La sindrome dell'X fragile è un'anomalia genetica in un cromosoma X che determina disabilità intellettiva e disturbi del comportamento. La diagnosi si basa sull'analisi del DNA molecolare. Il trattamento è di supporto.
La sindrome dell'X fragile è un'anomalia di un locus genico specifico sul cromosoma X ed è la causa ereditaria più comune di disabilità intellettiva e disturbo dello spettro autistico (1). I maschi sono più frequentemente colpiti rispetto alle femmine. (La sindrome di Down è la causa più comune di disabilità intellettiva nei maschi, anche se si tratta di una malattia genetica, la maggior parte dei casi è sporadica e non viene ereditata.)
I sintomi della sindrome dell'X fragile sono provocati da un'anomalia del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X. L'anomalia è un'espansione da tripletta instabile; le persone non affette hanno < 54 ripetizioni CGG e le persone con la sindrome dell'X fragile ne hanno un numero > 200. Le persone con un numero di ripetizioni CGG tra 55 e 200 hanno una premutazione poiché l'aumento del numero di ripetizioni aumenta la probabilità che un'ulteriore mutazione si traduca in un numero > 200 di ripetizioni nella successiva generazione.
La sindrome dell'X fragile colpisce circa 1/4000 maschi e 1/8000 femmine (2). Le premutazioni sono le più comuni. Le femmine affette sono in genere meno compromesse rispetto ai maschi. La sindrome dell'X fragile è ereditata con modalità legata all'X e non sempre causa sintomi clinici nelle donne.
In passato, l'esame del cariotipo rivelava una strozzatura all'estremità del braccio lungo del cromosoma X, seguito da un filo sottile di materiale genetico, motivo per cui la sindrome era considerata un'anomalia cromosomica. Tuttavia, questo difetto strutturale non appare quando si utilizzano moderne tecniche di citogenetica, e questo è il motivo per cui la sindrome dell'X Fragile è ormai considerata una malattia da singolo-gene e non un'anomalia cromosomica.
Riferimenti generali
1. National Fragile X Foundation. Fragile X 101. Accessed August 6, 2025.
2. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Fragile X syndrome; [updated 2020 Jun 10; reviewed 2020 Apr 1; cited 2025 Jul 29]; [about 5 p.]. Available from: Fragile X syndrome: MedlinePlus Genetics.
Sintomatologia della sindrome dell'X fragile
Le persone con la sindrome dell'X Fragile possono presentare anomalie fisiche, cognitive e comportamentali.
Caratteristiche tipiche comprendono grandi orecchie sporgenti, un mento e una fronte prominenti, un palato ogivale e, nei maschi postpuberali, macroorchidismo. Le articolazioni possono essere iperestensibili, e possono insorgere patologie cardiache (prolasso della valvola mitrale).
Anomalie cognitive possono includere disabilità intellettiva da lieve a moderata. Si possono sviluppare caratteristiche del disturbo dello spettro autistico, tra cui linguaggio e comportamento perseverativi, scarso contatto oculare e ansia sociale.
Le donne con la premutazione possono avere insufficienza ovarica prematura; talvolta la menopausa si verifica intorno ai 30 anni. Maschi e femmine con una premutazione di FMR1 sono a rischio di sindrome dell'X fragile associata a tremore/atassia, che è associata ad anomalie della deambulazione, tremori intenzionali, compromissione intellettuale successiva e problemi psichiatrici.
Diagnosi della sindrome dell'X fragile
Test del DNA
In relazione alla gravità dei sintomi e al grado di disabilità intellettiva, la sindrome dell'X fragile spesso non è sospettata fino all'età scolare o, raramente, all'adolescenza, a meno che non vi sia una storia familiare significativa. I ragazzi con disturbo dello spettro autistico e disabilità intellettiva devono essere testati per la sindrome dell'X fragile, specialmente quando hanno parenti materni colpiti allo stesso modo.
L'analisi molecolare del DNA (test di reazione a catena della polimerasi e analisi Southern blot per determinare sia la dimensione della ripetizione sia la metilazione) viene eseguita per rilevare l'aumento del numero di ripetizioni CGG (1). Un pannello multigene che include FMR1 è disponibile negli Stati Uniti.
(Vedi anche Tecnologie di sequenziamento di ultima generazione.)
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Spector E, Behlmann A, Kronquist K, et al. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(5):799-812. doi:10.1038/s41436-021-01115-y
Trattamento della sindrome dell'X fragile
Misure di supporto
L'intervento precoce, comprendente riabilitazione logopedica e terapia occupazionale, può aiutare i bambini con sindrome dell'X Fragile a migliorare le loro abilità.
Per alcuni bambini stimolanti, antidepressivi e ansiolitici (p. es., sertralina) possono essere utili (1).
Riferimento relativo al trattamento
1. Protic D, Hagerman R. State-of-the-art therapies for fragile X syndrome. Dev Med Child Neurol. 2024;66(7):863-871. doi:10.1111/dmcn.15885
