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Ipogonadismo maschile nei bambini

Di

Andrew Calabria

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

Ultima modifica dei contenuti lug 2020
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L'ipogonadismo maschile è caratterizzato dalla diminuita produzione di testosterone, di spermatozoi, o di entrambi, oppure, raramente, dalla diminuita risposta al testosterone, con conseguente pubertà ritardata, insufficienza riproduttiva, o entrambe. La diagnosi viene posta attraverso il dosaggio del testosterone sierico, dell'ormone luteinizzante, dell'ormone follicolo-stimolante e con il test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana o con l'ormone rilasciante delle gonadotropine (GnRH). Il trattamento dipende dalla causa.

(Vedi anche Ipogonadismo maschile negli adulti.)

Classificazione

Esistono 3 forme di ipogonadismo: primario, secondario, e una forma causata da un difetto dell'azione degli androgeni, dovuta principalmente a un difetto dell'attività del recettore per gli androgeni.

Ipogonadismo primario

Nell'ipogonadismo primario (ipergonadotropo) il danno alle cellule di Leydig compromette la produzione di testosterone, danneggia i tubuli seminiferi, o entrambe le cose; ne deriva oligospermia o azoospermia e aumento delle gonadotropine.

La causa più frequente è

Altre cause sono i disturbi dello sviluppo sessuale come la disgenesia gonadica (rara), il criptorchidismo, l'anorchia bilaterale, l'aplasia delle cellule di Leydig, la sindrome di Noonan e la distrofia miotonica.

Tra le cause rare sono incluse l'orchite secondaria a parotite, la torsione testicolare, la chemioterapia con farmaci alchilanti e i traumi.

La sindrome di Klinefelter è una disgenesia dei tubuli seminiferi associata al cariotipo 47,XXY, in cui un cromosoma X supplementare è acquisito attraverso una non disgiunzione meiotica materna o, con minor frequenza, paterna. La sindrome viene in genere identificata alla pubertà, quando si riscontra uno sviluppo sessuale inadeguato, oppure successivamente, quando si investigano le cause di sterilità. La diagnosi si basa su elevati livelli di gonadotropine e livelli di testosterone ai limiti inferiori della norma.

Gli errori di determinazione del sesso e dello sviluppo gonadico, come la disgenesia gonadica (46,XX o 46,XY) e i disturbi dello sviluppo sessuale testicolari e ovotesticolari sono rare forme di ipogonadismo maschile. Possono causare, in un maschio o in un fenotipo maschile sottovirilizzato, genitali ambigui alla nascita, e un certo grado di deficienza testicolare e spermatogenica.

Nel criptorchidismo, uno o entrambi i testicoli non scendono nello scroto. L'eziologia è solitamente sconosciuta. La conta degli spermatozoi può essere lievemente bassa se è ritenuto un solo testicolo, ma è, quasi sempre, marcatamente diminuita se entrambi i testicoli sono ritenuti.

Nell'anorchia bilaterale (sindrome dei testicoli scomparsi), i testicoli erano presumibilmente presenti ma sono stati riassorbiti prima o dopo la nascita. I genitali esterni e le strutture wolffiane sono normali, ma mancano le strutture derivate dal dotto di Müller. Pertanto, il tessuto testicolare deve essere stato presente durante le prime 12 settimane di embriogenesi, poiché la differenziazione testicolare è avvenuta e sono stati prodotti sia il testosterone che il fattore inibitorio mülleriano.

L'aplasia delle cellule di Leydig avviene quando l'assenza congenita di queste cellule causa lo sviluppo parziale o ambiguo dei genitali esterni. Anche se i dotti di Wolff si sviluppano almeno in parte, la produzione di testosterone è insufficiente ad indurre una normale differenziazione dei genitali esterni in senso maschile. I dotti di Müller sono assenti a causa della normale produzione, da parte delle cellule di Sertoli, dell'ormone mülleriano inibente. I livelli di gonadotropine sono alti con bassi livelli di testosterone.

