Amenorrea

L'amenorrea da disfunzione ovulatoria è di solito secondaria, ma può essere primaria se l'ovulazione non inizia mai, p. es., a causa di una malattia genetica. Se l'ovulazione non inizia, ne risulta abitualmente una pubertà ritardata e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari è anormale. Malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y aumentano il rischio di cancro delle cellule germinali ovariche.

Le cause di disfunzione ovulatoria più frequenti comportano un'interruzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Pertanto, le cause comprendono

• Disfunzioni ipotalamiche (soprattutto amenorrea funzionale ipotalamica)

• Disfunzione ipofisaria

• Insufficienza ovarica primaria (insufficienza ovarica prematura)

• Disturbi endocrini che causano un eccesso di androgeni (sindrome dell'ovaio policistico in particolare)

La disfunzione ipotalamica può causare una ridotta produzione di GnRH, che a sua volta può causare una ridotta produzione di gonadotropine. Una causa comune è l'insufficiente apporto energetico dovuto a restrizione dietetica o esercizio fisico intenso. Le donne con amenorrea da disfunzione ipotalamica hanno livelli più bassi di leptina sierica (un ormone anorettico prodotto dalle cellule adipose); livelli più bassi possono contribuire alla riduzione della produzione di gonadotropine (2).

Asse sistema nervoso centrale-ipotalamo-ipofisario-organo bersaglio gonadico

Gli ormoni ovarici hanno effetti diretti e indiretti sugli altri tessuti (p. es., ossa, cute, muscoli). FSH = ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone); GnRH = ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone); LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone).

L'amenorrea può anche verificarsi se i pazienti hanno anomalie che influenzano la funzione mestruale o ostruiscono il flusso mestruale. Molte pazienti con queste condizioni hanno una normale funzione riproduttiva endocrina e possono avere cicli mestruali ovulatori.

La più frequente causa di amenorrea dovuta a anomalie del tratto riproduttivo comprende

• Anomalie anatomiche congenite dei genitali che ostruiscono il flusso mestruale

• Anomalie acquisite del tratto riproduttivo femminile (p. es., sindrome di Asherman, stenosi cervicale)

Le anomalie ostruttive causano amenorrea primaria e sono di solito accompagnate da una normale funzione ormonale. Tale ostruzione può comportare

• Ematocolpo (accumulo di sangue mestruale nella vagina), che può causare rigonfiamento della vagina

• Ematometra (accumulo di sangue nell'utero), che può causare dilatazione uterina, che può essere notata sotto la forma di una massa o di una protrusione della cervice

Poiché la funzione ovarica è normale, gli organi genitali esterni e altri caratteri sessuali secondari si sviluppano normalmente. Alcune patologie congenite (p. es., che causano aplasia della vagina o un setto vaginale) possono provocare anche anomalie scheletriche o del tratto urinario.

Alcune anomalie anatomiche acquisite, come la cicatrizzazione endometriale dopo manovre strumentali (sindrome di Asherman), possono causare amenorrea secondaria ovulatoria.

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

L'anamnesi della malattia attuale comprende domande sulla funzione mestruale (vedi tabella Parametri mestruali normali [2]):

• Data del primo giorno dell'ultimo ciclo mestruale

• Ciclo/frequenza

• Regolarità del ciclo negli ultimi 3-12 mesi e se i periodi non sono mai stati regolari

• Durata del sanguinamento

• Volume di sanguinamento

Le domande su sintomi o fattori associati comprendono

• Le mestruazioni sono accompagnate da un significativo disagio? (Raramente, il disagio indica anomalie strutturali.)

• La paziente ha un dolore ciclico della mammella e cambiamenti di umore (sintomi moliminali) che, se assenti, possono indicare un sanguinamento uterino anomalo, non mestruazioni cicliche?

• Quali sono le abitudini alimentari e di esercizio della paziente?

Per le adolescenti e alcune pazienti giovani, domande sullo sviluppo puberale devono essere incluse:

• Si è verificato il menarca (per distinguere l'amenorrea primaria da quella secondaria) e, in caso affermativo, quale era l'età al menarca?

• A che età si sono verificate le tappe fondamentali della crescita e dello sviluppo?

• Si sono verificati i cambiamenti della pubertà (p. es., lo sviluppo del seno, lo scatto di crescita, la presenza di peli ascellari e pubici)?

