L'amenorrea (ovvero la mancanza di mestruazioni) può essere primaria o secondaria.
L'amenorrea primaria è il mancato arrivo delle mestruazioni entro i 15 anni di età in pazienti con crescita e caratteri sessuali secondari normali (1). Inoltre, l'assenza di menarca e di qualsiasi sviluppo del seno entro i 13 anni deve indurre a valutare la possibilità di un ritardo puberale con amenorrea primaria.
L'amenorrea secondaria è l'assenza di mestruazioni per 3 mesi nelle pazienti con cicli mestruali precedentemente regolari o per ≥ 6 mesi nelle pazienti con mestruazioni precedentemente irregolari (2).
Riferimenti generali
1. Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(2):293-305. doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009
2. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society clinical practice guideline. Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131
Fisiopatologia dell'amenorrea
Normalmente, l'ipotalamo genera impulsi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH). L'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) stimola l'ipofisi a produrre gonadotropine (ormone follicolo-stimolante [follicle-stimulating hormone, FSH] e l'ormone luteinizzante [luteinizing hormone, LH], vedi figura Ciclo mestruale normale), che vengono rilasciate nel flusso sanguigno. Le gonadotropine stimolano le ovaie a produrre estrogeni (soprattutto estradiolo), androgeni (principalmente testosterone) e progesterone. Questi ormoni svolgono le seguenti funzioni:
L'ormone follicolo-stimolante attiva l'aromatasi nelle cellule della granulosa ovarica che stanno intorno agli ovociti in via di sviluppo per convertire gli androgeni ad estradiolo.
L'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) ha un picco durante il ciclo mestruale; questo picco promuove la maturazione dell'ovocita dominante, il rilascio dell'ovocita e la formazione del corpo luteo, che produce progesterone.
Gli estrogeni stimolano l'endometrio (rivestimento della cavità uterina), facendolo proliferare.
Il progesterone modifica l'endometrio portandolo in fase secretoria e lo prepara per l'impianto dell'ovulo fecondato (decidualizzazione endometriale).
Se si verifica l'ovulazione e l'ovocita non è fecondato, la produzione di estrogeni e progesterone diminuisce e l'endometrio si rompe e viene eliminato come mestruazioni. La mestruazione si verifica 14 giorni dopo l'ovulazione in un ciclo mestruale di 28 giorni.
Ciclo mestruale normale
Questa figura mostra ideali modificazioni cicliche delle gonadotropine ipofisarie, dell'estradiolo (E2), del progesterone (P) e dell'endometrio uterino durante il normale ciclo mestruale. |
Quando una parte di questo sistema ha un malfunzionamento, si verifica una disfunzione ovulatoria; il ciclo di produzione di estrogeni stimolato dalle gonadotropine e le modifiche cicliche dell'endometrio vengono interrotte portando ad anovulazione e il flusso mestruale non si verifica.
Eziologia dell'amenorrea
L'amenorrea può essere classificata basandosi su una serie di criteri diversi, come:
Tipo: primaria o secondaria
Eziologia: disgenesia gonadica, strutturale o endocrinologica
L'amenorrea primaria può essere causata da una disgenesia gonadica, anomalie congenite del tratto riproduttivo o da anomalie endocrinologiche.
L'amenorrea secondaria può essere causata da anomalie strutturali acquisite del tratto riproduttivo che interferiscono con la funzione mestruale o ostruiscono il flusso mestruale, o da anomalie endocrinologiche.
La disfunzione ovulatoria è la causa più comune di amenorrea, in particolare amenorrea secondaria.
La disgenesia gonadica (sviluppo gonadico anomalo) dovuta ad anomalie geniche o cromosomiche comprende:
Sindrome di Turner: assenza di tutta o parte di 1 dei 2 cromosomi X
Disgenesia gonadica 46,XY (sindrome di Swyer): i pazienti sono genotipicamente maschi, ma fenotipicamente femmine
Sindrome dell'X fragile: un'anomalia del gene FMR1 sul cromosoma X
I pazienti con questi disturbi hanno spesso gonadi formate in modo incompleto (gonadi a stria) e insufficienza ovarica primaria (insufficienza ovarica prematura), con conseguente amenorrea primaria e infertilità. Malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y aumentano il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali.
Le cause strutturali di amenorrea comprendono:
Anomalie congenite del tratto riproduttivo (p. es., setto vaginale, agenesia vaginale [più comunemente dovuta ad agenesia mulleriana o sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser], imene imperforato)
Anomalie strutturali acquisite (p. es., aderenze intrauterine [sindrome di Asherman], stenosi cervicale)
Ci sono molte cause endocrinologiche potenziali. Le cause endocrine frequenti comprendono:
Ritardo costituzionale della pubertà
Iperprolattinemia (p. es., a causa di un adenoma ipofisario, un'amenorrea durante l'allattamento al seno, o dell'uso di antipsicotici)
Amenorrea funzionale ipotalamica (p. es., a causa di esercizio fisico eccessivo, disturbi dell'alimentazione o stress [1, 2])
Insufficienza ovarica primaria (p. es., a causa di malattia autoimmune, chemioterapia o radioterapia)
Gravidanza (la causa più frequente nelle donne in età fertile)
Farmaci ormonali (p. es., contraccettivi orali, medrossiprogesterone depot)
I contraccettivi a base di solo progestinico (pillole, iniezioni, impianti e dispositivi intrauterini) spesso causano mestruazioni irregolari o amenorrea. I contraccettivi combinati estrogeno/progestinici possono causare amenorrea se vengono utilizzati in modo continuo (le pillole placebo vengono saltate e le pillole ormonali vengono assunte ogni giorno) o per un lungo periodo (a causa dell'atrofia dell'endometrio).