La sindrome di Noonan si può manifestare sporadicamente o come disturbo autosomico dominante. Le anomalie fenotipiche comprendono iperelasticità della pelle, ipertelorismo, ptosi, impianto basso delle orecchie, bassa statura, 4o osso metacarpale corto, palato ogivale e anomalie cardiovascolari principalmente del settore destro (p. es., stenosi valvolare polmonare e difetto interatriale). I testicoli sono spesso piccoli o criptorchidi. I livelli di testosterone possono essere bassi con alti livelli di gonadotropine.

Il deficit della sintesi di androgeni è dovuto a difetti enzimatici che bloccano la sintesi degli androgeni, che si verifica a livello di una qualsiasi delle vie metaboliche che dal colesterolo portano al diidrotestosterone. Questi difetti congeniti possono presentarsi nell'iperplasia congenita surrenalica (p. es., deficit della proteina regolatoria della steroidogenesi, deficit della 17alfa-idrossilasi, deficit di 3beta-idrossisteroido desidrogenasi); quando lo stesso deficit enzimatico è presente nelle ghiandole surrenali e nei testicoli, causa un deficit di attività degli androgeni e genitali esterni ambigui di grado variabile.

Ipogonadismo secondario

Le cause di ipogonadismo secondario comprendono panipopituitarismo, tumori ipotalamici e ipofisari, deficit isolato di gonadotropine, sindrome di Kallmann, sindrome di Laurence-Moon, deficit isolato di ormone luteinizzante, sindrome di Prader-Willi, e patologie funzionali e acquisite del sistema nervoso centrale (p. es., traumi, infezioni, una malattia infiltrativa come l'istiocitosi a cellule di Langerhans). Le cause di ipogonadismo secondario devono essere differenziate dal ritardo costituzionale della pubertà, che è una forma funzionale di ipogonadismo secondario. Molte malattie sistemiche acute e croniche (p. es., insufficienza renale cronica, anoressia nervosa) possono causare un ipogonadismo ipogonadotropo, che si risolve dopo la risoluzione del disturbo che ne è alla base. L'ipogonadismo relativo sta divenendo più frequente tra le persone sopravvissute, trattate con irradiazione cranio-spinale per un cancro nell'infanzia.

Il panipopituitarismo può essere congenito o anatomico (p. es., nella displasia setto-ottica o nella malformazione di Dandy-Walker), e causa deficit dei fattori di rilascio ipotalamici o degli ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo acquisito può derivare da tumori, benigni o maligni, o dal trattamento di questi, da malattie vascolari, da processi infiltrativi (p. es., sarcoidosi, istiocitosi a cellule di Langerhans), infezioni (p. es., encefaliti, meningiti) o traumi. L'ipopituitarismo nell'infanzia può causare ritardo di accrescimento, ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo e assenza di sviluppo sessuale alla pubertà. I deficit ormonali, sia che originino dall'ipofisi anteriore che da quella posteriore, possono essere di vario tipo e multipli.

La sindrome di Kallmann causa circa il 60% delle forme congenite di ipogonadismo. È caratterizzata da anosmia dovuta ad aplasia o ipoplasia dei lobi olfattori e da ipogonadismo dovuto al deficit dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Si verifica quando i neuroni secernenti GnRH nel feto non migrano dal placode olfattorio all'ipotalamo. Il difetto genetico è noto; l'eredità è solitamente legata all'X, ma può essere anche autosomica dominante o autosomica recessiva. Altre manifestazioni comprendono micropene, criptorchidismo difetti della linea mediana e agenesia renale unilaterale. La presentazione è clinicamente eterogenea, e alcuni pazienti hanno normosmia.

La sindrome di Laurence-Moon è caratterizzata da obesità, ritardo mentale, retinite pigmentosa e polidattilia.

