapporti possono variare significativamente tra i pazienti, a seconda del loro grado di sensibilità all'insulina e devono essere adattati al paziente e aggiustati nel tempo. I pazienti devono anche essere informati che i pasti con un più alto contenuto di proteine o grassi possono aumentare i fabbisogni e aggiustamenti delle dosi di insulina possono essere necessari. Questo approccio richiede un'educazione accurata del paziente ed è particolarmente efficace quando viene guidato da un nutrizionista esperto nel lavorare con pazienti col diabete. Alcuni esperti hanno consigliato l'uso dell'indice glicemico (una misura dell'impatto di un alimento contenente carboidrati ingerito sul livello di glucosio nel sangue) per distinguere fra carboidrati rapidi e carboidrati metabolizzati lentamente, sebbene vi siano poche prove a supporto di questo approccio.

Sia per il diabete di tipo 1 sia per il diabete di tipo 2, una consulenza nutrizionistica deve completare la visita medica; oltre al paziente, deve essere presente anche la persona che gli prepara i pasti.

L'attività fisica deve aumentare in modo proporzionale fino al livello che il paziente sia in grado di tollerare. È stato dimostrato che sia l'esercizio aerobico che l'esercizio di resistenza migliorano il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 e diversi studi hanno dimostrato che una combinazione di esercizi di resistenza ed aerobici è superiore a un unico tipo (5, 6, 7). Nel diabete di tipo 1, l'esercizio ha dimostrato diminuire la mortalità, anche se l'effetto sulla riduzione dell'HbA1C è meno chiaro (8, 9, 10). Gli adulti con diabete e senza limitazioni fisiche devono esercitarsi per un minimo di 150 minuti/settimana (suddivisi su almeno 3 giorni). L'esercizio fisico ha un effetto variabile sulla glicemia, a seconda del momento dell'esercizio in relazione ai pasti, e la durata, l'intensità e il tipo di esercizio. Nei pazienti con diabete di tipo 1 in particolare, l'esercizio fisico può portare a ipoglicemia. Pertanto, la glicemia deve essere monitorata immediatamente prima e dopo l'esercizio fisico. L'intervallo target per la glicemia prima dell'esercizio deve essere compreso tra 90 mg/dL e 250 mg/dL (da 5 mmol/L a 14 mmol/L).

I pazienti che riportano sintomi da ipoglicemia durante l'attività fisica devono essere istruiti affinché misurino la loro glicemia e ingeriscano carboidrati o riducano la dose di insulina così da ottenere una glicemia leggermente sopra i valori normali, subito prima di iniziare l'esercizio fisico. L'ipoglicemia durante un esercizio intenso può richiedere l'assunzione di carboidrati durante l'allenamento, in genere 5-15 g di saccarosio o di altri zuccheri semplici.

I pazienti con malattie cardiovascolari note o sospette possono beneficiare di un test da sforzo prima di iniziare un programma di esercizio fisico. Potrebbe essere necessario modificare gli obiettivi di attività per i pazienti con complicanze del diabete come la neuropatia e la retinopatia.

Nelle persone con diabete e obesità, i medici devono prescrivere farmaci anti-iperglicemici che promuovono la perdita di peso (p. es., agonisti del recettore del GLP1, inibitori SGLT-2, o un agretista doppio dell'incretina), o sono neutri per quanto riguarda il perso (dipeptidil peptidasi-4, metformina), se possibile (per i dettagli, vedi Trattamento farmacologico del diabete). Due agonisti del recettore del GLP-1 utilizzati per la perdita di peso a dosi più elevate (semaglutide 2,4 mg, liraglutide 3 mg) sono associati a una significativa perdita di peso anche alle dosi utilizzate per il trattamento del diabete.

Altri farmaci per la perdita del peso, compresi l'orlistat, la fentermina/topiramato, e il naltrexone/bupropione, possono essere utili in pazienti selezionati come parte di un programma completo per la perdita di peso. L'orlistat, un inibitore delle lipasi intestinali, riduce l'assorbimento dei grassi alimentari; riduce anche i lipidi sierici e aiuta a promuovere la perdita di peso. La fentermina/topiramato è una combinazione di farmaci che riduce l'appetito attraverso meccanismi multipli nel cervello. Alcuni di questi farmaci hanno anche dimostrato di ridurre l'HbA1C.

Un idrogel orale contenente cellulosa e acido citrico che fa sì che i pazienti si sentano sazi e mangino meno può indurre una modesta perdita di peso nei pazienti con prediabete e diabete.

Sono anche disponibili dispositivi medici, tra cui palloncini gastrici impiantati, stimolatori del nervo vago e la terapia di aspirazione gastrica, ma il loro uso rimane limitato a causa dei costi elevati e dei dati limitati nei pazienti con diabete.

