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Zystische Fibrose

Von

Beryl J. Rosenstein

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Nov 2017
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Quellen zum Thema

Die zystische Fibrose ist eine vererbte Krankheit, die die exokrinen Drüsen vor allem des Gastrointestinaltrakts und des Respirationstrakts betrifft. Sie führt zu chronischer Lungenerkrankung, exokriner Pankreasinsuffizienz, hepatobiliärer Erkrankung und pathologisch hohen Schweißelektrolyten. Die Diagnose wird bei Patienten mit einem postiven Neugeborenen-Screening-Test mittels Schweißtest oder durch Identifikation der beiden Mutationen im zystischen-Fibrose-Gen (CFTR) oder charakteristischen klinischen Befunden gestellt. Die Behandlung erfolgt unterstützend durch aggressive multidisziplinäre Betreuung zusammen mit kleinen Molekül-Korrektoren und Potentiatoren, die auf den CTFR-Defekt abzielen.

Die zystische Fibrose (CF) ist bei Kaukasiern die häufigste, lebensbedrohliche genetische Krankheit. Die Inzidenz liegt in den USA bei ungefähr 1/3300 bei der hellhäutigen und bei 1/15.300 in der dunkelhäutigen und 1/32.000 in der asiatischen Bevölkerung. Dank einer verbesserten Behandlung und Lebenserwartung sind etwa 50% der Patienten mit zystischer Fibrose in den USA Erwachsene.

Ätiologie

Die CF ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die bei 3% der hellhäutigen Bevölkerung auftritt. Das verantwortliche Gen wurde auf dem langen Arm von Chromosom 7 gefunden. Es kodiert ein Membran-assoziiertes Protein, das cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) genannt wird. Die häufigste Genmutation, F508del, tritt in ungefähr 86% der ZF-Allelen auf; > 1900 weniger häufige CFTR-Mutationen konnten identifiziert werden.

CFTR ist ein cAMP-regulierter Chloridkanal, der den Chlorid und Natriumtransport entlang der Epithelmembranen reguliert. Eine Reihe von zusätzlichen Funktionen gelten als wahrscheinlich. Die Krankheit manifestiert sich nur in Homozygoten. Heterozygote können feine Anomalien des epithelialen Elektrolyttransports zeigen, sind klinisch jedoch unauffällig.

Die CFTR-Mutationen wurden in fünf Klassen aufgeteilt, basierend darauf wie die Mutation sich auf die Funktion oder die Verarbeitung des CFTR-Proteins auswirkt. Patienten mit Mutationen der Klasse I, II oder III gelten als solche mit einem schwereren Genotyp, was zu weniger oder gar keiner CFTR-Funktion führt, während Patienten mit 1 oder 2 Mutationen der Klasse IV oder V als solche gelten, die einen milderen Genotyp haben, was zu Rest CFTR-Ergebnissen führt. Allerdings gibt es keine festen Beziehungen zwischen spezifischen Mutationen und Manifestation der Krankheit, sodass die klinische Untersuchung (z. B. der Organfunktion) eine bessere Abschätzung der Prognose erlaubt als genetische Tests.

Pathophysiologie

Fast alle exokrinen Drüsen sind in unterschiedlicher Verteilung und Schwere betroffen. Sie können

  • durch visköses oder solides eosinophiles Material verstopft sein (Pankreas, Dünndarmdrüsen, intrahepatische Gallenwege, Gallenblase und submaxillare Drüsen).

  • histologisch auffällig sein und Unmengen an Sekret (tracheobronchial und Brunner-Drüsen) produzieren

  • histologisch normal erscheinen, aber überschüssiges Natrium und Chlorid sezernieren (Schweiß, Parotis und kleine Speicheldrüsen).

Atemwege

Obwohl die Lunge in der Regel bei der Geburt histologisch normal erscheint, entwickeln die meisten Patienten in der Säuglingszeit oder frühen Kindheit eine Lungenerkrankung. Schleimpfropfen und chronische bakterielle Infektion, begleitet von einer ausgeprägten Entzündungsreaktion, schädigen die Atemwege, was letztlich zu Bronchiektasen und respiratorischer Insuffizienz führt. Der typische Verlauf ist charakterisiert von episodischen Exazerbationen mit Infektionen und zunehmender Verschlechterung der Lungenfunktion.

Die pulmonale Schädigung wird wahrscheinlich initial durch eine diffuse Obstruktion der kleinen Luftwege durch das pathologisch dicke Sekret verursacht. Sekundär kommt es aufgrund der Obstruktion und Infektion zu einer Bronchiolitis und eitrigen Verstopfung der Luftwege. Atemwegsveränderungen sind häufiger als parenchymatöse Veränderungen; Emphyseme sind nicht sehr häufig. Über 50% der Patienten haben eine Bronchialhyperreaktivität, die auf Bronchodilatatoren anspricht.

Bei Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler Erkrankung verursacht chronische Hypoxie eine muskuläre Hypertrophie der Pulmonalarterien und eine rechtsventrikuläre Hypertrophie. Ein Großteil der pulmonalen Schädigung scheint durch Entzündungsprozesse infolge der Freisetzung von Proteasen und entzündungsfördernden Zytokinen der Zellen in den Luftwegen bedingt zu sein.

Die Lunge der meisten Patienten ist besiedelt von pathogenen Bakterien. Im Frühstadium der Krankheit wird als Erreger am häufigsten Staphylococcus aureus nachgewiesen, bei fortschreitender Krankheit wird häufiger Pseudomonas aeruginosa isoliert. Eine muköse Variante von P. aeruginosa wird immer mit CF assoziiert und führt zu einer schlechteren Prognose als die nichtmuköse P. aeruginosa.

Die Prävalenz von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) in den Atemwegen ist jetzt > 25%; Patienten, die mit MRSA infiziert sind, haben eine geringere Überlebensrate als diejenigen, die es nicht sind.