Cause endocrinologiche meno comuni includono i disturbi dei recettori o degli enzimi (p. es., sindrome da insensibilità agli androgeni completa, deficit di 5-alfa-reduttasi).
Amenorrea dovuta a disfunzione ovulatoria
L'amenorrea da disfunzione ovulatoria è di solito secondaria, ma può essere primaria se l'ovulazione non inizia mai, p. es., a causa di disgenesia gonadica o di un disturbo endocrinologico. Le pazienti con amenorrea primaria dovuta a disfunzione ovulatoria di solito si presentano con pubertà ritardata.
Le cause più comuni di disfunzione ovulatoria comportano un'interruzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (vedi tabella Alcune eziologie della disfunzione ovulatoria). Pertanto, le cause comprendono:
Perimenarca o perimenopausa
Eccesso di androgeni (dovuto in particolare alla sindrome dell'ovaio policistico)
Disfunzione ipofisaria (p. es., iperprolattinemia causata da un adenoma ipofisario, da irradiazione ipofisaria)
Idiopatica (a volte si verifica quando i livelli di gonadotropina sono normali)
La disfunzione ipotalamica può causare una ridotta produzione di GnRH, che a sua volta può causare una ridotta produzione di gonadotropine. Una causa comune è l'apporto energetico insufficiente a causa di restrizione dietetica, denutrizione, o esercizio fisico intenso o stress emotivo. Le donne con amenorrea da disfunzione ipotalamica hanno livelli più bassi di leptina sierica (un ormone anorettico prodotto dalle cellule adipose); livelli più bassi possono contribuire alla riduzione della produzione di gonadotropine (3).
Asse sistema nervoso centrale-ipotalamo-ipofisario-organo bersaglio gonadico
Gli ormoni ovarici hanno effetti diretti e indiretti sugli altri tessuti (p. es., ossa, cute, muscoli). FSH = ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone); GnRH = ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone); LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone). |
Alcune eziologie della disfunzione ovulatoria
Eziologia | Esempi |
|---|---|
Alterazione funzionale ipotalamica | Assunzione inadeguata di calorie a causa di dieta, ortoressia*, disturbi alimentari (p. es., anoressia nervosa, bulimia), denutrizione (p. es., a causa di insicurezza alimentare), alimentazione ristretta*, alimentazione disordinata* o malassorbimento Eccessivo dispendio calorico (se le calorie utilizzate superano l'assunzione di calorie) a causa dell'esercizio fisico o di stati ipermetabolici Disturbi metabolici (p. es., associati ad obesità, invecchiamento) Stress emotivi Disturbi psichiatrici (p. es., depressione, disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia) Malattie croniche, in particolare gastrointestinali, renali o epatiche (p. es., malattia di Crohn, malattia celiaca, malattia renale cronica che richiede emodialisi, cirrosi, drepanocitosi, fibrosi cistica, talassemia major, o disturbi convulsivi) Alcuni farmaci, compresi i farmaci psicoattivi (p. es., antipsicotici, antidepressivi) e antiepilettici Abuso di alcune sostanze (p. es., alcol, oppiacei) Infezioni (p. es., infezione da HIV, encefalite, sifilide) |
Disfunzione ipotalamica, genetica o strutturale | Disturbi genetici (p. es., deficit idiopatico di ormone di rilascio delle gonadotropine [anche indicato come ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico o sindrome di Kallman], sindromi di obesità monogenica [p. es., sindrome di Prader-Willi], ipopituitarismo congenito) Disturbi infiammatori infiltranti dell'ipotalamo (p. es., istiocitosi a cellule di Langerhans, sarcoidosi, tubercolosi) Neoplasie dell'ipotalamo (p. es., linfoma, craniofaringiomi, gliomi, malattia metastatica) Irradiazione dell'ipotalamo |
Disfunzione ipofisaria | Tumori dell'ipofisi (p. es., microadenoma, carcinoma metastatico, tumore del seno endodermico, altri tumori ipofisari che secernono ormoni [p. es., ormone adrenocorticotropo [ACTH], ormone stimolante la tiroide (TSH), ormone della crescita, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante [LH]) Altri tumori cerebrali (p. es., meningioma, glioma, ependimoma) Irradiazione dell'ipofisi Lesioni occupanti spazio (p. es., sella turcica vuota, aneurisma arterioso cerebrale) Disturbi infiltranti dell'ipofisi (p. es., emocromatosi, granulomatosi a cellule di Langerhans, sarcoidosi, tubercolosi) Iperprolattinemia (primaria o secondaria ad altri disturbi endocrinologici [p. es., malattia della tiroide], farmaci o altre sostanze) Disturbi genetici o dello sviluppo (p. es., deficit idiopatico dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, ghiandola pituitaria ipoplasica) Infarto e necrosi post-partum ipofisario (sindrome di Sheehan) Lesione cerebrale traumatica |