Il trattamento chirurgico per l'obesità, come la gastrectomia verticale parziale (sleeve gastrectomy) o il bypass gastrico, determina anch'esso una perdita di peso e migliora il controllo glicemico (indipendente dalla perdita di peso) e diminuisce il rischio cardiovascolare nei pazienti che hanno diabete mellito e quindi deve essere raccomandato in pazienti selezionati.

Un'assistenza podiatrica professionale e regolare, comprendente il taglio di unghie e callosità, è importante per i pazienti con deficit della sensibilità o danneggiamento vascolare. Questi pazienti devono essere educati a controllare i propri piedi quotidianamente per rilevare lesioni, fissurazioni, callosità, ferite o ulcere. È necessario che i piedi vengano lavati quotidianamente in acqua tiepida e con sapone neutro e asciugati con attenzione e delicatamente. In caso di pelle squamosa e secca, va usata una sostanza lubrificante (p. es., lanolina). In caso di sudorazione ai piedi si deve far uso di polveri non medicate. Le unghie vanno tagliate con cura, preferibilmente da un podologo, dritte e non troppo vicino alla pelle. Non vanno applicati sulla cute cerotti o nastri adesivi, sostanze chimiche corrosive, rimedi per i calli, borse d'acqua calda o fredda o coperte elettriche. I pazienti devono cambiare quotidianamente le calze e non indossare vestiario costrittivo (p. es., giarrettiere, calzini o calze con elastici stretti in alto).

Le calzature devono essere comode, larghe in punta e senza aperture posteriori o anteriori; inoltre vanno cambiate frequentemente. Se il piede è deformato (p. es., pregressa amputazione delle dita, dita a martello, alluce valgo), vanno prescritte calzature speciali per ridurre il traumatismo. È necessario evitare di camminare a piedi nudi.

I pazienti con ulcere neuropatiche del piede devono evitare di caricarvi il peso fino alla guarigione. Se ciò è impossibile, devono utilizzare apposite protezioni ortotiche. Dato che la maggior parte dei pazienti con questo tipo di ulcere non ha o ha una modesta macroangiopatia occlusiva, una toilette chirurgica e la terapia antibiotica riescono frequentemente a procurare una buona cicatrizzazione e possono evitare la necessità di una terapia chirurgica più impegnativa. Dopo la guarigione dell'ulcera, devono essere prescritte appropriate solette o calzature speciali. Nei casi refrattari, soprattutto in presenza di osteomielite, può essere necessaria la rimozione chirurgica della testa del metatarso (dove si scarica la pressione), l'amputazione delle dita interessate o l'amputazione transmetatarsale. Un'articolazione neuropatica può essere spesso adeguatamente trattata mediante presidi ortopedici (p. es., tutore di gamba, calzature modellate, supporti ad arco in spugna e gomma, stampelle e protesi).

Tutti i pazienti con diabete mellito devono essere vaccinati contro lo Streptococcus pneumoniae, il virus dell'influenza, l'epatite B, la varicella, e il SARS-CoV-2 secondo le raccomandazioni standard.

Il trapianto di pancreas e il trapianto di cellule insulari pancreatiche sono dei metodi alternativi per fornire insulina (11, 12); entrambe le tecniche trapiantano efficacemente cellule beta secernenti insulina in pazienti con deficit di insulina (che hanno un diabete di tipo 1).

1. 1. Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019;394(10208):1519-1529. doi:10.1016/S0140-6736(19)32131-2

2. 2. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022;400(10365):1788-1801. doi:10.1016/S0140-6736(22)02074-8

3. 3. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials [published correction appears in BMJ 2022 Jan 18;376:o109]. BMJ 2021;372:m4573. Pubblicato il 13/01/2021. doi:10.1136/bmj.m4573

4. 4. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials [published correction appears in Lancet 2023 Jan 14;401(10371):104]. Lancet 2022;400(10354):757-767. doi:10.1016/S0140-6736(22)01429-5

5. 5. Church TS, Blair SN, Cocreham S, et al. Effects of aerobic and resistance training on hemoglobin A1c levels in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial [published correction appears in JAMA 2011 Mar 2;305(9):892]. JAMA 2010;304(20):2253-2262. doi:10.1001/jama.2010.1710

6. 6. Colberg SR, Sigal RJ, Yardley JE, et al. Physical Activity/Exercise and Diabetes: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2016;39(11):2065-2079. doi:10.2337/dc16-1728

7. 7. Sigal RJ, Kenny GP, Boulé NG, et al. Effects of aerobic training, resistance training, or both on glycemic control in type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;147(6):357-369. doi:10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00005