Die Kolonisation mit Burkholderia cepacia kommt bei ca. 2% der Patienten vor und kann mit einer schnelleren pulmonalen Verschlechterung verbunden sein.

Nichttuberkulöse Mykobakterien, einschließlich Mycobacterium aviumkomplex und M. abscessus, sind potenzielle Erreger von Atemwegserkrankungen. Die Prävalenz variiert mit dem Alter und der geographischen Lage und ist wahrscheinlich über 10%. Manchmal ist es schwierig, eine Infektion von einer Besiedelung zu unterscheiden.

Andere häufige Erreger von Atemwegserkrankungen sind Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, und Aspergillus sp.

Gastrointestinaltrakt

Die Bauchspeicheldrüse, der Darm und das Leber-Gallen-System sind häufig betroffen. Die exokrine Bauchspeicheldrüsenfunktion ist bei 85–95% der Patienten beeinträchtigt. Eine Ausnahme ist eine Untergruppe von Patienten, die bestimmte "schwache" CF-Mutationen haben, bei denen die Bauchspeicheldrüsenfunktion nicht betroffen ist. Patienten mit Bauchspeicheldrüseninsuffizienz weisen eine Malabsorption von Fetten (und fettlöslichen Vitaminen) und Protein auf. Die duodenale Flüssigkeit pathologisch viskös und zeigt ein Fehlen oder eine Verminderung der Enzymaktivität und eine verminderte HCO3--Konzentration. Stuhltrypsin und Chymotrypsin fehlen oder sind vermindert. Endokrine Bauchspeicheldrüsendysfunktion ist weniger häufig, aber 2% der Kinder, 20% der Jugendlichen und mindestens 40% der Erwachsenen erkranken an gestörter Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus.

Gallengang-Beteiligung mit Gallenstau und Verstopfung der Gallenwege führt bei 30% der Patienten zu asymptomatischer Leberfibrose. Bei ungefähr 2–3% der Patienten schreitet der Krankheitsprozess in der Regel in einem Alter von 12 Jahren zu irreversibler multinodularer Gallenzirrhose mit Varizen und portaler Hypertonie. Hepatozelluläres Versagen ist ein seltenes und spätes Ereignis. Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis, die in der Regel asymptomatisch ist.

Ungewöhnlich klebrige Darmsekrete verursachen oft Mekoniumileus bei Neugeborenen und manchmal einen Mekoniumpropf im Dickdarm. Ältere Kinder und auch Erwachsene können auch intermittierende oder chronische Verstopfung und Darmverschluss haben.

Andere GI-Probleme sind Invagination, Volvulus, Rektumprolaps, perityphlitischer Abszess, Pankreatitis, ein erhöhtes Risiko von Leberkrebs und Krebs des GI-Trakts (einschließlich des Pankreas), gastroösophagealer Reflux, Ösophagitis und eine erhöhte Prävalenz von Crohn disease und celiac disease.

Weitere Auswirkungen

Unfruchtbarkeit kommt bei 98% der erwachsenen Männer in Folge einer Fehlentwicklung des Vas deferens oder anderer Arten der obstruktiven Azoospermie vor. Bei Frauen ist die Fruchtbarkeit aufgrund des viskösen zervikalen Sekrets etwas vermindert. Trotzdem haben viele Frauen Schwangerschaften vollständig ausgetragen. Der Ausgang der Schwangerschaft für Mutter und Kind hängt mit der Gesundheit der Mutter zusammen.

Andere Komplikationen schließen eine Osteopenie/Osteoporose, Depression, Nierensteine, dialyseabhängige chronische Nierenerkrankung (möglicherweise ebenso verbunden mit Behandlung wie mit CF), Eisenmangelanämie, und episodische Arthralgien/Arthritis ein.

Symptome und Beschwerden

Atemwege

50% aller Patienten, die nicht durch ein Neugeborenen-Screening diagnositiziert wurden, haben Lungenmanifestationen mit chronischem Husten in der Säuglingszeit. Wiederholte oder chronische Infektionen mit Husten, Auswurf und Keuchen sind häufig. Der Husten ist das störendste Symptom, häufig begleitet von Auswurf, Würgen, Erbrechen und gestörtem Schlaf. Mit Fortschreiten der Krankheit kommt es zu interkostalen Einziehungen, Gebrauch der Atemhilfsmuskulatur, fassförmigem Thorax, Trommelschlägelfingern, Zyanose und abnehmender Bewegungstoleranz . Zur Beteiligung des oberen Respirationstrakts gehören eine rezidivierende Polypose und chronische oder rezidivierende Sinusitiden.

Pulmonale Komplikationen sind Pneumothorax, Infektion mit Mykobakterien nontuberculous, Hämoptysen, allergische bronchopulmonale Aspergillose und rechts Herzinsuffizienz als Folge von pulmonaler Hypertonie.

Gastrointestinaltrakt

Ein Mekoniumileus aufgrund einer Obstruktion durch das viskose Mekonium im Ileum kann das erste Symptom sein und ist bei 13–18% der betroffenen Neugeborenen mit CF zu finden. Es manifestiert sich typischerweise mit Bauchauftreibung, Erbrechen und ausbleibendem Mekoniumabgang. Einige Säuglinge haben eine Darmperforation mit Symptomen einer Peritonitis und Schock. Säuglinge mit Mekonium-Pfropf-Syndrom haben einen verzögerten Mekoniumabgang. Sie können ähnliche Symptome wie bei einer Obstruktion haben oder sehr leichte und vorübergehende Symptome, die unbemerkt bleiben. Ältere Patienten können Episoden von Verstopfung oder wiederholte und möglicherweise chronische Episoden mit partieller oder kompletter Dünn- oder Dickdarmobstruktion haben (distales Darmverschluss-Syndrom). Symptome sind krampfartige Bauchschmerzen, Änderung der Stuhlgewohnheiten, wenig Appetit und manchmal Erbrechen.