Disfunzione ovarica | Malattie autoimmuni (p. es., ooforite autoimmune associata a miastenia grave, tiroidite o vitiligine) Disgenesia gonadica dovuta ad anomalie genetiche, tra cui anomalie cromosomiche (p. es., aplasia timica congenita, sindrome dell'X fragile, sindrome di Turner [45,X], atresia follicolare ovarica accelerata idiopatica) Malattie metaboliche (p. es., morbo di Addison, diabete mellito, galattosemia [†]) Infezioni virali (p. es., parotite) Chemioterapia (p. es., agenti alchilanti ad alte dosi) Irradiazione al bacino Tumori ovarici (p. es., tumori delle cellule della granulosa-teca, tumori di Brenner, teratomi, cistoadenomi mucinosi o sierosi, tumori di Krukenberg, carcinoma metastatico) |
Altre disfunzioni endocrine | Sindrome dell'ovaio policistico Sindrome da insensibilità agli androgeni (femminilizzazione testicolare) Iperandrogenismo surrenalico congenito (iperplasia surrenalica congenita, p. es., a causa di deficit di 17-idrossilasi o carenza di 17,20-liasi) o iperandrogenismo surrenalico a esordio in età adulta§ Differenza ovotesticolare dello sviluppo sessuale (precedentemente chiamata vero ermafroditismo)§ Tumori che producono androgeni (solitamente ovarici o surrenalici)‡ Virilizzazione indotta da farmaci (p. es., androgeni, antidepressivi, danazolo o progestinici ad alte dosi)§ Obesità (per eccessiva produzione extraghiandolare di estrogeni) Tumori che producono estrogeni o tumori che producono gonadotropina corionica umana (malattia trofoblastica gestazionale) |
* L'ortoressia è caratterizzata dall'ossessione di mangiare cibi sani, con associati comportamenti restrittivi che possono causare una riduzione dei nutrienti e delle calorie con conseguente amenorrea. La restrizione dell'alimentazione è uno sforzo consapevole per limitare l'assunzione di cibo, spesso guidato dal desiderio di perdere peso o di controllare le abitudini alimentari. L'alimentazione disordinata descrive comportamenti alimentari malsani che non soddisfano i criteri per una diagnosi specifica di disturbo alimentare. † Berry GT. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:112-117. doi:10.1196/annals.1429.038 ‡ Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril. 2000;74(6):1063-1070. doi:10.1016/s0015-0282(00)01589-2 § Le donne con queste affezioni possono avere virilizzazione o genitali ambigui. | |
ACTH = ormone adrenocorticotropo; FSH = ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone); GnRH = ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone); LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone). | |
Amenorrea dovuta ad anomalie strutturali del tratto riproduttivo.
Nelle pazienti con anomalie anatomiche o altre anomalie strutturali del tratto riproduttivo, le mestruazioni sono assenti perché:
Il sangue mestruale non viene prodotto: l'utero è assente (a causa dell'agenesia congenita dell'utero) o l'endometrio non funziona (p. es., a causa di aderenze intrauterine)
Il flusso mestruale è bloccato: utero, cervice o vagina sono bloccati (a causa di anomalie congenite o blocco acquisito [p. es., stenosi cervicale])
L'agenesia mulleriana (sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) è una sindrome che coinvolge anomalie congenite del tratto riproduttivo femminile, a volte con anomalie associate del tratto urinario (4). È la causa più comune di amenorrea primaria, che si verifica in circa 1 femmina su 5000 (5). L'amenorrea primaria causata da anomalie ostruttive è solitamente accompagnata da una funzione ormonale normale, pertanto, organi genitali esterni e altri caratteri sessuali secondari si sviluppano normalmente.
Allo stesso modo, le pazienti con amenorrea secondaria dovuta ad anomalie strutturali di solito hanno una normale funzione endocrina riproduttiva.
Alcune cause di amenorrea dovute ad anomalie strutturali del tratto riproduttivo
Causa | Esempi |
|---|---|
Anomalie congenite dei genitali femminili | Agenesia o aplasia vaginale, cervicale o uterina (p. es., agenesia mülleriana) Imene imperforato Pseudoermafroditismo Setto vaginale trasverso |
Anomalie uterine acquisite | Sindrome di Asherman (aderenze intrauterine), solitamente causata da infezione o da una procedura intrauterina Procedura di ablazione endometriale Stenosi cervicale Tubercolosi endometriale |
L'ostruzione provoca l'accumulo di sangue all'interno del tratto genitale, che può causare le seguenti complicazioni:
Ematometra (accumulo di sangue nell'utero), che può causare dolore pelvico e distensione uterina, che può essere notata come una massa pelvica o una protrusione della cervice
Ematocolpo (accumulo di sangue mestruale nella vagina), che può causare dolore vaginale o pelvico e rigonfiamento del tessuto ostruente (p. es., imene imperforato)
Alcune patologie congenite (p. es., che causano aplasia della vagina o un setto vaginale) possono provocare anche anomalie scheletriche o del tratto urinario. (Vedi tabella Alcune cause di amenorrea dovute ad anomalie strutturali del tratto riproduttivo.)
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131
2. Saadedine M, Kapoor E, Shufelt C. Functional Hypothalamic Amenorrhea: Recognition and Management of a Challenging Diagnosis. Mayo Clin Proc. 2023;98(9):1376-1385. doi:10.1016/j.mayocp.2023.05.027
3. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS. Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.
