Hepatische Fibrose

Verschiedene Arten von chronischen Leberschäden können eine Fibrose verursachen (siehe Tabelle Ursachen der Leberfibrose). Häufige Ätiologien weltweit umfassen Virushepatitis, metabolische dysfunktionsassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), alkoholbedingte Lebererkrankung und Schistosomiasis (1). Eine selbstlimitierende, akute Leberschädigung (z. B. akute virale Hepatitis A), selbst wenn sie fulminant ist, führt nicht unbedingt zu Veränderungen des zugrundeliegenden Architekturgerüsts und fortgeschrittener Fibrosebildung, trotz des Verlustes von Hepatozyten. In den Anfangsstadien kann sich die Leberfibrose zurückbilden, wenn die Ursache reversibel ist (z. B. durch Viruselimination). Nach Monaten oder Jahren der chronischen oder wiederholten Schädigung wird die Fibrose permanent. Durch eine mechanische Gallengangsobstruktion entwickelt sich die Fibrose noch schneller.

Die häufigsten Ursachen der Leberfibrose sind:

• Virale Erkrankungen (z. B. chronische Hepatitis B oder C)

• Metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH)

• Alkoholbedingte Lebererkrankung

Eine Aktivierung von perivaskulären Sternzellen (Ito-Zellen, die Fett speichern) initiiert die Fibrose (1). Diese und benachbarte Zellen proliferieren und werden zu kontraktilen Zellen, die als Myofibroblasten bezeichnet werden. Diese Zellen produzieren große Mengen abnormaler Matrix (bestehend aus Kollagen, anderen Glykoproteinen und Glykanen) und matrizellulärer Proteine. Kupffer-Zellen (Makrophagen), geschädigte Hepatozyten, Thrombozyten und Leukozytenaggregate produzieren reaktive O2-Spezies und Entzündungsmediatoren (z. B. plättchenabhängigen Wachstumsfaktor, transformierenden Wachstumsfaktor, Bindegewebswachstumsfaktor). Somit führt die Aktivierung von Sternzellen zu einer veränderten extrazellulären Matrix, sowohl in der Menge als auch in ihrer Zusammensetzung. Sobald das Gleichgewicht zwischen Produktion und Abbau der extrazellulären Matrix geschädigt ist, schreitet die Fibrose voran.

Myofibroblasten, stimuliert durch Endothelin-1, tragen zur vermehrten portalvenösen Resistenz bei und erhöhen die Dichte der abnormen Matrix. Indem sich fibröses Gewebe um afferente Portalvenen und efferente Lebervenen einlagert, werden die Hepatozyten umgangen und in ihrer Blutversorgung eingeschränkt. Dadurch trägt die Fibrose sowohl zur Ischämie der Leberzellen (und damit zur Störung der hepatozellulären Funktion) als auch zur Entwicklung einer portalen Hypertonie bei. Das Ausmaß der Ischämie und der portalen Hypertension bestimmt den Leberschaden. Die kongenitale Leberfibrose betrifft z. B. nur die Portalvenenäste, während das Parenchym im Wesentlichen ausgespart bleibt. Es resultiert eine portale Hypertonie, bei der die hepatozelluläre Funktion nicht eingeschränkt ist.

Die Leberfibrose selbst ist symptomlos. Die Symptome können Folge der die Fibrose verursachenden Störung oder, wenn sich die Fibrose zur Leberzirrhose weiter entwickelt, der Komplikationen einer portalen Hypertonie sein. Diese Symptome sind Gelbsucht, Varizenblutung, Aszites und portosystemischer Enzephalopathie. Die Zirrhose kann zur Leberinsuffizienz und möglichweise zu einem tödlichen Leberversagen führen.

• Anamnese und körperliche Untersuchung

• Ggf. Bluttests und/oder nichtinvasive bildgebende Verfahren

• Ultraschall- oder magnetresonanzbasierte Elastographie (MRE)