Bei Kindern ohne einen Mekoniumileus kündigt sich der Krankheitsbeginn häufig durch ein verzögertes Wiedererreichen des Geburtsgewichts und eine Gedeihstörung im Alter von 4–6 Wochen an.

Gelegentlich haben Kinder, die unterernährt sind, vor allem wenn sie hypoallergene Fertignahrung oder Soja-Fertignahrung erhalten, generalisierte Ödeme als Folge einer Protein-Malabsorption.

Eine Bauchspeicheldrüseninsuffizienz zeigt sich häufig schon frühzeitig und kann progredient verlaufen. Es kommt zu häufigen, reichlichen, faulig riechenden und fettigen Stühlen. Das Abdomen ist vorgewölbt. Die Wachstumsrate, das subkutane Fett und die Muskelmasse sind trotz eines guten Appetits vermindert. Die klinischen Zeichen können mit einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen zusammenhängen.

Bei 20% der nicht behandelten Kinder kommt es zum Rektumprolaps. Gastroösophageale Refluxkrankheit ist relativ häufig bei Kindern und Erwachsenen.

Weitere Auswirkungen

Durch exzessives Schwitzen kann es zu einer hyponatriämischen bzw. hypochlorämischen Dehydratation und Kreislaufinsuffizienz kommen. Ein trockenes Klima kann bei diesen Kindern zu einer chronischen metabolischen Alkalose führen. Ablagerungen von kristallisiertem Salz auf der Haut legen den Verdacht auf eine CF nahe. Heranwachsende zeigen eine Verzögerung von Wachstum und verspätetes Einsetzen der Pubertät.

Diagnose

  • Generelles Neugeborenen-Screening, wenn möglich

  • Kann auch durch ein positives Testergebnis pränatales Screening, die Familiengeschichte oder symptomatische Erscheinungen vermutet werden.

  • Bestätigt durch einen Schweißtest, der einen erhöhten Schweiß-Chlorid-Spiegel bei 2 Tests zeigt.

  • Das Identifizieren von 2 CF-verursachenden Mutationen (1 auf jedem Chromosom) ist konsistent mit der Diagnose

  • Kann, in atypischen Fällen selten, durch den Nachweis eines abnormen Ionen-Transports über die Nasenschleimhaut bestätigt werden oder durch anormale Darmstrommessungen

Ein generalisiertes Neugeborenen-Screening auf CF ist jetzt in der USA üblich; mehr als 90% der Fälle werden zunächst durch Neugeborenen-Screening identifiziert, aber bis zu 10% werden nicht bis zur Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter diagnostiziert. Trotz der Fortschritte in den genetischen Tests bleibt der Schweiß-Chlorid-Test in den meisten Fällen der Standard für die Bestätigung einer CF-Diagnose aufgrund seiner Sensitivität und Spezifität, Einfachheit und Verfügbarkeit.

Schweißtest

In diesem Test wird lokalisiertes Schwitzen mithilfe von Pilocarpin stimuliert. Dann wird die Menge an Schweiß gemessen und die Chloridkonzentration bestimmt (siehe Tabelle: Schweißchloridkonzentrationsbereiche bei zystischer Fibrose (CF)). Die Ergebnisse sind schon nach den ersten 48 Lebensstunden aussagekräftig, aber es kann schwierig sein, vor der 2. Lebenswoche eine ausreichende Schweißprobe (> 75 mg auf einem Filterpapier oder > 15 μl in einem Microbore-Sammelbehälter) zu sammeln. Falsch-negative Ergebnisse sind selten, können aber bei Vorliegen von Ödemen und einer Hyperproteinämie oder bei nicht ausreichenden Mengen an gesammeltem Schweiß vorkommen. Falsch-positive Ergebnisse sind normalerweise auf technische Fehler zurückzuführen. Eine vorübergehende Erhöhung der Schweiß-Chlorid-Konzentration kann aus psychosozialer Beeinträchtigung (z. B. Kindesmisshandlung und Vernachlässigung) resultieren und bei Patienten mit Anorexia nervosa vorkommen. Obwohl die Chloridkonzentration im Alter ansteigt, ist der Test in allen Altersstufen gültig. Ein positives Schweißtestergebnis sollte durch einen zweiten Schweißtest oder durch den Nachweis von 2 CF-Mutationen bestätigt werden.

Tabelle
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Schweißchloridkonzentrationsbereiche bei zystischer Fibrose (CF)

Alter

Normal (mmol/l)*

Mittel (mmol/l)

Abnormal (mmol/l)

6 Monate

29

30–59

60

> 6 Monate

39

40–59

60

* Diese Konzentrationen zeigen, dass CF unwahrscheinlich ist.

Diese Konzentrationen zeigen, dass CF möglich ist.

Diese Konzentrationen sind konsistent mit CF.

Mittlere Schweißtestergebnisse

Eine kleine Untergruppe von Patienten haben einen schwachen oder partiellen CF-Phänotyp und Schweiß-Chlorid-Werte, die ständig im mittleren oder sogar normalen Bereich sind. Darüber hinaus gibt es Patienten, die eine einzige Organmanifestation wie Pankreatitis, Bronchiektasie oder angeborenes bilaterales Fehlen der Samenleiter aufweisen, die durch eine partielle CFTR-Protein-Dysfunktion verursacht ist. Bei einigen Patienten kann die Diagnose der CF durch die Identifizierung von 2 CF-Mutationen, 1 in jedem Chromosom, gestellt werden. Wenn keine 2 CF-Mutationen identifiziert werden, können zusätzliche Evaluationen wie Pankreas-Funktionstests, Aufnahmen des Pankreas, hochauflösende Thorax-CT, Sinus-CT, Lungenfunktionstests, urogenitale Untersuchung bei Männern und bronchoalveoläre Lavage, einschließlich einer Beurteilung der mikrobiellen Flora, nützlich sein.