La rassegna dei sistemi deve ricoprire i sintomi che suggeriscono possibili cause, compresi i seguenti:

• Galattorrea, mal di testa, perdita dell'udito, e difetti del campo visivo: disturbi ipofisari

• Stanchezza, aumento di peso, e intolleranza al freddo: ipotiroidismo

• Palpitazioni, nervosismo, tremori, e intolleranza al caldo: ipertiroidismo

• Palpitazioni: anoressia nervosa con alterazioni elettrolitiche (p. es., ipopotassiemia, ipomagnesiemia)

• Acne, irsutismo, e intensificazione della voce: eccesso di androgeni

• Per le pazienti con amenorrea secondaria, vampate di calore, secchezza vaginale, disturbi del sonno, fratture da fragilità e diminuzione della libido: deficit ovarico

L'anamnesi patologica remota deve comprendere i fattori di rischio per le seguenti condizioni:

• Amenorrea funzionale ipotalamica, come lo stress; malattia cronica; nuovi farmaci; un recente cambiamento del peso, della dieta o dell'intensità dell'esercizio; e un'anamnesi o sintomi attuali di disturbi alimentari

• Cicatrici endometriali (sindrome di Asherman), come può verificarsi in pazienti con un'anamnesi di dilatazione e curettage (in particolare se hanno avuto anche un'infezione uterina), ablazione endometriale, endometrite, lesione ostetrica, chirurgia uterina

L'anamnesi farmacologica deve comprendere domande specifiche sui farmaci attuali o passati, come i seguenti:

• Farmaci che influiscono sulla dopamina (p. es., antipertensivi, antipsicotici, oppiacei, antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti)

• Farmaci chemioterapici contro il cancro (p. es., agenti alchilanti come bendamustina, ciclofosfamide e ifosfamide; busulfano; clorambucil)

• Ormoni che possono causare virilizzazione (p. es., androgeni, progestinici androgeni ad alte dosi, steroidi anabolizzanti da banco)

• Contraccettivi ormonali

• Corticosteroidi sistemici

• Prodotti da banco e integratori, alcuni dei quali contengono ormoni bovini

• Abuso di sostanze, compreso l'abuso di oppiacei, che può influenzare la secrezione di ormoni ipofisari e portare a oligomenorrea o amenorrea

L'anamnesi familiare deve comprendere casi di ritardo della pubertà o disturbi genetici, compresa la sindrome dell'X fragile.

I medici devono valutare i parametri vitali e calcolare l'indice di massa corporea.

Se lo sviluppo puberale è anormale, sono valutati i caratteri sessuali secondari; lo sviluppo del seno e la peluria pubica sono stadiati con il metodo di Tanner (vedi Maturazione sessuale). Se la peluria pubica e ascellare è presente, si è verificato l'adrenarca.

Un esame del seno deve essere effettuato per verificare l'esistenza di una galattorrea (secrezione dalla mammella di latte non associata temporalmente al parto); essa può essere distinta da altri tipi di secrezione dal capezzolo riscontrando nel liquido globuli di grasso utilizzando un microscopio a bassa potenza.

L'esame pelvico permette di verificare l'ingrossamento dell'utero (probabilmente a causa di una gravidanza o di un tumore), delle ovaie e del clitoride (clitoromegalia). I reperti dell'esame pelvico aiutano anche a determinare se vi è una carenza di estrogeni. Nelle donne in età riproduttiva, la presenza di muco cervicale con spinnbarkeit (una qualità filante, elastica) di solito indica una secrezione di estrogeni adeguata; una vaginale sottile, pallida senza rughe e un pH > 6,0 indica un deficit di estrogeni. Nelle ragazze o in alcune giovani donne, l'esame dei genitali può rilevare anomalie anatomiche genitali (p. es., imene imperforato, setto vaginale, aplasia vaginale, cervicale o uterina). Un imene protrudente può essere provocato da ematocolpo, il che suggerisce ostruzione all'efflusso genitale.