• Ggf. Leberbiopsie

Verdacht auf eine hepatische Fibrose besteht bei Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung (z. B. chronische Hepatitis C [HCV] oder chronische Hepatitis B [HBV], alkoholbedingte Lebererkrankung, Metabolismus-assoziierte Steatohepatitis [MASH, früher bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH)]) oder wenn die Ergebnisse von Leber-Bluttests abnormal sind. In solchen Fällen werden Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, ob eine Fibrose vorliegt, und – falls dies der Fall ist – deren Schweregrad (Stadium) zu bestimmen, um die weiteren medizinischen Entscheidungen zu leiten. Zum Beispiel ist ein Screening auf hepatozelluläres Karzinom und auf gastroösophageale Varizen bei bestätigter fortgeschrittener Fibrose mit Zirrhose indiziert, generell aber nicht bei leichter bis mittelschwerer Fibrose. Die Beurteilung des Ausmaßes der Leberfibrose hilft bei der Bestimmung der Prognose von Patienten mit chronischer Virushepatitis. Seit der weit verbreiteten Verfügbarkeit von direkt wirkenden antiviralen Medikamenten hat die Kenntnis des Fibrosegrads jedoch bei der Entscheidung, wann eine antivirale Therapie eingeleitet werden soll, eine viel geringere Bedeutung.

Zu den Tests, die zur Bestimmung der Fibrose eingesetzt werden, gehören herkömmliche bildgebende Verfahren, Bluttests, Leberbiopsien und nichtinvasive bildgebende Verfahren, die die Lebersteifigkeit beurteilen.

Das METAVIR (Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis) Staging-System bewertet entzündliche Veränderungen (histologische Aktivität) und den Grad der Fibrose wie folgt (1):

Der histologische Aktivitätsparameter liefert Informationen über den aktuellen Entzündungszustand der Leber:

• A0 = keine Aktivität

• A1 = leichte Aktivität

• A2 = moderate Aktivität

• A3 = schwere Aktivität

Der Fibrose-Parameter liefert Informationen über Veränderungen der Leberarchitektur:

• F0 = keine Fibrose

• F1 = Portalfibrose ohne Septen

• F2 = Portalfibrose mit seltenen Septen

• F3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose

• F4 = Zirrhose

Konventionelle bildgebende Verfahren: Konventionelle bildgebende Verfahren umfassen Sonographie, CT und MRT. Diese Untersuchungen können Anzeichen für eine Zirrhose und eine portale Hypertension nachweisen, wie etwa eine knotige Leberoberfläche, Splenomegalie, Erweiterung der Pfortader und Kollateralbildung, Aszites und Varizen (2). Sie sind jedoch nicht sensitiv für eine leichte oder sogar fortgeschrittene Fibrose und können einige Fälle von Zirrhose nicht erkennen, wenn keine Splenomegalie und keine Varizen vorhanden sind. Obwohl Fibrose als veränderte Echogenität im Ultraschall oder Heterogenität im CT-Signal erscheint, sind diese Befunde unspezifisch und können auf Leberparenchymfett hinweisen.

Bildgebungsgestützte, nichtinvasive Beurteilung von Lebererkrankungen: Bildgebungsgestützte Elastographieverfahren sind für die Erkennung von Fibrose oder einer frühen Zirrhose validiert (2); dazu gehören:

• Transiente Elastographie

• Acoustic Radiation Force Impulse Imaging

• Magnetresonanz-Elastographie

Für diese Tests werden mit einer Sonde akustische Schwingungen auf das Abdomen gegeben. Die Übertragungsgeschwindigkeit der Schwingungen durch das Lebergewebe zeigt, wie steif (d. h. fibrosiert) die Leber ist. Neben der Fibrose erhöhen jedoch auch bestimmte andere Zustände die Lebersteifigkeit, darunter eine schwere aktive Hepatitis, ein erhöhter Druck im rechten Herzen und der postprandiale Zustand. Zudem wurde die Aussagekraft dieser Methode in der Schwangerschaft noch nicht ausreichend validiert. Daher wird die Verwendung dieser Techniken in der Regel nicht bei Patienten mit einer dieser Erkrankungen empfohlen.

Die blutbasierte nichtinvasive Leberdiagnostik ist Bestandteil klinischer Modelle (z. B. AST-zu-Thrombozyten-Quotient [APRI], BARD-Score, Fibrose-4-Score [FIB-4], MASLD-Fibrose-Score), die gängige Laborwerte (AST, ALT, Thrombozytenzahl, Albumin, INR) mit demografischen und klinischen Daten (z. B. Alter, Body-Mass-Index [BMI], Diabetes/gestörte Nüchternglukose) kombinieren. Einige im Handel erhältliche Panels (z. B. FibroTest^TM [in den Vereinigten Staaten als Fibrosure^® bekannt], Hepascore, European Liver Fibrosis Panel [ELF]) kombinieren indirekte Marker (z. B. Serumbilirubin) und direkte Marker (z. B. Prokollagen-Typen I und III, Hyaluronsäure) der Leberfunktion. Direkte Marker sind Substanzen, die an der Pathogenese der extrazellulären Matrixablagerung eine Rolle spielen, oder Zytokine, die die Ablagerung extrazellulärer Matrix induzieren. Diese Modelle und Tests werden am besten zur Unterscheidung von zwei Fibrosestufen eingesetzt: nicht vorhanden bis minimal versus mittelschwer bis schwer; sie differenzieren nicht genügend zwischen mittelschwerer bis schwerer Fibrose.