Il deficit isolato di ormone luteinizzante (LH) (sindrome dell'eunuco fertile) è una causa rara di ipogonadismo dovuto alla perdita monotropica della secrezione di ormone luteinizzante (LH) nei bambini maschi; i livelli di ormone follicolo-stimolante sono normali. Alla pubertà, la crescita dei testicoli è normale perché la maggior parte del volume testicolare è data dai tubuli seminiferi, che rispondono all'FSH. Si può avere spermatogenesi man mano che lo sviluppo tubulare prosegue. Tuttavia, l'assenza di ormone luteinizzante (LH) determina l'atrofia delle cellule di Leydig con deficit di testosterone. Perciò, i pazienti non sviluppano i caratteri sessuali secondari normali, ma continuano a crescere, raggiungendo proporzioni eunucoidi per la mancata saldatura delle loro epifisi.

La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da riduzione dei movimenti fetali, ipotonia muscolare, ritardo di accrescimento seguito più tardi da obesità, ritardo mentale e ipogonadismo ipogonadotropo. La sindrome è causata dalla delezione o dall'alterazione di uno o più geni del braccio lungo prossimale del cromosoma 15 paterno o dalla disomia uniparentale del cromosoma 15 materno. Il mancato accrescimento causato dall'ipotonia e dalle difficoltà di alimentazione in età neonatale, in genere, si risolve dopo i 6-12 mesi. A partire dai 12-18 mesi in poi, un'iperfagia incontrollabile causa un eccessivo aumento di peso e problemi psicologici; l'obesità diventa l'aspetto più caratteristico. Il rapido aumento di peso continua in età adulta; la statura rimane bassa e può essere causata da deficit dell'ormone della crescita. Le caratteristiche comprendono labilità emotiva, scarsa capacità motoria, anomalie del volto (p. es., linea bitemporale corta, occhi a mandorla, bocca con labbro superiore sottile e commissura labiale rivolta in basso), e anomalie scheletriche (p. es., scoliosi, cifosi, osteopenia). Le mani e i piedi sono piccoli. Altri aspetti comprendono criptorchidismo e ipoplasia del pene e dello scroto.

Il ritardo costituzionale della pubertà è definito dall'assenza dello sviluppo puberale prima dei 14 anni; è più comune nei ragazzi. Per definizione, i bambini con ritardo costituzionale presentano segni di maturazione sessuale all'età di 18 anni, ma il ritardo puberale e la bassa statura possono generare ansia negli adolescenti e nelle loro famiglie. Molti bambini hanno un'anamnesi familiare di ritardo dello sviluppo sessuale in un genitore o in un fratello. Caratteristicamente, la statura è generalmente bassa durante l'infanzia, l'adolescenza, o entrambe, ma, comunque, raggiunge la normalità. La velocità di crescita è pressoché normale, e la curva di crescita rimane parallela al percentile più basso del normogramma. Il picco di crescita puberale è in ritardo, e al momento previsto della pubertà, il percentile dell'altezza inizia a scendere, è ciò può contribuire, in alcuni bambini, a difficoltà psicosociali. L'età scheletrica è in ritardo ed è più coerente con l'altezza dell'età del bambino (età in cui l'altezza del bambino è al 50o percentile), piuttosto che l'età cronologica. La diagnosi viene posta escludendo il deficit di ormone della crescita, l'ipotiroidismo, le condizioni sistemiche che possono interferire con la pubertà (p. es., malattie infiammatorie intestinali, disturbi alimentari) e l'ipogonadismo (sia primario che dovuto a deficit di gonadotropine).

Sintomatologia

La presentazione clinica dipende da quando e come sia coinvolta la produzione di testosterone e di spermatozoi. (Per l'esordio in età adulta, {blank} Ipogonadismo maschile : Sintomatologia.)

Qualora il deficit di androgeni o dell'attività degli androgeni si verifichi durante il 1o trimestre (< 12 settimane di gestazione), la differenziazione dei dotti di Wolff interni e dei genitali esterni è inadeguata. Le manifestazioni cliniche possono andare dall'ambiguità dei genitali esterni a genitali esterni di normale aspetto femminile. Il deficit di androgeni nel 2o e 3o trimestre può causare micropene e discesa testicolare incompleta o assente.