Weitere potenziell hilfreiche diagnostische Tests sind eine erweiterte genetische CFTR-Analyse und eine Messung der nasalen transepithelialen Potentialdifferenz (basierend auf der Beobachtung der erhöhten Natriumreabsorption durch Epithel, die relativ undurchlässig für Cl bei Patienten mit CF ist) sowie Messung der Darmströme.

CFTR-abhängiges metabolisches Syndrom

Säuglinge, die ein positives Neugeborenen-Screening-Ergebnis und Hinweise auf eine mögliche CFTR-Dysfunktion haben, aber nicht die diagnostischen Kriterien für CFTR erfüllen, haben ein CFTR-bezogenes Metabolisches Syndrom (CRMS). CRMS wird bei 3 bis 4% der Kinder, die einen positiven Neugeborenen-Ultraschall haben, diagnostiziert. Um diagnostiziert werden, müssen Kinder asymptomatisch sein und eines von beiden der Folgenden haben:

  • Schweißchloridkonzentrationen im Zwischenbereich bei mindestens zwei verschiedenen Gelegenheiten und <2 bekannten CF-verursachenden Mutationen

  • Schweißchloridkonzentrationen im Normalbereich und 2 CFTR-Mutationen, von denen mindestens 1 keine bekannte CF-verursachende Mutation ist.

Einige Kinder mit CRMS entwickeln im Laufe der Zeit Symptome von CF, aber die meisten bleiben gesund. Solche Patienten sollten regelmäßig in einer CF-Versorgungsklinik untersucht und beobachtet werden.

Pankreaskrebstests

Eine Abklärung der Pankreasfunktion sollte zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgen. Üblich ist die Messung der Fettausscheidung innerhalb von 72 h und die Konzentration der menschlichen Pankreaselastase im Stuhl. Der letztere Test ist auch bei Vorkommen von exogenen Pankreasenzymen möglich. Bei Säuglingen, die anfänglich eine ausreichende Pankreasfunktion haben und 2 "schwere" Mutationen aufweisen, sollten serielle Messungen vorgenommen werden, um die Progression der Pankreasinsuffizienz zu erkennen.

Respiratorische Beurteilung

Thoraxdarstellungen sind in Zeiten der pulmonalen Verschlechterung oder Exazerbationen sowie routinemäßig alle 1–2 Jahre anzufertigen. Eine hochaufgelöste Thorax-Computertomographie kann hilfreich sein, das Ausmaß der Schädigung der Lunge und der Atemwege genauer zu definieren und subtile Anomalien zu erkennen. Röntgenaufnahmen des Beckens und CT können eine Hyperinflation und eine Verdickung der Bronchialwand als erste Befunde aufzeigen. Danach folgen Infiltrate, Atelektasen und eine Adenopathie der Hilusdrüsen. Mit fortschreitender Erkrankung kommt es zu segmentalen und lobären Atelektasen, zystischen Veränderungen, Bronchiektasen und zur Hypotrophie der Pulmonalarterie und des rechten Ventrikels. Verzweigte, fingerartige Verschattungen werden durch Schleimansammlungen in den dilatierten Bronchien hervorgerufen. Sie sind charakteristisch.

Computertomographien der Nebenhöhlen sind bei Patienten mit signifikanten Nebenhöhlensymptomen oder Nasenpolypen, bei denen eine endoskopische Operation in Betracht gezogen wird, notwendig. Diese Aufnahmen zeigen fast immer eine persistierende Verschattung der Nasennebenhöhlen.

Lungenfunktionstests sind die besten Indikatoren für einen klinischen Befund und sollten regelmäßig 4-mal im Jahr durchgeführt werden oder dann, wenn der Zustand sich verschlechtert. Lungenfunktion können jetzt bei Säuglingen mit einem erhöhten Volumen durch schnelle thorakoabdominelle Kompressionstechnik ausgewertet werden und bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren durch Impulsoszillometrie oder multiple "multiple breath washout procedure"(1). Lungenfunktionsprüfungen zeigen

  • Eine reduzierte Vitalkapazität (FVC), eine verminderte maximale Einsekundenkapazität (FEV1), ein forciertes exspiratorisches Volumen zwischen 25 und 75% (FEF25-75), einen verminderten FEV1/FVC-Quotienten

  • Eine Erhöhung der Restvolumens und das Verhältnis der Restvolumen zur Gesamtlungenkapazität

50% der Patienten leiden an einer reversiblen Obstruktion der Luftwege. Die Lungenfunktionstests bessern sich nach der Applikation von inhalativen Bronchodilatatoren.

Untersuchungen von oropharyngealen oder Sputumkulturen sollten mindestens 4-mal pro Jahr durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit noch nicht kolonisierten P. aeruginosa. Eine Bronchoskopie/bronchoalveolare Lavage ist dann angezeigt, wenn die mikrobielle Flora der unteren Atemwege des Patienten genau zu bestimmen ist (z. B. um das richtige Antibiotikum auszuwählen) oder um eingedickte Schleimpfropfen zu entfernen.

Neugeborenen-Screening

Ein Neugeborenen-Screening auf CF ist nun in den USA generell üblich. Das Screening beruht auf dem Nachweis einer erhöhten Konzentration von immunreaktiven Trypsinogen (IRT) im Blut. Es gibt zwei Methoden der Folgeuntersuchung nach dem Nachweis eines erhöhten IRT-Spiegels. Die eine Methode besteht darin, dass ein zweiter IRT-Test durchgeführt wird und sich, wenn der Wert ebenfalls erhöht ist, ein Schweiß-Test anschließt. In der anderen, häufiger verwendeten Methode wird nach einem erhöhten IRT-Spiegel ein CFTR- Mutationstest vorgenommen. Wenn 1 oder 2 Mutationen identifiziert werden, wird ein Schweißtest durchgeführt. Zur Diagnose haben beide Methoden eine Sicherheit von etwa 90–95%.