L'esame obiettivo generale deve valutare la presenza di segni di virilizzazione quali irsutismo, calvizie temporale, acne, abbassamento del timbro della voce, aumento della massa muscolare e defemminilizzazione (una riduzione delle normali caratteristiche sessuali secondarie femminili, come la riduzione di volume del seno e l'atrofia vaginale). La virilizzazione deriva dall'aumento della produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o delle ovaie. L'ipertricosi (crescita eccessiva dei peli su arti, testa, e dorso), comune in alcune famiglie, si differenzia da un irsutismo vero, che è invece caratterizzato da eccessiva peluria sul labbro superiore e sul mento e tra le mammelle.

Trovare segni neri sulla pelle a causa di un acanthosis nigricans è un possibile segno di sindrome dell'ovaio policistico o di diabete.

I medici devono controllare ipotermia, bradicardia, ipotensione e riduzione del grasso sottocutaneo, che suggeriscono anoressia nervosa, ed erosione dentale, lesioni palatali, riduzione del riflesso faringeo, emorragia sottocongiuntivale, e sottili mutamenti della mano con calli sul dorso della mano (a causa di vomito frequente), che suggeriscono bulimia.

I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione in caso di amenorrea:

• Pubertà ritardata

• Virilizzazione

• Difetti del campo visivo

• Senso dell'olfatto ridotto (anosmia)

• Una secrezione lattescente spontanea dal capezzolo

• Un significativo aumento o diminuzione del peso

L'anamnesi e i risultati dell'esame obiettivo possono suggerire un'eziologia per l'amenorrea, anche prima dei test di laboratorio (vedi tabella Reperti che suggeriscono possibili cause di amenorrea).

Nell'amenorrea primaria la presenza di caratteri sessuali secondari normali in genere riflette una funzione ormonale normale; l'amenorrea è generalmente ovulatoria e tipicamente dovuta a un'ostruzione anatomica congenita del tratto genitale. L'amenorrea primaria accompagnata da caratteri sessuali secondari anomali è generalmente causata da una disfunzione ovulatoria (p. es., dovuta ad anomalie genetiche).

Nell'amenorrea secondaria, i risultati clinici a volte suggeriscono un meccanismo sottostante:

• La galattorrea suggerisce un'iperprolattinemia (p. es., una disfunzione ipofisaria, l'uso di alcuni farmaci); se sono anche presenti deficit del campo visivo e cefalea, si deve prendere in considerazione un tumore ipofisario.

• La sintomatologia da carenza di estrogeni (p. es., vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale o atrofia) suggerisce insufficienza ovarica primaria (insufficienza ovarica prematura) o amenorrea ipotalamica funzionale (p. es., dovuta ad eccessivo esercizio fisico, a un peso corporeo basso, o grasso corporeo basso)

• La virilizzazione e l'ingrossamento del clitoride suggeriscono un iperandrogenismo (p. es., sindrome dell'ovaio policistico, tumore secernente androgeni, sindrome di Cushing, uso di certi farmaci). Se le pazienti hanno un indice di massa corporea elevato, acanthosis nigricans, o entrambe le condizioni, è verosimile una sindrome dell'ovaio policistico.

Anamnesi ed esame obiettivo possono essere utili.

L'approccio all'amenorrea primaria (vedi algoritmo Valutazione dell'amenorrea primaria) differisce da quello all'amenorrea secondaria (vedi Valutazione dell'amenorrea secondaria) benché nessun approccio generale specifico o algoritmo sia universalmente accettato.

Se le pazienti hanno amenorrea primaria e caratteri sessuali secondari normali la valutazione deve iniziare con un'ecografia pelvica per escludere l'ostruzione anatomica congenita delle vie genitali. La RM può essere necessaria se vengono identificate delle anomalie.

È necessario un test di gravidanza, anche prima del menarca, se è possibile che l'ovulazione sia iniziata. La gravidanza non deve essere esclusa sulla base di anamnesi sessuale o mestruale. La subunità beta della gonadotropina corionica umana deve essere misurata con test sulle urine ad alta sensibilità o test sierici. I risultati dei test urinari sono solitamente accurati alcuni giorni prima di un ciclo mestruale e spesso già alcuni giorni dopo il concepimento. Alcuni test di gravidanza da banco sono meno sensibili e accurati.

Valutazione dell'amenorrea primaria [a]

[a]I valori normali sono Deidroepiandrosterone solfato (DHEAS): 250‒300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) Ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH): 5‒20 UI/L LH: 5‒40 UI/L Cariotipo (femmina): 46,XX Prolattina: 50 ng/mL (vedi oltre) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Anche se questi valori sono rappresentativi, i valori normali possono variare tra i laboratori. La prolattina a 50-100 ng/mL è considerata lievemente elevata e di solito è dovuta all'uso di un farmaco. La prolattina > 100 ng/mL è considerata elevata ed è più probabile che sia dovuta a un tumore.