Un deficit di androgeni che si sviluppa precocemente durante l'infanzia ha poche conseguenze, ma se si verifica al momento della pubertà, lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari è compromesso. Questi pazienti hanno uno scarso sviluppo muscolare, un timbro di voce alto, crescita inadeguata del pene e dei testicoli, uno scroto piccolo, peli pubici e ascellari radi e assenza di peli sul corpo. Possono sviluppare ginecomastia e proporzioni corporee eunucoidi (l'apertura delle braccia supera l'altezza di 5 cm; la distanza pube-suolo supera la distanza pube-vertice > 5 cm) dovute alla saldatura ritardata delle epifisi e alla continua crescita delle ossa lunghe.

Diagnosi

  • Misurazione di testosterone, ormone luteinizzante (LH) e FSH

  • Cariotipo (in caso di ipogonadismo primario)

La diagnosi di ipogonadismo maschile nei bambini è spesso sospettata sulla base di anomalie dello sviluppo o pubertà ritardata, ma richiede la conferma con esami comprendenti i dosaggi di testosterone, ormone luteinizzante (LH) e FSH. I livelli di ormone luteinizzante (LH) e FSH sono più sensibili dei livelli di testosterone, specialmente nella diagnosi dell'ipogonadismo primario. Gli esami devono essere eseguiti al mattino e richiedono test pediatrici specifici.

I livelli di ormone luteinizzante (LH) e FSH aiutano anche a determinare se l'ipogonadismo è primario o secondario:

  • Alti livelli, anche con un dosaggio di testosterone ai limiti inferiori della norma, indicano ipogonadismo primario.

  • Livelli che risultano bassi o inferiori al previsto per i livelli di testosterone indicano ipogonadismo secondario.

Nei ragazzi di bassa statura, il ritardo dello sviluppo puberale, i bassi livelli di testosterone, e di FSH e di ormone luteinizzante (LH) possono indicare ritardo costituzionale. Elevati livelli sierici di FSH con un dosaggio sierico normale di testosterone e di ormone luteinizzante (LH) indicano caratteristicamente una ridotta spermatogenesi ma non un'alterata produzione di testosterone. Nell'ipogonadismo primario, è importante determinare il cariotipo per individuare la sindrome di Klinefelter.

I dosaggi di testosterone, FSH, e ormone luteinizzante (LH) per la diagnosi di ipogonadismo, richiedono la conoscenza di come varino i rispettivi livelli. Prima della pubertà, i livelli sierici di testosterone sono < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L) e nell'età adulta i livelli sono > 300-1200 ng/dL (12-42 nmol/L). La secrezione del testosterone è principalmente circadiana. Nella 2a parte della pubertà, i livelli sono più elevati di notte che nella seconda parte del giorno. Un singolo prelievo ematico, ottenuto al mattino, può stabilire se i livelli di testosterone circolante siano normali. Siccome il 98% del testosterone è legato a proteine di trasporto nel siero (globulina legante il testosterone), le alterazioni dei livelli di queste proteine alterano i livelli di testosterone totale. Il dosaggio sierico del testosterone totale (legato alle proteine e libero) solitamente è l'indicatore più accurato della secrezione di testosterone.

Anche se i livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) e FSH sono pulsatili, il test può essere prezioso. La pubertà inizia quando aumenta la secrezione di GnRH e si alzano, in modo sproporzionato all'FSH, i livelli di ormone luteinizzante (LH). All'inizio della pubertà, si preferiscono i livelli di prima mattina. I livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) sono di solito inferiori a 0,3 mUI/mL (0,3 IU/L) prima della pubertà e in un range da 2 a 12 mUI/mL (da 2 a 12 IU/L) durante gli stadi successivi della pubertà e in età adulta. I livelli sierici di FSH sono di solito < 3 mUI/mL (< 3 UI/L) prima della pubertà e fluttuano tra 5 e 10 mUI/mL (5 e 10 UI/L) durante la seconda metà della pubertà e in età adulta.