4. Committee on Adolescent Health Care. ACOG Committee Opinion No. 728: Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, And Treatment. Obstet Gynecol. 2018;131(1):e35-e42. doi:10.1097/AOG.0000000000002458
5. Herlin M, Bjørn AM, Rasmussen M, Trolle B, Petersen MB. Prevalence and patient characteristics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a nationwide registry-based study. Hum Reprod. 2016;31(10):2384-2390. doi:10.1093/humrep/dew220
Valutazione dell'amenorrea
Le ragazze sono valutate per amenorrea primaria se il menarca non si è verificato e raggiungono una delle seguenti tappe:
Età di 13 anni e non hanno segni di pubertà (p. es., sviluppo del seno, scatto di crescita).
Tre anni dopo il telarca (esordio dello sviluppo del seno)
15 anni d'età (nelle pazienti con crescita e sviluppo normali dei caratteri sessuali secondari)
Le ragazze e le donne in età fertile devono essere valutate per l'amenorrea secondaria se hanno già avuto le mestruazioni e hanno
Cicli mestruali mancati per ≥ 3 mesi se i cicli mestruali precedenti erano regolari, o per ≥ 6 mesi se i cicli mestruali precedenti erano irregolari (1)
< 9 mestruazioni all'anno o ciclo di durata > 38 giorni (oligomenorrea)
Un nuovo e persistente cambiamento nel modello mestruale (frequenza, volume, durata)
Anamnesi
L'anamnesi della malattia attuale comprende domande sulla funzione mestruale (vedi tabella Parametri mestruali normali [2]):
Data del primo giorno dell'ultimo ciclo mestruale
Ciclo/frequenza
Regolarità del ciclo negli ultimi 3-12 mesi e se i periodi non sono mai stati regolari
Durata del sanguinamento
Volume di sanguinamento
Parametri mestruali normali *
Parametri | Valori normali | Appunti |
|---|---|---|
Frequenza | ≥ 24 a ≤ 38 giorni | La durata del ciclo è definita come il numero di giorni dal primo giorno di un ciclo mestruale al primo giorno del successivo. |
Regolarità | ≤ 7-9 giorni | La regolarità è definita come la variazione della frequenza dei cicli tra i cicli più brevi e quelli più lunghi. |
Durata | ≤ 8 giorni di sanguinamento per ciclo | — |
Volume di sanguinamento | < 80 mL Clinicamente, la descrizione dalla paziente del sanguinamento come di volume normale | Clinicamente, la misurazione precisa del volume di sanguinamento non è possibile. La valutazione del volume emorragico si basa sulla descrizione della paziente (leggera, normale, importante). I medici a volte stimano chiedendo quanti tamponi o protezioni periodiche sono saturi nel tempo (un sanguinamento grave è probabile se le pazienti saturano un tampone o una protezione periodica entro 3 ore o meno e/o se eliminano coaguli di sangue di diametro superiore a 2,5 cm). |
* Based on Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666 | ||
Le domande su sintomi o fattori associati comprendono:
La paziente ha dolorabilità mammaria ciclica e cambiamenti di umore (sintomi moliminali), che, se presenti, possono indicare che si stanno verificando i cambiamenti ormonali dei cicli mestruali (anche se le mestruazioni sono assenti)?
Quali sono le abitudini alimentari e di esercizio della paziente?
Ci sono vampate di calore o altri sintomi della menopausa?
C'è secrezione dal capezzolo?
C'è un'anamnesi di infezione pelvica, in particolare nel contesto di una procedura intrauterina (p. es., dilatazione e raschiamento)?
Per le adolescenti e alcune pazienti giovani, domande sullo sviluppo puberale devono essere incluse:
A che età si sono verificate le tappe fondamentali della crescita e dello sviluppo?
Si è verificato il menarca (per distinguere l'amenorrea primaria da quella secondaria) e, in caso affermativo, a quale età?
Si sono verificati i cambiamenti della pubertà (p. es., lo sviluppo del seno, lo scatto di crescita, la presenza di peli ascellari e pubici)?
Ci sono anomalie congenite del tratto urinario?
La rassegna dei sistemi deve ricoprire i sintomi che suggeriscono possibili cause, compresi i seguenti:
Aumento di peso, acne, eccesso di peli sul viso o sul corpo: sindrome dell'ovaio policistico
Galattorrea, mal di testa, perdita dell'udito, e difetti del campo visivo: disturbi ipofisari
Stanchezza, aumento di peso, e intolleranza al freddo: ipotiroidismo
Palpitazioni, ansia, tremore e intolleranza al caldo: ipertiroidismo
Palpitazioni con anomalie elettrolitiche (p. es., ipokaliemia, ipomagnesemia): anoressia nervosa
Acne, irsutismo, e intensificazione della voce: eccesso di androgeni
Vampate di calore, secchezza vaginale, disturbi del sonno e sbalzi d'umore: insufficienza ovarica primaria
L'anamnesi patologica remota deve comprendere i fattori di rischio per le seguenti condizioni:
Amenorrea funzionale ipotalamica: stress; malattia cronica; nuovi farmaci; un recente cambiamento del peso, della dieta o dell'intensità dell'esercizio; anamnesi o sintomi attuali di disturbi alimentari
Cicatrici endometriali (sindrome di Asherman): precedente procedura di dilatazione e curettage (in particolare se vi è stata anche infezione uterina); ablazione endometriale; endometrite; lesione ostetrica; chirurgia uterina
L'anamnesi farmacologica deve comprendere domande specifiche sui farmaci attuali o passati, come i seguenti:
Contraccettivi ormonali
Ormoni che possono causare virilizzazione (p. es., androgeni, progestinici androgeni ad alte dosi, steroidi anabolizzanti)
Erbe o integratori, se influiscono sulla funzione endocrina o contengono ormoni bovini
Farmaci che influiscono sulla dopamina (p. es., antipertensivi, antipsicotici, oppioidi, antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti)
Corticosteroidi sistemici
Abuso di sostanze, compreso l'abuso di oppioidi, che può influenzare la secrezione di ormoni ipofisari e portare a oligomenorrea o amenorrea
Farmaci chemioterapici contro il cancro (p. es., agenti alchilanti come bendamustina, ciclofosfamide e ifosfamide; busulfano; clorambucil)
L'anamnesi familiare deve comprendere i casi di pubertà ritardata o malattie genetiche, tra cui la sindrome dell'X fragile, l'insufficienza ovarica primaria o le malattie autoimmuni.