8. 8. Bohn B, Herbst A, Pfeifer M, et al. Impact of Physical Activity on Glycemic Control and Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Adults With Type 1 Diabetes: A Cross-sectional Multicenter Study of 18,028 Patients. Diabetes Care 2015;38(8):1536-1543. doi:10.2337/dc15-0030

9. 9. Pongrac Barlovic D, Harjutsalo V, Groop PH. Exercise and nutrition in type 1 diabetes: Insights from the FinnDiane cohort. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:1064185. doi:10.3389/fendo.2022.1064185

10. 10. Shorey S, Ng ED, Law EC, Wong JCM, Loke KY, Tam WWS. Physical Activity and Nutrition Interventions for Type 1 Diabetes: A Meta-analysis. Pediatrics 2022;150(3):e2022056540. doi:10.1542/peds.2022-056540

11. 11. Dean PG, Kukla A, Stegall MD, et al: Pancreas transplantation. BMJ 3:357, 2017. doi: 10.1136/bmj.j1321

12. 12. Rickels MR, Robertson RP: Pancreatic islet transplantation in humans: Recent progress and future directions. Endocr Rev 40(2):631–668, 2019. doi: 10.1210/er.2018-00154

La glicemia digitale permette di misurare la glicemia capillare. Sono disponibili molti e diversi glucometri. Quasi tutti richiedono delle striscette reattive e una lancetta per pungere la cute e ottenere il campione di sangue. La scelta fra i diversi dispositivi di solito dipende dalle preferenze del paziente sulla base di caratteristiche come il tempo impiegato per ottenere il risultato (generalmente da 5 a 30 secondi), le dimensioni del display (quelli di grandi dimensioni possono essere utili per i pazienti con vista scarsa), la lettura vocale (per quelli con disturbi alla vista), e la connettività alle app dello smartphone (2).

I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia stimano la glicemia capillare a partire dal glucosio interstiziale rilevato da un sensore sottocutaneo. Possono fornire misurazioni della glicemia in modo continuo (in tempo reale) o in modo intermittente quando scansionate con un dispositivo (scansione intermittente). I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia forniscono dati glicemici in tempo reale tra cui un allarme per avvertire delle ipoglicemie, iperglicemie o di glicemie che cambiano rapidamente.

Anche se i siste mi di monitoraggio continuo della glicemia hanno requisiti di accuratezza meno rigorosi rispetto alla glicemia capillare, essi consentono agli utenti e ai medici di valutare i modelli di iperglicemia e ipoglicemia che non sono identificati dal monitoraggio della glicemia digitale. L'uso di sistemi di monitoraggio continuo della glicemia ha dimostrato poter aumentare il tempo dei pazienti nel range target e di ridurre l'HbA1C (3, 4, 5). L'uso di sistemi di monitoraggio continuo della glicemia è raccomandato per tutti i pazienti che sono trattati con terapia insulinica intensiva e possono utilizzare i dispositivi in modo sicuro (6).

Per i pazienti con diabete che usano sistemi di monitoraggio continuo della glicemia, il TIR (tempo in range) è definito come la percentuale di tempo in cui la misurazione della glicemia dai sistemi di monitoraggio continuo della glicemia rientra nell'intervallo di glicemia target (70-180 mg/mL [3,9-9,9 mmol/L]) in un periodo di 14 giorni. Un tempo in range di 14 giorni > 70% è associato a un ridotto rischio di complicanze del diabete ed è inversamente correlato al livello di HbA1C (7). Per ridurre il rischio di ipoglicemia grave, il tempo al di sotto dell'intervallo (< 70 mg/dL [< 3,9 mmol/L]) deve essere < 4%, e il tempo al di sotto di 54 mg/L (< 3,0 mmol/L) deve essere < 1% (7, 8). Come pre tutti gli obbiettivi glicemici, gli obiettivi del monitoraggio continuo della glicemia devono essere personalizzati in base all'età, alle comorbilità e al rischio di ipoglicemia.

I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia possono essere integrati con le pompe di insulina per fornire un aggiustamento in tempo reale delle dosi di insulina in base alla glicemia. Tali sistemi, noti come sistemi automatizzati di somministrazione dell'insulina o sistemi ibridi a circuito chiuso, sono costosi; tuttavia, sono raccomandati per tutti i pazienti che fanno più iniezioni giornaliere di insulina ed è stato dimostrato che riducono i livelli di HbA1C e le ipoglicemie (6, 9, 10). Stanno diventando di più comune utilizzo e alcune versioni non richiedono un test glicemico al dito giornaliero per monitorare la glicemia. Sono particolarmente utili nei pazienti con diabete di tipo 1 e per quelli con inconsapevolezza dell'ipoglicemia o ipoglicemia notturna. Alcuni sensori per il monitoraggio continuo della glicemia possono essere utilizzati fino a 2 settimane prima che debbano essere sostituiti. I medici possono rivedere i dati registrati per determinare se il paziente è affetto da iper- o ipoglicemia non rilevate.