Träger-Screening

Ein CF-Träger-Screening wird in den USA angeboten und wird Paaren empfohlen, die eine Schwangerschaft planen oder eine Schwangerschaftsvorsorge in Anspruch nehmen. Wenn beide Eltern Träger einer potenziellen CFTR-Mutation sind, kann pränatales Screening des Fetus durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden. Eine pränatale Beratung ist in solchen Fällen schwierig, da die CF eine breite phänotypische Variabilität hat und Informationen über die klinischen Folgen von vielen der CFTR-Mutationen, die durch Screening identifiziert werden, unvollständig sind.

Hinweis zur Diagnose

  • 1. Aurora P, Gustafsson P, Bush A, et alAurora P, Gustafsson P, Bush A, et al: Multiple breath inert gas washout as a measure of ventilation distribution in children with cystic fibrosis. Thorax 59:1068–1073, 2004.

Prognose

Der Verlauf wird weitgehend vom Ausmaß der Lungenbeteiligung beeinflusst. Eine Verschlechterung ist jedoch unausweichlich und führt zu einer Entkräftigung und eventuell zum Tod, normalerweise aufgrund eines Atemversagens und eines Cor pulmonale.

Die Prognose hat sich in den letzten 50 Jahren infolge der aggressiven Behandlung vor dem Einsetzen irreversibler Lungenschäden ständig verbessert. Die durchschnittliche Überlebensrate beträgt in den USA 41 Jahre. Das Langzeitüberleben ist wesentlich besser bei Patienten ohne Pankreasinsuffizienz. Die Prognose hängt auch von den folgenden Faktoren ab: CFTR Mutationsprofil, modfizierende Gene, Mikrobiologie der Atemwege, Sex, Umgebungstemperatur, Exposition gegenüber Schadstoffen aus der Luft (einschließlich Tabakrauch), Einhaltung der vorgeschriebenen Therapien und sozioökonomischer Status. Das nach Alter und Geschlecht adjustierte FEV1 sagt die Mortalität am zuverlässigsten voraus.

Behandlung

  • Umfassende, multidisziplinäre Unterstützung

  • Antibiotika, inhalierte Medikamente zur Verdünnung der Atemwegssekrete, physische Methoden, um die Atemwege zu befreien.

  • Inhalation von Bronchodilatatoren und ggf. von Kortikosteroiden manchmal bei den Respondern

  • Üblicherweise Pankreas-Enzym-Supplementierung

  • Hochkalorische Ernährung (manchmal sind zusätzliche Fütterungen mit spezieller Sondennahrung notwendig)

  • Bei Patienten mit spezifischen Mutationen, ein CFTR-Verstärker oder eine Kombination aus einem CFTR-Korrektor und Verstärker

Eine umfassende und intensive Therapie sollte von einem erfahrenen Arzt in Verbindung mit andern Ärzten, Schwestern, Ernährungsspezialisten, Krankengymnasten und Sozialarbeitern durchgeführt werden. Die Ziele der Therapie sind die Erhaltung eines normalen Ernährungszustands, Vorbeugung oder aggressive Therapie von pulmonalen oder anderen Komplikationen, Ermutigung zur körperlichen Aktivität und Bereitstellung psychosozialer Unterstützung. Mit entsprechender Hilfe können sich die meisten Patienten zu Hause und in der Schule altersgemäß anpassen. Trotz immenser Schwierigkeiten ist der Erfolg dieser Patienten in der Ausbildung, im Berufs- und Eheleben beeindruckend.

Atemwege

Die Behandlung der pulmonalen Probleme schließt die Vorbeugung gegen die Obstruktion der Luftwege und die Prophylaxe gegen und Kontrolle von pulmonalen Infekten ein. Eine Prophylaxe gegen Atemwegsinfektionen besteht in der Aufrechterhaltung der Immunität gegen Pertussis, Haemophilus influenzae, Varizellen, Streptococcus pneumoniae, und Masern und einer jährlichen Grippeschutzimpfung. Falls Patienten Kontakt mit Grippeviren haben, sollten sie prophylaktisch einen Neuraminidasehemmer erhalten. Die Verabreichung von Palivizumab bei Kindern mit CF zur Prävention einer RSV-Infektion ist nebenwirkungsarm, die Wirksamkeit ist aber nicht belegt.

Verfahren zur Reinigung der Atemwege nach der Diagnosestellung bestehen in physikalischen Therapien wie Lagerungsdrainage, Perkussion, Vibration und Hustenunterstützung (Brustraumphysiotherapie) und sollten regelmäßig durchgeführt werden. Bei älteren Patienten können auch alternative Behandlungsmethoden wie Selbstdrainage, Benutzung eines Fluttergerätes, PEEP-Maske und eine Hochfrequenz-Brustwand-Oszillation wirksam eingesetzt werden. Regelmäßige aerobe Übungen werden empfohlen, sie können auch dazu beitragen, die Atemwege zu befreien.

Für Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion können Bronchodilatatoren durch Inhalation gegeben werden. In der Regel ist eine inhalative Behandlung mit Kortikosteroiden nicht wirksam. Eine O2-Therapie ist bei den Patienten mit einer schweren pulmonalen Insuffizienz oder Hypoxämie indiziert.

Eine mechanische Beatmung ist in der Regel bei einer chronischen Ateminsuffizienz nicht indiziert. Sie sollte Patienten mit einem guten Allgemeinzustand vorbehalten sein, die akute respiratorische Komplikationen in Verbindung mit Operationen entwickeln, oder Patienten, bei denen eine Lungentransplantation ansteht. Eine nichtinvasive positive Druckbeatmung über eine Gesichtsmaske kann ebenfalls hilfreich sein.