[b] Alcuni medici misurano i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) contemporaneamente alla misurazione dei livelli di follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) o quando i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono dubbi.

[c] Se le pazienti hanno amenorrea primaria e caratteri sessuali secondari normali, la valutazione deve cominciare con un esame clinico e un'ecografia pelvica per escludere l'ostruzione anatomica congenita delle vie genitali.

[d] Un ritardo costituzionale di crescita e pubertà è possibile.

[e]Possibili diagnosi includono l'anovulazione cronica funzionale ipotalamica e malattie genetiche (p. es., deficit congenito di ormone di rilascio delle gonadotropine [gonadotropin-releasing hormone, GnRH], sindrome di Prader-Willi).

[f]Possibili diagnosi includono la sindrome di Cushing, l'assunzione di androgeni esogeni, iperplasia surrenalica congenita e la sindrome dell'ovaio policistico.

[g]Possibili diagnosi includono la sindrome di Turner e disturbi caratterizzati dalla presenza di cromosoma Y.

[h]I peli pubici possono essere poco abbondanti.

DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; FSH = ormone follicolo-stimolante; LH = ormone luteinizzante.

Valutazione dell'amenorrea secondaria*

*I valori normali sono Deidroepiandrosterone solfato (DHEAS): 250‒300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH): 5‒20 UI/L Cariotipo (femmina): 46,XX Prolattina: 50 ng/mL (vedi oltre) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Anche se questi valori sono rappresentativi, i valori normali possono variare tra i laboratori. La prolattina 50-100 ng/mL è considerata lievemente elevata e di solito è dovuta a un effetto avverso di un farmaco. La prolattina > 100 ng/mL è considerata elevata ed è più probabile che sia dovuta a un tumore.

†Alcuni medici misurano contemporaneamente i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH).

‡I medici devono verificare la presenza del cromosoma Y e della sindrome dell'X fragile (premutazione del gene FMR1).

DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; FSH = ormone follicolo-stimolante; LH = ormone luteinizzante; PCOS = sindrome ovarica policistica; TSH = ormone stimolante la tiroide.

Ulteriori esami del sangue che vengono comunemente eseguiti (per escludere specifiche eziologie) comprendono i seguenti

• Ormone follicolo-stimolante (insufficienza ovarica); se il livello è alto, deve essere rimisurato mensilmente almeno due volte

• Ormone stimolante la tiroide (TSH) (malattia della tiroide)

• Prolattina (se il livello è alto [iperprolattinemia], deve essere rimisurato)

• Testosterone sierico totale o deidroepiandrosterone solfato (sindrome dell'ovaio policistico o altre cause di irsutismo o virilizzazione)

Un'amenorrea con elevati livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) (ipogonadismo ipergonadotropo) suggerisce una disfunzione ovarica. Un'amenorrea con bassi livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) (ipogonadismo ipogonadotropo) suggerisce una disfunzione ipotalamica o ipofisaria.

Livelli leggermente elevati di testosterone o di deidroepiandrosterone solfato suggeriscono la sindrome dell'ovaio policistico, ma tali livelli possono essere alti nelle donne con disfunzioni ipotalamiche o ipofisarie e a volte sono normali nelle donne irsute con sindrome dell'ovaio policistico. La causa dei livelli elevati può talvolta essere determinata misurando l'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) sierico. Nella sindrome dell'ovaio policistico, i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) circolante sono spesso aumentati, incrementando il rapporto LH/ormone follicolo-stimolante.

Se la sintomatologia suggerisce una patologia di base, possono essere indicati esami specifici. Per esempio, in pazienti con smagliature addominali, facies lunare, gobba di bufalo, obesità del tronco e arti magri si devono eseguire gli esami per la sindrome di Cushing. Pazienti con cefalea e deficit del campo visivo o evidenza di disfunzione ipofisaria necessitano di una RM cerebrale. Se la valutazione clinica suggerisce una malattia cronica, si eseguono le prove di funzionalità epatica e renale e si determina la VES.

1. 1. Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.