La misurazione dei livelli di inibina B e di ormone anti-mulleriano può aiutare a valutare la funzione gonadica nei ragazzi con sospetto ipogonadismo. Entrambi sono marcatori funzionali delle cellule di Sertoli, che svolgono un ruolo importante nella spermatogenesi e rappresentano la maggior parte della crescita testicolare prima della pubertà. A differenza dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, questi marker sono facilmente misurabili prima della pubertà. Per i ragazzi più grandi con pubertà ritardata e sospetto di ipogonadismo secondario, i bassi livelli di inibina B, che normalmente aumentano durante la pubertà, sono più suggestivi di ipogonadismo secondario che di ritardo costituzionale.

Il test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana è effettuato per valutare la presenza e la capacità di secrezione del tessuto testicolare. Esistono più protocolli. In un protocollo si da una dose singola di hCG 100 unità/kg IM. L'hCG stimola le cellule di Leydig, come fa l'ormone luteinizzante (LH), con cui condivide una subunità strutturale, e stimola la produzione testicolare di testosterone. I livelli di testosterone devono raddoppiare dopo 3-4 giorni.

Trattamento

  • Chirurgia quando necessaria

  • Trattamento ormonale sostitutivo

Il criptorchidismo va corretto precocemente per evitare lo sviluppo di carcinomi nell'età adulta e prevenire la torsione testicolare.

Nell'ipogonadismo secondario, va trattata ogni disfunzione di origine ipofisaria o ipotalamica. Complessivamente, l'obiettivo è fornire un adeguato apporto di androgeni partendo con dosi basse e incrementandole progressivamente nell'arco di 18-24 mesi.

Gli adolescenti con deficit di androgeni devono essere trattati con testosterone iniettabile a lunga durata di azione come l'enantato o il cipionato 50 mg ogni 2-4 settimane; la dose è aumentata fino a 200 mg in 18-24 mesi. In alternativa si può utilizzare un cerotto transdermico o un gel.

La terapia della sindrome di Kallmann con hCG può correggere il criptorchidismo e ristabilire la fertilità. La pubertà è solitamente indotta utilizzando testosterone iniettabile o gel. La terapia con GnRH ha dimostrato di aiutare inizialmente la secrezione endogena di ormoni sessuali, la progressiva virilizzazione e anche la fertilità.

Nel deficit isolato dell'ormone luteinizzante (LH) il testosterone, tramite conversione a estrogeno da parte dell'aromatasi, induce una normale chiusura epifisaria.

I pazienti con sindrome di Prader-Willi possono essere trattati con l'ormone della crescita umano. Diversi studi hanno dimostrato che questo trattamento porta beneficio.

Il ritardo costituzionale della pubertà può essere trattato con un ciclo da 4 a 6 mesi di testosterone. Dopo che il ciclo è completo, il trattamento viene interrotto e si misurano i livelli di testosterone diverse settimane o mesi più tardi per differenziare il deficit temporaneo da quello permanente. Se i livelli di testosterone non sono superiori al valore iniziale e/o se lo sviluppo puberale non continua al termine di questo trattamento, si può dare un secondo ciclo di trattamento a basso dosaggio. Se la pubertà endogena non è iniziata dopo due cicli di trattamento, aumenta il rischio di deficit permanenti, ed i pazienti devono essere rivalutati per altre cause di ipogonadismo.

Punti chiave

  • Nell'ipogonadismo primario, un difetto congenito (o raramente acquisito) testicolare danneggia la produzione del testosterone e/o danneggia i tubuli seminiferi.

  • Nell'ipogonadismo secondario, disturbi congeniti o acquisiti dell'ipotalamo o dell'ipofisi causano deficit delle gonadotropine e fallimento nello stimolare testicoli normali.

  • Le manifestazioni e la loro tempistica variano ampiamente a seconda del momento in cui è interessata la produzione del testosterone.

  • Il deficit prenatale di androgeni può provocare manifestazioni che vanno da parziale ritenzione dei testicoli, micropene, e genitali esterni ambigui a genitali esterni di aspetto femminile normale.

  • La carenza di androgeni che si verifica al momento della pubertà, compromette lo sviluppo sessuale secondario.

  • Diagnosticare con il dosaggio dei livelli di testosterone, ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante.

  • Trattare con terapia ormonale sostitutiva e chirurgia se necessario.

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