Schleimlösende Aerosole und orale Expektoranzien sind weit verbreitet, aber nur wenige Daten sprechen für ihre Wirksamkeit. Hustenstiller sollten nicht verwendet werden.

Tägliche Langzeitbehandlung mit Dornase Alfa-Inhalation (rekombinante humane Desoxyribonuclease) sowie 7%ige hypertone Kochsalzlösung (bei Patienten > 6 Jahre) verlangsamt die Verminderung der Lungenfunktion und verringert die Anzahl der Lungenexazerbationen.

Ein Pneumothorax kann mit einer geschlossenen Thorakotomie behandelt werden. Eine offene Thorakotomie oder Thorakoskopie mit Resektion der Pleurabläschen und mechanischem Aufrauen der Pleuraoberfläche hilft effektiv gegen Pneumothoraxrezidive.

Leichte bis mittelschwere Hämoptysen werden mit Antibiotika (oral/Aerosol oder i. v. je nach Schweregrad der Hämoptyse und Schwere der Infektion) und Atemwegsfreiheit behandelt. Bei massiven oder wiederholten Hämoptysen werden die beteiligten Bronchialarterien embolisiert.

Orale Kortikosteroide sind bei Säuglingen mit langwierigen Broncholitiden und bei Patienten mit ansonsten therapierefraktären Bronchospasmen, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose und komplizierenden entzündlichen Krankheiten (z. B. Arthritis und Vaskulitis) indiziert. Die Langzeittherapie mit Glukokortikoiden im Abstand von 2 Tagen kann die Verschlechterung der Lungenfunktion verlangsamen, allerdings wird sie wegen der Steroidkomplikationen nicht routinemäßig empfohlen. Patienten, die Glukokortikoide erhalten, müssen auf Hinweise von Diabetes und eventueller Wachstumsstörungen engmaschig kontrolliert werden.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose wird auch mit einem oralen antimykotischem Medikament behandelt.

Ibuprofen sollte in einer ausreichenden Dosis mit Plasmaspiegeln von 50 und 100 μg/ml über einige Jahre gegeben werden, da es, vor allem bei Kindern zwischen 5 und 13 Jahren, die Verschlechterung der Lungenfunktion nachweislich verlangsamt. Die entsprechende Dosis muss auf der Grundlage pharmakokinetischer Untersuchungen individuell angepasst werden.

Ivacaftor ist ein kleinmolekulares Medikament, das den CFTR-Ionenkanal bei Patienten mit spezifischen CFTR-Mutationen potenziert. Ivacaftor kann bei Patienten ≥ 2 Jahren angewendet werden, die 1 oder 2 Kopien dieser spezifischen Mutation tragen, die auf Ivacaftor reagiert (potenziert durch). Das Medikament wird 2-mal täglich oral gegeben und kann die Lungenfunktion verbessern, das Gewicht erhöhen, CF-Symptome und pulmonale Exazerbationen reduzieren sowie die Schweiß-Cholorid-Konzentration reduzieren und manchmal normalisieren.

Lumacaftor ist ein kleinmolekularer Wirkstoff, der teilweise das defekte CFTR bei Patienten, die die F508del-Mutation tragen, korrigiert (indem er falsch gefaltete Proteine verändert). Die Kombination aus lumacaftor und Ivacaftor wird für Patienten mit CF-Alter ≥ 6 Jahren empfohlen, die zwei Kopien dieser Mutation tragen.

Die Indikationen für Ivacaftor und Lumacaftor/Ivacaftor basierend auf CFTR-Mutationen und Alter verändern sich rasch.

Antibiotika

Bei schwachen pulmonalen Exazerbationen sollte für kurze Zeit eine Behandlung mit Antibiotika erfolgen, nachdem Kulturtests und Allergietests durchgeführt wurden. Gegen Staphylokokken sind Penizillinase-resistente Penizilline (Cloxacillin oder Dicloxacillin), Cephalosporine (z. B. Cephalexin) oder Trimethoprim/Sulfamethoxazole als Mittel der Wahl einzusetzen. Erythromycin, Amoxicillin/Clavulanat, Ampicillin, Tetracyclin oder Linezolid können verwendet werden. Für Patienten mit kolonisierten P. aeruginosa kann eine kurze Behandlung mit Tobramycin zur Inhalation oder Aztreonamlysin (z. B. über 4 Wochen) und/oder eine orale Gabe mit Fluorchinolone (z. B. für 2–3 Wochen) wirksam sein. Die Fluorochinolone können auch bei Kindern verwendet werden.

Für mittelschwere bis schwere pulmonaler Exazerbationen, insbesondere bei Patienten mit kolonisierten P. aeruginosa, wird eine i.v. Antibiotika-Therapie empfohlen. Patienten benötigen oft stationäre Aufnahme, jedoch können bestimmte sorgfältig ausgewählte Patienten auch zu Hause sicher behandelt werden. Eine Kombination eines Aminoglykosids (Tobramycin, Gentamycin) mit einem gegen Pseudomonas wirkenden Penizillin wird i.v. verabreicht. Die intravenöse Gabe von Cephalosporinen und Monobactam mit Anti-Pseudomonas-Aktivität kann ebenfalls nützlich sein. Die Initialdosis von Tobramycin oder Gentamicin beträgt 2,5–3,5 mg/kg 3-mal täglich; höhere Dosen können aber notwendig sein (3,5–4 mg/kg 3-mal täglich), um eine wirksame Serumkonzentration zu erreichen (Spitzenspiegel 8–10 μg/ml [11–17 μmol/l], Dauerspiegel von < 2 μg/ml [< 4 μmol/l]). Alternativ kann Tobramycin auch als Einzeldosis einmal täglich (10–12 mg/kg) gegeben werden. Bei einigen Penicillinen kommt es zu einer erhöhten Nieren-Clearance, sodass für das Erreichen adäquater Serumspiegel hohe Dosen erforderlich sind. Für Patienten, die mit Methicillin-resistenten S. aureus kolonisiert sind, können Vancomycin oder Linezolid zur Infusion zugesetzt werden.