Klinischer Rechner

Kombinationen aus Bluttests und bildgebenden Verfahren können die Beurteilung der Fibrose verbessern und werden für die meisten Patienten mit chronischer Lebererkrankung empfohlen (2, 3). Zu den Beispielen zählen FAST (FibroScan und Serum-AST-Spiegel), Agile 3+ (AST, ALT, Thrombozyten und FibroScan), MAST (MRT-basierter Protonendichte-Fettanteil, Magnetresonanzelastographie [MRE] und Serum-AST-Spiegel) sowie MEFIB (MRE und FIB-4-Index) (4). Diese Instrumente wurden für die Beurteilung von Leberfibrose bei metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH, früher bekannt als nichtalkoholische Fettlebererkrankung [NASH]) entwickelt.

Die Leberbiopsie bleibt der Goldstandard für die Diagnose und die Stadienbestimmung der Leberfibrose und für die Diagnose der zugrunde liegenden Lebererkrankung, die die Fibrose verursacht. Eine Leberbiopsie ist jedoch invasiv und führt zu einem Risiko von etwa 10 % für geringfügige Komplikationen (z. B. postprozedurale Schmerzen) und einem Risiko von etwa 2 % für schwerwiegende Komplikationen (z. B. relevante Blutungen, Tod, Hospitalisierung, starke Schmerzen) (5). Auch hat die Leberbiopsie Beschränkungen durch Stichprobenfehler und ungenügender Interobserver-Übereinstimmung in der Interpretation der histologischen Befunde. Daher darf die Leberbiopsie nicht immer durchgeführt werden (3). Eine Leberbiopsie wird in der Regel nicht ausschließlich zum Staging von Leberfibrose durchgeführt, es sei denn, nichtinvasive Tests helfen nicht, die Diagnose zu stellen (z. B. weil verschiedene nichtinvasive Tests zu widersprüchlichen Ergebnissen führen) oder für klinische Studien.

Leberfibrose (Lichtmikroskopie)

Bild

Diese Lichtmikroskopaufnahme zeigt eine menschliche Leber mit Fibrose. Die Silberfärbung zeigt eine fibröse Ausdehnung des Portalfelds.

Der Maßstabsbalken entspricht 2 mm.

JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Behandlung der Ursache

Da die Fibrose eine Reaktion auf eine Leberschädigung darstellt, sollte sich die Erstbehandlung auf die Ursache (Entfernung der Ursache für die Leberschädigung) konzentrieren (1). Eine solche Behandlung kann antivirale Medikamente zur Eliminierung des Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus bei chronischer Virushepatitis umfassen, Alkoholkarenz oder Reduktion des Alkoholkonsums, Gewichtsreduktion bei Patienten mit metabolisch-assoziierter Steatohepatitis (MASH, ehemals bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis [NASH]), Entfernung von Schwermetallen wie Eisen bei Hämochromatose oder Kupfer bei Morbus Wilson, sowie Dekompression der Gallenwege bei biliärer Obstruktion. Solche Behandlungen können das Fortschreiten der Fibrose stoppen und bei manchen Patienten auch einige fibrotische Veränderungen rückgängig machen.

Resmetirom (ein Beta-Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors) könnte bei Patienten, die sowohl an MASH als auch an Fibrose leiden, wirksam sein (2). Unter den Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten haben Semaglutid, Tirzepatid und Liraglutid in Studien gezeigt, dass sie die MASH verbessern, ohne die Fibrose zu verschlechtern (3, 4, 5), und Tirzepatid kann auch die Fibrose verbessern. Viele weitere antifibrotische Therapien werden derzeit erprobt (z. B. Glitazon, Vitamin E, Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor [PPAR]-Agonist, Farnesoid-X-Rezeptor [FXR]-Agonist, Caspase-Inhibitor, Sphingosinkinase-1 [SK1]-Inhibitoren) (5, 6, 7). Kaffee wurde in Metaanalysen mit einem reduzierten Risiko für Zirrhose in Verbindung gebracht (8, 9).