I livelli diHbA1C riflettono il grado di controllo glicemico nel corso dei 3 mesi precedenti e quindi verificano il controllo intermedio tra una visita medica e l'altra. I livelli di HbA1C devono essere valutati trimestralmente in pazienti con diabete di tipo 1 e almeno due volte all'anno in pazienti con diabete di tipo 2 la cui glicemia appare stabile e più frequentemente quando il controllo è incerto. Per la maggior parte dei pazienti, l'obiettivo di HbA1C è < 7%; tuttavia, questo obiettivo deve essere individualizzato. Sono disponibili kit per esami domiciliari, ma sono usati raramente.

Il grado di controllo evidenziato dai valori di HbA1C a volte differisce da quello suggerito dalle quotidiane misurazioni della glicemia, a causa di valori di HbA1C erroneamente elevati o normali. Aumenti fittizi di HbA1C si possono verificare nel basso ricambio eritrocitario (come accade nelle anemie da carenza di ferro, folati o vitamina B12), in caso di assunzione di alte dosi di aspirina e di alte concentrazioni ematiche di alcol. Valori falsamente normali di HbA1C si hanno in caso di aumentato ricambio dei globuli rossi, come nelle anemie emolitiche e nelle emoglobinopatie (p. es., malattia HbS, malattia HbC) o durante il trattamento delle anemie da deficit. Nei pazienti con cirrosi o malattia renale cronica in stadio 4 e 5, la correlazione tra HbA1C e i livelli glicemici è bassa e l'HbA1C può essere falsamente ridotta in questi pazienti. La gravidanza riduce falsamente anche i valori di HbA1C.

La fruttosamina, rappresentata principalmente da albumina glicosilata ma che comprende anche altre proteine glicosilate, riflette il controllo glicemico nelle precedenti 1-2 settimane. Il dosaggio della fruttosamina può essere utilizzato durante la terapia intensiva del diabete e nei pazienti con varianti emoglobiniche o elevato ricambio dei globuli rossi (che falsa il dosaggio della HbA1C), ma è usato principalmente nella ricerca.

Il monitoraggio del glucosio nelle urine è troppo impreciso per essere raccomandato. L'automonitoraggio della chetonuria è raccomandato nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 che presentano segni, sintomi o fattori scatenanti la chetoacidosi, come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, sintomi da raffreddore o influenza o iperglicemia inusualmente elevata (> 250-300 mg/dL [> 13,9-16,7 mmol/L]) all'automonitoraggio glicemico.

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Il termine diabete labile o instabile è stato utilizzato in riferimento a quei pazienti che presentano forti e ricorrenti oscillazioni della glicemia, spesso senza una ragione evidente. L'oscillazione dei livelli di glicemia è più probabile che si verifichi in pazienti con diabete di tipo 1 perché è quasi completamente assente la produzione endogena di insulina e, in alcuni pazienti, la risposta controregolatoria all'ipoglicemia è compromessa. Altre cause di livelli plasmatici di glucosio labile comprendono infezioni occulte, gastroparesi (che porta a un assorbimento irregolare dei carboidrati contenuti nella dieta), e disturbi endocrini (p. es., malattia di Addison).

I pazienti con difficoltà cronica a mantenere glicemie accettabili devono essere valutati per i fattori situazionali che influenzano il controllo del glucosio. Tali fattori comprendono l'inadeguata educazione del paziente o comprensione che porta a errori di somministrazione dell'insulina, le scelte alimentari errate, e lo stress psicosociale che si esprime nei modelli irregolari di uso di farmaci e nell'assunzione di cibo.

L'approccio iniziale è quello di rivedere meticolosamente le tecniche di automonitoraggio e terapia, tra le quali la preparazione e l'iniezione dell'insulina e la misurazione della glicemia. Un'aumentata frequenza dell'automonitoraggio può svelare andamenti precedentemente misconosciuti della glicemia e fornire al paziente un valido feedback. Deve essere raccolta un'accurata anamnesi alimentare, comprendente l'orario dei pasti, per identificare le potenziali cause dello scarso controllo glicemico. Si devono escludere eventuali disturbi sottostanti mediante esame obiettivo e appropriati esami di laboratorio.

In alcuni pazienti in terapia insulinica, è utile passare a un regime terapeutico più intensivo, che permetta frequenti variazioni di dose (basate sul monitoraggio della glicemia). Il monitoraggio continuo della glicemia con allarmi e pompe ad insulina ibride in circuito chiuso o aumentate da sensore è uno strumento utile negli individui che fluttuano tra ipoglicemia e iperglicemia.