Esame obiettivo
I medici devono valutare i parametri vitali e calcolare l'indice di massa corporea.
Negli adolescenti, è valutato lo sviluppo puberale dei caratteri sessuali secondari; lo sviluppo del seno e la peluria pubica sono stadiati con il metodo di Tanner (vedi Maturazione sessuale). Se la peluria pubica e ascellare è presente, si è verificato l'adrenarca.
Un esame del seno deve essere effettuato per verificare l'esistenza di una galattorrea (secrezione dalla mammella di latte non associata temporalmente al parto); essa può essere distinta da altri tipi di secrezione dal capezzolo riscontrando nel liquido globuli di grasso all'esame microscopico.
L'esame pelvico viene eseguito per verificare la presenza di reperti associati a deficit di estrogeni (p. es., pallore vaginale, perdita di rugae) o eccesso di androgeni (clitoromegalia). Nelle donne in età riproduttiva, la presenza di muco cervicale con spinnbarkeit (una qualità filante, elastica) di solito indica una secrezione di estrogeni adeguata; una mucosa vaginale sottile, pallida senza rughe e un pH > 6,0 indica un deficit di estrogeni. L'utero viene palpato; un ingrossamento può indicare una gravidanza, un'ematometra o un tumore.
Nelle ragazze o in alcune giovani donne, l'esame dei genitali può rilevare anomalie anatomiche genitali (p. es., imene imperforato, setto vaginale, agenesia vaginale, cervicale o uterina). Un imene protrudente può essere provocato da ematocolpo, il che suggerisce ostruzione all'efflusso genitale.
L'esame obiettivo generale si concentra sulla ricerca di segni di virilizzazione, tra cui irsutismo, calvizie temporale, acne, abbassamento del timbro della voce, aumento della massa muscolare e defemminilizzazione (una riduzione delle normali caratteristiche sessuali secondarie femminili, come la riduzione di volume del seno). La virilizzazione deriva dall'aumento della produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o delle ovaie. L'ipertricosi (crescita eccessiva dei peli su arti, testa, e dorso), comune in alcune famiglie, si differenzia da un irsutismo vero, che è invece caratterizzato da eccessiva peluria sul labbro superiore e sul mento e tra le mammelle.
Un riscontro di macchie nere sulla pelle coerente con acanthosis nigricans è un possibile segno di sindrome dell'ovaio policistico o diabete.
Se si sospetta un tumore ipofisario (in pazienti con cefalee o galattorrea), si esegue un esame del campo visivo.
I medici devono controllare ipotermia, bradicardia, ipotensione e riduzione del grasso sottocutaneo, che suggeriscono anoressia nervosa, ed erosione dentale, lesioni palatali, riduzione del riflesso faringeo, emorragia sottocongiuntivale, e sottili mutamenti della mano con calli sul dorso della mano (a causa di vomito frequente), che suggeriscono bulimia.
Segni d'allarme
I seguenti reperti destano una particolare preoccupazione in caso di amenorrea:
Pubertà ritardata
Virilizzazione
Difetti del campo visivo
Senso dell'olfatto ridotto (anosmia)
Una secrezione lattescente spontanea dal capezzolo
Un significativo aumento o diminuzione del peso
Consigli ed errori da evitare
|
Interpretazione dei reperti
L'anamnesi e i risultati dell'esame obiettivo possono suggerire un'eziologia per l'amenorrea, anche prima dei test di laboratorio (vedi tabella Anamnesi o reperti che suggeriscono le cause dell'amenorrea).
Nell'amenorrea primaria la presenza di caratteri sessuali secondari normali in genere riflette una funzione ormonale normale; l'amenorrea è generalmente ovulatoria e tipicamente dovuta a un'ostruzione anatomica congenita del tratto genitale. L'amenorrea primaria accompagnata da caratteri sessuali secondari anomali è generalmente causata da una disfunzione ovulatoria (p. es., dovuta a disgenesia gonadica).
Nell'amenorrea secondaria, i reperti clinici a volte suggeriscono un meccanismo sottostante:
La galattorrea suggerisce un'iperprolattinemia (p. es., una disfunzione ipofisaria, l'uso di alcuni farmaci); se sono anche presenti deficit del campo visivo e cefalea, si deve prendere in considerazione un tumore ipofisario.
La sintomatologia da carenza di estrogeni (p. es., vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale o atrofia) suggerisce insufficienza ovarica primaria (insufficienza ovarica prematura) o amenorrea ipotalamica funzionale (p. es., dovuta ad eccessivo esercizio fisico, a un peso corporeo basso, o grasso corporeo basso)
La virilizzazione e l'ingrossamento del clitoride suggeriscono un iperandrogenismo (p. es., tumore secernente androgeni, sindrome di Cushing, uso di certi farmaci). Se i pazienti hanno irsutismo con sovrappeso o obesità e/o acanthosis nigricans, è probabile la sindrome dell'ovaio policistico.