Bei Patienten, die chronisch mit P. aeruginosa kolonisiert sind, verbessern Antibiotika, die durch Inhalation verabreicht werden, die klinischen Parameter und reduzieren deutlich die bakterielle Belastung in den Atemwegen. Eine dauerhafte monatlich alternierende Therapie mit inhalatives Tobramycin und kontinuierlichem (jeden Monat) oralem Azithromycin (3-mal die Woche) kann wirksam sein, um die Lungenfunktion zu verbessern oder zu stabilisieren und um die Frequenz der Lungenexazerbationen zu verringern.

Eine restlose Beseitigung der chronischen Pseudomonas-Besiedlung ist in der Regel nicht möglich. Es hat sich aber gezeigt, dass eine frühe antibiotische Behandlung zu Beginn der Erstbesiedelung der Luftwege mit P. aeruginosa zur zeitweiligen Eradikation wirksam ist. Die Behandlungsstrategien sind unterschiedlich. Normalerweise wird aber inhalatives Tobramycin oder Colistin, oft in Kombination mit einem oralen Fluorchinolon, gegeben. Patienten, die eine klinisch signifikante nicht-tuberkulöse Mykobakterieninfektion haben, benötigen eventuell eine Langzeittherapie mit einer Kombination aus oralen, Inhalativen und intravenösen Antibiotika.

Gastrointestinaltrakt

Manchmal ist eine chirurgische Enterostomie notwendig, um das zähe Mekonium aus dem Darmlumen auszuwaschen. Die neonatale Obstruktion kann manchmal schon durch ein Klistier, das hyperosmolares oder isoosmolares Röntgenkontrastmittel enthält, beseitigt werden. Nach der Neugeborenenperiode wird ein partieller intestinaler Ileus mit Einläufen aus hyperosmolarem oder isoosmolarem Röntgenkontrastmittel, Acetylcystein oder durch die Verabreichung einer ausbalancierten intestinalen Lavagelösung behandelt. Durch die orale Gabe von Stuhlweichmachern wie Dioctylsodiumsulfosuccinat oder Laktulose können solche Situationen vermieden werden. Ursodeoxycholsäure, eine hydrophile Gallensäure, wird häufig bei Patienten mit Lebererkrankungen in Folge von CF verwendet, aber es gibt kaum Nachweise für ihre Wirksamkeit in der Verhinderung einer Progression von Gallenstau zu Leberzirrhose.

Pankreasenzyme sollten Patienten mit Pankreasinsuffizienz zu jeder Mahlzeit und Zwischenmahlzeit gegeben werden. Die meisten wirksamen Präparate enthalten Pankreaslipase in pH-sensitiven Dünndarmkapseln oder Tabletten. Kinder erhalten normalerweise eine Anfangsdosis von 2000–4000 I.E. Lipase auf 120 ml Babynahrung oder Muttermilch. Für Säuglinge werden die Kapseln geöffnet und der Inhalt mit säurehaltigen Lebensmitteln gemischt. Im Kleinkindalter wird eine gewichtsabhängige Dosierung gewählt. Die Anfangsdosis beträgt 1000 I.E. Lipase/kg/Mahlzeit bei Kindern < 4 Jahren und 500 I.E. Lipase/kg/Mahlzeit bei Kindern > 4 Jahren. Bei Zwischenmahlzeiten wird normalerweise die Hälfte der Dosis gegeben. Dosierungen > 2.500 I.E. Lipase/kg/Mahlzeit oder > 10.000 I.E. Lipase/kg/Tag sollten vermieden werden, da hohe Enzymdosen zu einer fibrosierenden Kolonopathie führen können. Bei Patienten mit einem hohen Enzymverbrauch kann Säuresuppression mit H2 -Blockern oder ein Protonenpumpenhemmer die Wirkung der Enzyme verbessern.

Zur Ernährungs- Therapie gehören ausreichend Kalorien und Proteine, um normales Wachstum zu fördern; ungefähr 30–50% mehr als die übliche empfohlene Tagesdosis kann erforderlich sein (siehe Tabelle: Referenzwerte für die Zufuhr* von einigen Makronährstoffen, "Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies"). Zur Ernährungstherapie gehört auch eine normale bis hohe Fettaufnahme, um den Kaloriengehalt der Nahrung zu erhöhen; außerdem in Wasser aufzulösende Multivitaminpräparate in der doppelten empfohlenen Tagesdosis, Ergänzung von Vitamin D3 (Cholecalciferol) bei Patienten mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz sowie Salz-Supplementierung während der Säuglingszeit und in Zeiten thermischer Belastung mit vermehrtem Schwitzen. Säuglinge, die mit einem Breitbandantibiotikum behandelt werden und Patienten mit Leberkrankheiten und Hämoptyse erhalten zusätzlich Vitamin K. Bei Säuglingen mit schwerer Malabsorption sollten Fertignahrungen auf der Basis von Vollmilch durch eine Babynahrung mit Proteinhydrolysaten und MCT-Fetten (mittelkettige Fette) ersetzt werden. Glukosepolymere und MST-Fette können dazu verwendet werden, die Kalorienzufuhr zu erhöhen.