Il diabete nei bambini viene trattato più nel dettaglio altrove nel testo.

I bambini affetti da diabete di tipo 1 richiedono una fisiologica sostituzione dell'insulina come gli adulti, e schemi terapeutici simili, comprese le pompe insuliniche. Tuttavia, il rischio di ipoglicemia, a causa dell'imprevedibilità dei pasti e dei modelli di attività e la limitata capacità di riconoscere correttamente i sintomi di ipoglicemia, possono richiedere una modifica degli obiettivi del trattamento. La maggior parte dei bambini può essere educata a partecipare attivamente alla propria cura, compreso il test della glicemia e le iniezioni di insulina. Il personale della scuola e le persone che si prendono cura del bambino devono essere informati sulla malattia e istruiti circa l'individuazione e il trattamento di episodi ipoglicemici. Il monitoraggio delle complicanze microvascolari può generalmente essere differito fino a dopo la pubertà.

I bambini affetti da diabete di tipo 2 richiedono la stessa attenzione degli adulti alla dieta e al controllo del peso così come al riconoscimento e alla gestione della dislipidemia e dell'ipertensione. La maggior parte dei bambini affetti da diabete di tipo 2 è obesa, per cui la modifica dello stile di vita è la base fondamentale della terapia. La terapia farmacologica può anche essere indicata.

Il diabete negli adolescenti viene trattato più nel dettaglio altrove nel testo.

Il controllo glicemico classicamente peggiora quando i bambini con diabete raggiungono l'adolescenza. L'eziologia è multifattoriale e include

• Aumento di peso puberale e indotto da insulina

• Alterazioni ormonali che diminuiscono la sensibilità all'insulina

• Fattori psicosociali che portano a non aderenza all'insulina (p. es., disturbi dell'umore e di ansia, programmi frenetici, pasti irregolari, conflitti familiari)

• Sperimentazione con uso di sigarette, alcol e sostanze

• Disturbi alimentari che portano a omissione dell'insulina come metodo di controllo del peso

Per queste ragioni, alcuni adolescenti sviluppano ricorrenti episodi di iperglicemia, chetoacidosi diabetica e ipoglicemia che richiedono accessi in pronto soccorso e ricoveri.

Il trattamento spesso richiede una supervisione medica intensiva, associata a interventi di tipo psicosociale (p. es., persone di riferimento o gruppi di supporto), a una terapia individuale o familiare e alla somministrazione di psicofarmaci se necessario. L'educazione del paziente è importante in modo che gli adolescenti possano godere in sicurezza della libertà della prima età adulta. Più che giudicare scelte e comportamenti personali, i sanitari devono continuamente ribadire la necessità di un accurato controllo glicemico, di un frequente monitoraggio della glicemia e dell'uso frequente di basse dosi di insulina ad azione rapida a seconda delle necessità.

Il diabete mellito può essere la causa primaria di un ricovero o può associarsi ad altre patologie che lo richiedono. Tutti i pazienti con chetoacidosi diabetica, sindrome iperosmolare iperglicemica o ipoglicemia prolungata o grave devono essere ricoverati. I pazienti con ipoglicemia indotta dalle sulfoniluree, iperglicemia mal controllata o un peggioramento acuto delle complicanze del diabete, possono trarre beneficio da una breve ospedalizzazione. I bambini e gli adolescenti con diabete di nuova insorgenza possono beneficiare anche del ricovero in ospedale. Il controllo può peggiorare dopo la dimissione, quando il regime insulinico stabilito in condizioni controllate durante il ricovero si dimostra inadeguato nella vita irregolare di tutti i giorni. Nei pazienti con diabete di nuova diagnosi, le dosi di insulina utilizzate in regime di ricovero sono spesso troppo elevate e possono causare ipoglicemia se non aggiustate una volta dimessi dall'ospedale.

Mentre altre malattie richiedono l'ospedalizzazione, alcuni pazienti possono continuare a casa i regimi di trattamento del diabete. Tuttavia, il controllo della glicemia spesso risulta difficile ed è trascurato se altre malattie hanno una maggiore gravità. La riduzione dell'attività fisica e le patologie acute peggiorano l'iperglicemia in alcuni pazienti, mentre le restrizioni alimentari e i sintomi che accompagnano alcune patologie (p. es., nausea, vomito, diarrea, anoressia), possono scatenare in altri l'ipoglicemia, specie quando le dosi dei farmaci ipoglicemizzanti rimangono invariate. Oltretutto, può essere difficile controllare adeguatamente la glicemia in pazienti ricoverati, perché le attività routinarie (p. es., orari dei pasti, terapia, esami diagnostici) sono programmate con una tempistica che non sempre si adatta agli schemi terapeutici del diabete.