Anamnesi o reperti suggestivi delle cause di un'amenorrea
Anamnesi, sintomatologia | Anamnesi o reperti associati aggiuntivi possibili | Eziologia dell'amenorrea |
|---|---|---|
Habitus corporeo | ||
Sovrappeso o obesità* | Irsutismo Acne | |
Sottopeso | Assunzione o utilizzo insufficiente di calorie (p. es., dieta eccessiva, insicurezza alimentare, malassorbimento) Eccessivo dispendio calorico (p. es., esercizio fisico intenso, disturbi ipermetabolici) Stress fisico o emotivo Malattia cronica | Amenorrea funzionale ipotalamica |
Insufficiente apporto calorico combinato con ipotermia, aritmie cardiache, ipotensione, anomalie elettrolitiche (p. es., ipokaliemia, ipomagnesiemia) | Amenorrea funzionale ipotalamica da anoressia nervosa o da digiuno | |
Riflesso faringeo ridotto, lesioni palatali, emorragie sottocongiuntivali | Amenorrea funzionale ipotalamica causata da bulimia con vomito frequente | |
Bassa statura | Amenorrea primaria, collo palmato, capezzoli molto distanziati | |
Risultati relativi a pelle o capelli | ||
Irsutismo o virilizzazione | Acne | Eccesso di androgeni dovuto a
|
Ingrossamento delle ovaie | Eccesso di androgeni dovuto a
| |
Amenorrea primaria | Eccesso di androgeni dovuto a
| |
Smagliature | Facies lunare, gobba di bufalo, obesità del tronco, estremità sottili, virilizzazione, ipertensione | |
Acanthosis nigricans | Obesità, irsutismo, acne | |
Vitiligine o iperpigmentazione del palmo della mano | Ipotensione ortostatica | |
Sintomi costituzionali | ||
Vampate | Secchezza vaginale Fattori di rischio come una chemioterapia, un'irradiazione pelvica o una malattia autoimmune | |
Perdita di peso, intolleranza al calore | Ansia, insonnia Pelle calda e umida Tachicardia, tremore | |
Aumento di peso, intolleranza al freddo | Stipsi, ipersonnia Pelle ruvida e spessa, caduta delle sopracciglia Bradicardia, ritardo dei riflessi tendinei profondi | |
Dolore pelvico ciclico e amenorrea primaria | Normale sviluppo mammario e dei caratteri sessuali secondari Vagina sporgente/gonfia (dovuta a ematocolpo) Ematometra | Ostruzione all'efflusso del ciclo mestruale dai genitali |
Sintomi o riscontri relativi al seno | ||
Galattorrea | — | Iperprolattinemia |
Cefalea, difetti del campo visivo | Iperprolattinemia causata da un tumore ipofisario | |
Assenza o incompleto sviluppo del seno (e dei caratteri sessuali secondari) | Normale adrenarca | Ritardo costituzionale della pubertà Ipogonadismo ipogonadotropo Insufficienza ovarica primaria Iperplasia surrenalica congenita non classica |
Assenza di adrenarca | Disfunzione ipotalamo-ipofisaria | |
Assenza di adrenarca con senso dell'olfatto compromesso | ||
Anomalie del tratto riproduttivo | ||
Genitali ambigui | Virilizzazione | Differenza di sviluppo sessuale |
Aumento del volume clitorideo | Alla nascita Virilizzazione | Iperandrogenismo surrenalico congenito Differenza di sviluppo sessuale |
Agenesia vaginale | Amenorrea primaria Assenza di cervice e utero A volte ingrossamento dell'utero (dovuto a ematometra) Rene pelvico o altre anomalie del tratto urinario | Agenesia mülleriana |
Ingrandimento ovarico (bilaterale) | Sintomi da deficit di estrogeni | Insufficienza ovarica primaria a causa di ooforite autoimmune |
Irsutismo o virilizzazione | Sindrome dell'ovaio policistico Deficit di 17-Idrossilasi | |
Uso di farmaci o di sostanze | ||
Farmaci e sostanze che possono causare iperprolattinemia (con sintomi tra cui galattorrea, irregolarità mestruali o perdita della libido); il meccanismo di molti di questi è il blocco dei recettori della dopamina nell'ipofisi†:
| Galattorrea | Iperprolattinemia farmaco-indotta |
Farmaci che aumentano i livelli di androgeni:
| Irsutismo o virilizzazione | Eccesso di androgeni |
* Circa la metà delle persone con sindrome dell'ovaio policistico ha un indice di massa corporea nel range normale. † Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc. 2005;80(8):1050-1057. doi:10.4065/80.8.1050 IMC = indice di massa corporea | ||
Esami
L'approccio diagnostico all'amenorrea primaria (vedi algoritmo Valutazione dell'amenorrea primaria) differisce da quello all'amenorrea secondaria (vedi algoritmo Valutazione dell'amenorrea secondaria), benché nessun approccio generale specifico o algoritmo sia universalmente accettato.
Se le pazienti hanno amenorrea primaria e caratteri sessuali secondari normali la valutazione deve iniziare con un'ecografia pelvica per escludere l'ostruzione congenita delle vie genitali. La RM può essere necessaria se vengono identificate delle anomalie.