Bei Patienten mit einem unbefriedigenden Ernährungszustand kann eine zusätzliche Nahrungszufuhr über eine Gastro- oder Jejunostomie wieder zu einem normalen Wachstumsprozess und einer Stabilisierung der Lungenfunktionen führen. ( Übersicht über unterstützende Maßnahmen zur Ernährung). Die Verwendung von appetitanregenden Mitteln zur Steigerung des Wachstums kann bei einigen Patientenhilfreich sein.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

Zystische Fibrose im Zusammenhang mit Diabetes (CFRD) wird durch Insulin-Insuffizienz verursacht und hat ähnliche Symptome wie Diabetes Typ I und Typ II. Insulin ist die einzige empfohlene Behandlung. Der Behandlungsplan umfasst Insulin Therapie, Ernährungsberatung, Diabetesaufklärungs- und informationsprogramme und die Überwachung mikrovaskulärer Komplikationen. Der Plan sollte in Verbindung mit einem Endokrinologen mit Erfahrung in der Behandlung von CF und Diabetes durchgeführt werden.

Patienten mit einer symptomatischen Rechtsherzinsuffizienz sollten mit Diuretika, Salzrestriktion und O2 behandelt werden.

Rekombinantes menschliches Wachstumshormon (rhGH) kann die Lungenfunktion, die Zunahme an Höhe und Gewicht sowie die Knochendichte verbessern und die Anzahl der Krankenhauseinweisungen verringern Jedoch wegen der zusätzlichen Kosten und Unannehmlichkeiten, wird rhGH nicht häufig verwendet.

Ein chirurgischer Eingriff kann für lokalisierte Bronchiektasien oder Atelektasen, die nicht wirksam mit Medikamenten behandelt werden können, angezeigt sein, wie auch für Nasenpolypen, chronische Sinusitiden, Blutungen aus Ösophagusvarizen bei portaler Hypertonie, Gallenblasenkrankheiten und Darmobstruktionen durch einen Volvulus oder eine Invagination, die medikamentös nicht gelöst werden konnte.

Eine Lebertransplantation wurde auch schon bei Patienten mit einer terminalen Leberkrankheit erfolgreich durchgeführt.

Bilaterale Lungentransplantationen (mit Leichen- und Lebendspenden) sind erfolgreich bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lungenerkrankung durchgeführt worden, genauso wie kombinierte Leber-Lunge-Transplantationen bei Patienten mit Leber- und Lungenkrankheit im Endstadium.

Bilaterale Lungentransplantationen bei schweren Lungenerkrankungen werden immer häufiger und mit immer mehr Erfolg durchgeführt, da sich die Methoden verbessert haben. Etwa 50 bis 60% der Menschen leben 5 Jahre nach einer Transplantation beider Lungen bei sehr verbessertem Gesundheitszustand.

Palliativmedizin

Patienten und Familien benötigen eine einfühlsame, sorgfältige Beratung über die Prognose und die einzelnen Therapieschritte im Verlauf der Krankheit, vor allem wenn der Patient deutlich immer weniger Reserven hat. Die meisten Menschen, die ihr Lebensende mit CF erleben, sind Jugendliche oder Erwachsene, die alt genug sind, selbstständig Entscheidungen zu treffen. Deshalb müssen sie wissen, welche Behandlungsmöglichkeiten es gibt.

Es ist eine Form von Respekt, den Patienten mit CF ständig mit Informationen zu versorgen und ihm die Gelegenheit zu geben, Lebensentscheidungen zu treffen, darunter auch die Entscheidung, wann und wie er sterben möchte. Oft wird auch eine Diskussion wegen einer Transplantation nötig sein. Ziehen die Patienten eine Transplantation in Betracht, sollten sie die Vorzüge eines längeren Lebens gegen das unsichere Warten auf ein Transplantat und die weitere (wenn auch andere) Belastung eines Lebens mit einem Organtransplantat abwägen.

Wenn sich der Zustand des Patienten verschlechtert, sollte auch über das Sterben und den Tod gesprochen werden. Die Patienten und ihre Familien müssen wissen, dass das Sterben sanft und nicht mit unangenehmen Symptomen verbunden ist. Eine palliative Versorgung, einschließlich einer ausreichenden Sedierung, sollte zu angemessener Zeit angeboten werden, um dem Patienten ein Sterben in Frieden zu ermöglichen. Als nützliche Strategie, die dem Patienten angeboten werden sollte, hat sich erwiesen, bei Bedarf eine zeitlich begrenzte aggressive Therapie durchzuführen; gleichzeitig sollte der Patient vorab aber Parametern zustimmen, die anzeigen, wann die Behandlung gestoppt werden sollte (siehe "Do-Not-Resuscitate" (DNR) Anweisungen und Ärztliche Anweisungen für lebenserhaltende Maßnahmen (POLST)).

Wichtige Punkte

  • Zystische Fibrose wird durch eine einzige Genmutation von vielen Genmutationen eines Proteins verursacht: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Diese Genmutation regelt den Chlorid- und Natriumtransport entlang der Epithelmembranen.

  • Die wichtigsten Komplikationen betreffen die Lunge, mit einer Schädigung der kleinen und großen Atemwege sowie chronischen und rezidivierenden bakteriellen Infektionen, insbesondere von Pseudomonas aeruginosa.

  • Weitere wichtige Folgen sind Fehlfunktionen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Malabsorption von Nährstoffen und Vitaminen mit nachfolgender Beeinträchtigung von Wachstum und Entwicklung und, bei älteren Patienten, Diabetes führt.

  • Maßnahmen zur Reinigung der Atemwege (z. B. Lagerungsdrainage, Perkussion, Vibration, herbeigeführtes Husten) werden zum Zeitpunkt der Diagnose begonnen und auf einer regelmäßigen Basis weitergeführt. Regelmäßige aerobe Übungen sind zu empfehlen.

  • Antibiotika werden zu einem frühen Zeitpunkt gegeben, wenn pulmonale Exazerbationen bestehen; die Auswahl der Antibiotika kann auf Kultur- und Sensibilitätstests basieren.

  • Die Ernährung sollte mit Pankreasenzymen, hochdosierten Vitaminen und 30–50% mehr Kalorien, die vor allem aus Fett abgeleitet werden, ergänzt werden.

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