Nei pazienti ospedalizzati, i farmaci anti-iperglicemici orali devono spesso essere sospesi. La metformina può causare acidosi lattica in pazienti con insufficienza renale e deve essere interrotta se è necessario somministrare agenti di contrasto. Pertanto, la metformina viene sospesa in tutti tranne che nei pazienti ospedalizzati più stabili. Le sulfoniluree possono causare ipoglicemia e devono anche essere fermate.

La maggior parte dei pazienti ricoverati può essere adeguatamente trattata con insulina basale con o senza l'aggiunta di insulina ad azione rapida. Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 sono relativamente sicuri, anche nei pazienti con malattia renale, e possono anche essere utilizzati per l'abbassamento della glicemia postprandiale.

L'aggiustamento delle dosi di insulina non deve essere il solo intervento per correggere l'iperglicemia; questo approccio è reattivo più che preventivo, e porta a uno scarso controllo glicemico rispetto alla terapia insulinica basal-bolus. Devono essere utilizzate insuline a più lunga durata d'azione per prevenire l'iperglicemia piuttosto che insuline rapide per correggerla.

L'iperglicemia ospedaliera è associata a un aumento del tasso di infezione e della mortalità. Malattie acute gravi causano resistenza insulinica e iperglicemia, persino nei pazienti che non hanno una storia di diabete mellito. Tale iperglicemia da indotta dallo stress è associata a risultati negativi, tra cui un aumento della mortalità. L'infusione di Insulina per mantenere la glicemia tra 140 e 180 mg/dL (7,8 e 10,0 mmol/L)

• Previene gli esiti avversi come l'insufficienza d'organo

• Possibilmente migliora il recupero da ictus

• Conduce a una migliore sopravvivenza nei pazienti che richiedono una terapia intensiva prolungata (> 5 giorni)

In precedenza, i livelli di obiettivo glicemico erano più bassi; tuttavia, sembra che gli obiettivi meno rigorosi come descritti sopra possono essere sufficienti per evitare risultati negativi. I pazienti gravemente malati, in particolare quelli trattati con glucocorticoidi o pressori e quelli che ricevono la nutrizione parenterale totale, possono aver bisogno di dosi molto elevate di insulina (> 5 a 10 unità/h) a causa di un'insulinoresistenza Nei pazienti critici o post-chirurgici che si trovano in un'unità di terapia intensiva, i protocolli di infusione di insulina e/o gli algoritmi computerizzati possono essere utilizzati per titolare le gocce di insulina per mantenere l'euglicemia.

Lo stress fisiologico dell'intervento può aumentare i livelli glicemici nei pazienti con diabete e indurre chetoacidosi diabetica in quelli affetti da diabete di tipo 1. Per procedure più brevi, può essere utilizzata l'insulina sottocutanea. Nei pazienti con diabete di tipo 1, si può somministrare dalla metà ai due terzi della dose abituale di insulina ad azione intermedia o dal 70 all'80% della dose di insulina a lunga durata d'azione (glargina o detemir) la sera o la mattina prima dell'intervento (al momento abituale della somministrazione dell'insulina a lunga durata d'azione).

Ai pazienti con diabete di tipo 2 che assumono insulina deve essere somministrato il 50% della loro dose basale di insulina la sera o la mattina prima dell'intervento. Un'infusione EV di una soluzione di destrosio può essere iniziata prima dell'intervento chirurgico a una velocità di 75-150 mL/h e titolata per mantenere l'euglicemia.

Durante e dopo l'intervento, la glicemia (e i chetoni se l'iperglicemia indica la necessità di dosarli) deve essere misurata almeno ogni 2 h. L'infusione di destrosio può essere continuata, ed ogni 4-6 h può essere somministrata sottocute insulina regolare o a breve durata d'azione in quantità sufficiente a mantenere i livelli plasmatici di destrosio tra 100 e 200 mg/dL (tra 5,5 e 11,1 mmol/L) finché il paziente non riprende l'alimentazione orale e la consueta terapia insulinica. Ulteriori dosi di insulina di azione intermedia o lunga devono essere somministrati in caso di ritardo sostanziale (> 24 h) nel riprendere il normale trattamento. Questo approccio può essere usato anche in pazienti insulino-dipendenti con diabete mellito di tipo 2, ma si può omettere il frequente dosaggio dei chetoni.