È necessario un test di gravidanza, anche prima del menarca, se è possibile che l'ovulazione sia iniziata. La gravidanza non deve essere esclusa sulla base di anamnesi sessuale o mestruale. La subunità beta della gonadotropina corionica umana deve essere misurata con test sulle urine ad alta sensibilità o test sierici. I risultati dei test urinari sono solitamente accurati alcuni giorni prima di un ciclo mestruale e spesso già alcuni giorni dopo il concepimento. Alcuni test da banco sono meno sensibili e accurati.
Evaluation of Primary Amenorrhea [a]
[a] I valori normali (possono dipendere dal laboratorio utilizzato) sono
Anche se questi valori sono rappresentativi, i valori normali possono variare tra i laboratori. La prolattina a 50-100 ng/mL è considerata lievemente elevata e di solito è dovuta all'uso di un farmaco. La prolattina > 100 ng/mL è considerata elevata ed è più probabile che sia dovuta a un tumore. |
[b] Alcuni medici misurano i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) contemporaneamente alla misurazione dei livelli di follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) o quando i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono dubbi. |
[c] Se le pazienti hanno amenorrea primaria e caratteri sessuali secondari normali, la valutazione deve cominciare con un esame clinico e un'ecografia pelvica per escludere l'ostruzione anatomica congenita delle vie genitali. |
[d] Un ritardo costituzionale di crescita e pubertà è possibile. |
[e] Possibili diagnosi includono l'anovulazione cronica funzionale ipotalamica e malattie genetiche (p. es., deficit congenito di ormone di rilascio delle gonadotropine [gonadotropin-releasing hormone, GnRH], sindrome di Prader-Willi). |
[f] Possibili diagnosi includono la sindrome di Cushing, l'assunzione di androgeni esogeni, iperandrogenismo surrenalico congenito e la sindrome dell'ovaio policistico. |
[g]Possibili diagnosi includono la sindrome di Turner e disturbi caratterizzati dalla presenza di cromosoma Y. |
[h]I peli pubici possono essere poco abbondanti. |
DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; FSH = ormone follicolo-stimolante; LH = ormone luteinizzante. |
Riferimento: Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(2):293-305. doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009 |
![Valutazione dell'amenorrea primaria [a]](https://edge.sitecorecloud.io/mmanual-ssq1ci05/media/professional/images/g/y/n/gyn_primary_amenorrhea_algorithm_no_fnts_change_it.gif?thn=0&sc_lang=it&mw=1920)
Valutazione dell'amenorrea secondaria*
*I valori normali sono
Anche se questi valori sono rappresentativi, i valori normali possono variare tra i laboratori. La prolattina 50-100 ng/mL è considerata lievemente elevata e di solito è dovuta a un effetto avverso di un farmaco. La prolattina > 100 ng/mL è considerata elevata ed è più probabile che sia dovuta a un tumore. |
†Alcuni medici misurano contemporaneamente i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH). |
‡I medici devono verificare la presenza del cromosoma Y e della sindrome dell'X fragile (premutazione del gene FMR1). |
DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; FSH = ormone follicolo-stimolante; LH = ormone luteinizzante; TSH = ormone stimolante la tiroide. |
Ulteriori esami del sangue che vengono comunemente eseguiti (per escludere specifiche eziologie) comprendono i seguenti:
Ormone follicolo-stimolante (insufficienza ovarica); se il livello è alto, deve essere rimisurato mensilmente almeno due volte
Ormone stimolante la tiroide (TSH) (malattia della tiroide)
Prolattina (se il livello è alto [iperprolattinemia], deve essere rimisurato)
Testosterone sierico totale o deidroepiandrosterone solfato (sindrome dell'ovaio policistico o altre cause di irsutismo o virilizzazione)
Un'amenorrea con elevati livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) (ipogonadismo ipergonadotropo) suggerisce una disfunzione ovarica. Un'amenorrea con bassi livelli di FSH e LH e livelli normali di TSH (ipogonadismo ipogonadotropo) suggerisce una disfunzione ipotalamica o ipofisaria.
Livelli leggermente elevati di testosterone o di deidroepiandrosterone solfato suggeriscono la sindrome dell'ovaio policistico, ma tali livelli possono essere alti nelle donne con disfunzioni ipotalamiche o ipofisarie e a volte sono normali nelle donne irsute con sindrome dell'ovaio policistico. La causa dei livelli elevati può talvolta essere determinata misurando l'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) sierico. Nella sindrome dell'ovaio policistico, i livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) circolante sono spesso aumentati, incrementando il rapporto LH/ormone follicolo-stimolante.
Se la sintomatologia suggerisce una patologia di base, possono essere indicati esami specifici. Per esempio, in pazienti con smagliature addominali, facies lunare, gobba di bufalo, obesità del tronco e arti magri si devono eseguire gli esami per la sindrome di Cushing. Pazienti con cefalea e deficit del campo visivo o evidenza di disfunzione ipofisaria necessitano di una RM cerebrale. Se la valutazione clinica suggerisce una malattia cronica, si eseguono le prove di funzionalità epatica e renale e si determina la VES.
Test di stimolazione progestinico
Se le pazienti hanno un'amenorrea secondaria con livelli di prolattina e FSH normali e una normale funzione tiroidea e non hanno virilizzazione, può essere somministrato un progestinico per tentare di valutare lo stato estrogenico. Se il livello degli estrogeni è sufficiente, un ciclo di un progestinico deve stimolare il sanguinamento da astinenza dopo che il progestinico è stato interrotto (test di stimolazione progestinica, chiamato anche test di astinenza da progestinici).