Alcuni medici preferiscono non somministrare insulina sottocute o per via inalatoria nel giorno dell'intervento e scelgono l'infusione di insulina per EV. Per i pazienti sottoposti a un intervento chirurgico prolungato o maggiore, un'infusione continua di insulina è preferibile, soprattutto dal momento che le richieste di insulina possono aumentare a causa dello stress della chirurgia. L'infusione EV di insulina può essere somministrata contemporaneamente alla soluzione di destrosio per via endovenosa per il mantenimento della glicemia. Un approccio è quello di combinare il glucosio, l'insulina, e il potassio (K) nella stessa sacca (regime GIK), per esempio, combinando il 10% di destrosio con 10 mEq (10 mmol) di potassio e 15 unità di insulina in un flacone da 500 mL. Le dosi di insulina sono corrette con incrementi di 5 unità. Questo approccio non è utilizzato in molte istituzioni a causa del frequente remix e cambio di buste necessario per adattarsi al livello di glicemia del paziente. Un approccio più comune negli Stati Uniti è quello di infondere insulina e destrosio separatamente. L'insulina può essere infusa a una velocità da 1 a 2 U/h con infusione di destrosio al 5% a 75-150 mL/h. Può essere necessario ridurre la quantità di insulina per i pazienti con diabete di tipo 1 più sensibile all'insulina ed aumentarla per i pazienti con diabete di tipo 2 più resistente all'insulina. Può essere utilizzato anche il destrosio al 10%. È importante, specialmente nel diabete di tipo 1, continuare l'infusione di insulina, per evitare lo sviluppo di un'acidocetosi diabetica. L'assorbimento dell'insulina sul tubo EV può provocare una ridotta efficacia, che può essere prevenuta dal prelavaggio del tubo con una soluzione contenente insulina. L'infusione di insulina viene continuata fino al risveglio, regolando la dose di insulina sulla base della glicemia misurata nella sala di risveglio e poi a intervalli di 1-2 h.

La maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2, che sono trattati con farmaci ipoglicemizzanti orali, mantiene livelli accettabili di glicemia a digiuno e potrebbe non aver bisogno di insulina nel periodo peri-operatorio. La maggior parte dei farmaci orali, comprese le sulfoniluree e la metformina, deve essere sospesa il giorno dell'intervento e la glicemia deve essere misurata prima e dopo l'operazione ed ogni 6 h per tutta la durata della terapia infusionale EV. Gli ipoglicemizzanti orali possono essere ripresi quando il paziente torna ad alimentarsi, ma la metformina deve essere evitata fino a che, 48 h dopo l'intervento, non venga confermata una normale funzionalità renale.

Le persone a elevato rischio di diabete mellito di tipo 1 (p. es., parenti e figli di pazienti con diabete mellito di tipo 1) possono essere sottoposti a indagini per la presenza di anticorpi anti-insula o anti-acido glutammico decarbossilasi, che precedono l'esordio clinico della malattia (1).

I fattori di rischio per il diabete di tipo 2 comprendono

• Età ≥ 35 anni

• Sovrappeso o obesità

• Stile di vita sedentario

• Anamnesi familiare di diabete mellito di tipo 2

• Anamnesi d'intolleranza al glucosio (prediabete)

• Diabete mellito gestazionale o parto di un bambino con peso > 4,1 kg

• Ipertensione

• Dislipidemia (colesterolo HDL [ad alta densità di lipoproteine] < 35 mg/dL [0,9 mmol/L] o livello di trigliceridi > 250 mg/dL [2,8 mmol/L])

• Anamnesi di malattie cardiovascolari

• Sindrome dell'ovaio policistico

• Di origine africana, ispanica, asiatica o indiana americana

• Malattia steatosica epatica (precedentemente nota come steatosi epatica o fegato grasso)

• Infezione da HIV

Le persone con ≥ 35 anni e tutti gli adulti con fattori di rischio aggiuntivi descritti precedentemente devono essere sottoposte a screening per diabete attraverso la misurazione dei livelli di glicemia basale a digiuno, HbA1C, o una valutazione a 2 h su un test di tolleranza orale al glucosio 75 g almeno 1 volta ogni 3 anni finché la glicemia risulta normale e almeno 1 volta all'anno se la glicemia basale a digiuno risulta alterata (vedi tabella Criteri diagnostici per diabete mellito e intolleranza al glucosio).

1. 1. Sims EK, Besser REJ, Dayan C, et al. Screening for Type 1 Diabetes in the General Population: A Status Report and Perspective. Diabetes 2022;71(4):610-623. doi:10.2337/dbi20-0054

Non ci sono terapie attuali per prevenire completamente il diabete di tipo 1.