Il progestinico challenge test inizia con la somministrazione di medrossiprogesterone da 5 a 10 mg per via orale 1 volta/die o un altro progestinico per 7-10 giorni. Dopo l'ultima dose,
Se il sanguinamento si verifica entro alcuni giorni, il livello di estrogeni è sufficiente e l'amenorrea è probabilmente causata da disfunzione ipotalamo-ipofisaria, insufficienza ovarica, o eccesso di estrogeni.
Se il sanguinamento non si verifica, viene eseguito un test estroprogestinico.
Test di stimolazione con contraccettivi estroprogestinici
Il test di stimolazione estrogeno/progestinico viene effettuato somministrando un estrogeno (p. es., estrogeno coniugato equino 1,25 mg di estradiolo 2 mg) 1 volta/die per 21 giorni, seguito da medrossiprogesterone 10 mg per via orale 1 volta/die o un altro progestinico per 7-10 giorni. Dopo l'ultima dose del progestinico, se non si verifica sanguinamento, le pazienti potrebbero avere una lesione endometriale (p. es., sindrome di Asherman) o un'ostruzione del tratto di efflusso (p. es., stenosi cervicale).
Tuttavia, il sanguinamento può non verificarsi nelle pazienti che non hanno queste anomalie perché l'utero è insensibile agli estrogeni a causa dell'uso prolungato di contraccettivi estroprogestinici o di rari disturbi endocrini (sindrome da insensibilità agli estrogeni, resistenza agli estrogeni). Così, la prova con estrogeni e progestinici può essere ripetuta per conferma.
Poiché questa prova richiede settimane e i risultati possono essere imprecisi, la diagnosi di gravi patologie può essere significativamente ritardata; pertanto, si deve prendere in considerazione una RM cerebrale prima o durante il test se si sospetta una lesione ipofisaria o un'altra lesione cerebrale.
Riferimenti relativi alla valutazione
1. Rebar R. Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279144/
2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666
Trattamento dell'amenorrea
Il trattamento è diretto alla patologia sottostante. Alcune anomalie che ostruiscono il tratto di efflusso genitale possono essere riparate chirurgicamente.
Se il cromosoma Y è presente, è raccomandata l'ovariectomia bilaterale poiché il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali è aumentato.
Anche i problemi comuni associati all'amenorrea possono richiedere un trattamento, tra cui:
Per l'infertilità se la gravidanza è desiderata, indurre l'ovulazione
Trattamento dei sintomi e degli effetti a lungo termine della carenza di estrogeni (p. es., osteoporosi, disturbi cardiovascolari, atrofia vaginale)
Trattamento dei sintomi e risoluzione dei problemi correlati all'eccesso di estrogeni (p. es., sanguinamento prolungato, marcata e persistente dolore mammario, rischio di iperplasia dell'endometrio e cancro)
Minimizzare l'irsutismo e gli effetti a lungo termine di un eccesso di androgeni (p. es., malattie cardiovascolari, ipertensione)
Linee guida per l'amenorrea
Di seguito è riportato un elenco di linee guida sulla pratica clinica di società mediche professionali o governative riguardanti questo problema medico (questo non è un elenco completo):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Management of Acute Obstructive Uterovaginal Anomalies. 2019 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign. 2015 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, and Treatment. 2018 (reaffirmed 2024).
ACOG Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
Punti chiave
L'amenorrea è l'assenza di mestruazioni. L'amenorrea primaria è il mancato arrivo delle mestruazioni entro i 15 anni di età in pazienti con crescita e caratteri sessuali secondari normali. L'amenorrea secondaria è l'assenza di mestruazioni per 3 mesi nelle pazienti con cicli mestruali precedentemente regolari o per ≥ 6 mesi nelle pazienti con mestruazioni precedentemente irregolari.
L'amenorrea primaria può essere causata da una disgenesia gonadica, anomalie congenite del tratto riproduttivo o da anomalie endocrinologiche.
L'amenorrea secondaria può essere causata da anomalie strutturali acquisite del tratto riproduttivo che interferiscono con la funzione mestruale o ostruiscono il flusso mestruale o da anomalie endocrinologiche.
Valutare con anamnesi, esame obiettivo ed esami del sangue ormonali (beta-gonadotropina corionica umana, ormone follicolo-stimolante, ormone tireostimolante, prolattina e testosterone sierico totale o solfato di deidroepiandrosterone). L'imaging con ecografia pelvica o RM è necessario se si sospettano anomalie strutturali. I test genetici vengono eseguiti se si sospettano anomalie genetiche o cromosomiche.
Se le pazienti hanno amenorrea primaria e caratteri sessuali secondari normali, iniziare gli esami con un'ecografia pelvica per verificare la presenza di ostruzione anatomica congenita delle vie genitali.
Se le pazienti hanno segni di virilizzazione, occorre valutare le condizioni che causano un eccesso di androgeni (p. es., sindrome dell'ovaio policistico, tumore androgeno-secernente, sindrome di Cushing, o uso di alcuni farmaci).
Se le pazienti presentano sintomatologia da carenza di estrogeni (p. es., vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale o atrofia) valutare l'insufficienza ovarica primaria e le condizioni che causano amenorrea funzionale ipotalamica.
Se le pazienti presentano galattorrea valutare le cause che possono dare iperprolattinemia (p. es., una disfunzione ipofisaria o l'uso di alcuni farmaci).