La progressione del diabete di tipo 1 dalla malattia preclinica a quella sintomatica può essere ritardata dalla terapia farmacologica. Il teplizumab è un anticorpo monoclonale che si lega agli antigeni di superficie delle cellule CD3 che sta sulle cellule T, il che porta a un aumento della percentuale di cellule T regolatorie e delle cellule T CD8+ esauste e attenua la risposta autoimmune che porta alla distruzione delle cellule beta. In uno studio di fase 2 randomizzato in persone con diabete di tipo 1 di stadio 2 (presenza di ≥ 2 autoanticorpi e glicemia elevata senza sintomi) che avevano un parente con diabete di tipo 1 (n = 76), l'uso di teplizumab (corso di 14 giorni) versus placebo ha comportato un ritardo mediano di 24 mesi del tempo alla diagnosi di diabete di tipo 1 nello studio iniziale (1) e di 33 mesi in uno studio di follow-up (2). Inoltre, nello studio di follow-up, dopo una mediana di 923 giorni, il diabete di tipo 1 di stadio 3 è stato diagnosticato a tassi più bassi nei partecipanti trattati con teplizumab rispetto al placebo (22% contro 50%).

Altri trattamenti che mirano alla risposta infiammatoria autoimmune, tra cui azatioprina, corticosteroidi e ciclosporina, inducono la remissione del diabete di tipo 1 in alcuni pazienti, ma studi a lungo termine non hanno mostrato benefici (3).

Le globuline antitimocitarie (ATG), gli inibitori del TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale-alfa) e l'abatacept (CTLA-4-Ig) hanno mostrato qualche promessa nel preservare la funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 1 a esordio recente e sono in fase di studio (3, 4). Alcuni dati suggeriscono che il verapamil possa preservare la funzione delle cellule beta nei pazienti con diabete di nuova diagnosi (5).

I pazienti con alterata regolazione del glucosio devono essere istruiti sul rischio di sviluppare il diabete e sull'importanza delle modificazioni delle abitudini di vita per prevenire il diabete. Essi devono essere monitorati strettamente per lo sviluppo dei sintomi del diabete o di iperglicemia. Non è stata ancora stabilita la cadenza ideale del follow up, ma controlli annuali o ogni 2 anni sono probabilmente appropriati.

Il diabete di tipo 2 generalmente può essere prevenuto con le modificazioni delle abitudini di vita. Una perdita di peso di solo il 7% rispetto al valore basale, combinata con un'attività fisica di grado moderato-intenso (p. es., camminare 30 min/die), può ridurre l'incidenza di diabete mellito in persone a rischio, di > 50% (6).

Diversi farmaci sono stati studiati per la prevenzione del diabete, tra cui la metformina, l'acarbosio, la liraglutide, le tiazolidinedioni, il valsartan, il testosterone, l'orlistat e la fentermina/topiramato. La metformina è sicura ed economica e a suo favore ci sono le prove più evidenti per la prevenzione del diabete. Può essere considerata se la dieta e lo stile di vita non hanno successo, specialmente in pazienti che sono a più alto rischio di sviluppare il diabete (IMC ≥ 35 o anamnesi positiva per diabete gestazionale) (7, 8).

Nei pazienti obesi, la farmacoterapia per la perdita di peso, i dispositivi medici e la chirurgia per la perdita di peso possono essere utilizzati in aggiunta alla dieta e all'attività fisica (vedi perdita di peso nel diabete). La chirurgia metabolica (chirurgia bariatrica) ha dimostrato poter ridurre il rischio di progressione verso il diabete (9).

Il rischio di complicanze del diabete può essere diminuito da un rigoroso controllo della glicemia, definito come un'HbA1C < 7% e dal controllo dell'ipertensione e dei livelli lipidici. Per la maggior parte dei pazienti con diabete, la pressione arteriosa deve essere mantenuta a < 130/80 mmHg, anche se può essere necessario individualizzare gli obiettivi di pressione sanguigna in considerazione degli effetti avversi dei farmaci antipertensivi. Le misure terapeutiche specifiche per la prevenzione della progressione delle complicanze, una volta accertate, sono descritte nel capitolo Complicanze e Trattamento.

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2. 2. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

3. 3. Martin S, Schernthaner G, Nerup J, et al. Follow-up of cyclosporin A treatment in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: lack of long-term effects. Diabetologia 1991;34(6):429-434. doi:10.1007/BF00403182

4. 4. Nagy G, Szekely TE, Somogyi A, Herold M, Herold Z. New therapeutic approaches for type 1 diabetes: Disease-modifying therapies. World J Diabetes 2022;13(10):835-850. doi:10.4239/wjd.v13.i10.835

5. 5. Forlenza GP, McVean J, Beck RW, et al. Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023;329(12):990-999. doi:10.1001/jama.2023.2064

6. 6. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346(6):393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512

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