La sifilide è causata dalla spirocheta Treponema pallidum ed è caratterizzata da 3 fasi sintomatiche sequenziali separate da periodi di infezione asintomatica latente. Sintomi frequenti comprendono ulcere genitali indolori, lesioni cutanee, meningite, malattie aortiche e sindromi neurologiche. La diagnosi si basa su test sierologici e su analisi aggiuntive, opzionate sulla base dello stadio di malattia. La penicillina è il trattamento di scelta.
La sifilide è causata da T. pallidum, una spirocheta che non può sopravvivere a lungo all'esterno del corpo umano. Il T. pallidum penetra nel corpo attraverso le mucose o la cute, raggiunge i linfonodi periferici nel giro di poche ore, e rapidamente diffonde a tutto l'organismo.
Dal 2000 si è registrato un aumento costante della sifilide negli Stati Uniti. Nel 2023 sono stati segnalati oltre 200 000 casi di sifilide rispetto ai circa 6000 del 2000 (1, 2). Sebbene i casi di sifilide primaria e secondaria siano diminuiti dal 2022 al 2023, il numero complessivo di casi ha continuato ad aumentare. La maggior parte dei casi di sifilide primaria e secondaria si è verificata negli uomini, con gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini che rappresentano un terzo di tutti i casi primari e secondari. In particolare, anche la sifilide congenita è in aumento.
La prevalenza mondiale della malattia è stimata in circa 70 milioni di casi (3).
La sifilide si verifica in 3 stadi (vedi tabella Classificazione della sifilide):
Primario
Secondario
Terziario
Ci sono lunghi periodi di latenza tra le fasi. I soggetti infetti sono contagiosi durante le prime 2 fasi.
Classificazione della sifilide
Stadio | Descrizione | Sintomatologia |
|---|---|---|
Acquisita | ||
Primario | Contagiosa | Sifiloma (piaga piccola, usualmente indolore) e linfoadenopatia regionale |
Secondario | Contagiosa Si verifica settimane o mesi dopo la fase primaria | Eruzioni cutanee (che possono essere confuse con altre causate da altri disturbi), piaghe sulle mucose, perdita di capelli, febbre, molti altri sintomi |
Latente | Generalmente non contagiosa Può persistere indefinitamente oppure essere seguita dallo stadio tardivo | Asintomatica Sifilide latente precoce (infezione < durata di 1 anno), a volte con ricorrenza di lesioni infettive Sifilide latente tardiva (infezione di durata ≥ 1 anno), raramente con recidive; test sierologici positivi |
Terziaria o tardiva | Sintomatica; non contagiosa | Clinicamente classificata come sifilide terziaria benigna, sifilide cardiovascolare, o neurosifilide (p. es., neurosifilide asintomatica, meningovascolare o parenchimatosa, tabe dorsale) |
Congenita*† | ||
Precoce | Sintomatica Si verifica fino all'età di 2 anni | Malattia conclamata (p. es., epatosplenomegalia, ittero, rinite, rash, linfoadenopatia, anomalie scheletriche) |
Tardivo | Sintomatica Si verifica dopo i 2 anni di età | Incisivi di Hutchinson, anomalie di occhio e osso |
* La sifilide congenita può causare un parto pretermine, natimortalità o morte neonatale. Più del 30% dei neonati nati da persone con sifilide non trattata sono nati morti o muoiono a causa dell'infezione come neonati (Wozniak PS, Cantey JB, Zeray F, et al. The Mortality of Congenital Syphilis. J Pediatr. 2023;263:113650. doi:10.1016/j.jpeds.2023.113650). | ||
† La sifilide congenita può anche esistere in uno stato permanentemente latente (asintomatico). | ||
L'infezione è solitamente trasmessa da contatto sessuale (compresi quelli genitali, orogenitali, e ano-genitali), ma può essere trasmessa non-sessualmente, attraverso il contatto con la pelle o per via transplacentare, causando sifilide congenita. Il rischio complessivo di trasmissione della sifilide ai partner sessuali è di circa il 33% (con un'ampia variazione tra gli studi) ed è più elevato con la sifilide primaria (4). Il tasso di trasmissione da una madre infetta allo stadio primario, secondario o latente precoce a un feto è di circa il 50-70% (5). Le persone con HIV sono a maggior rischio di infezione da sifilide (6, 7).
L'infezione non conferisce immunità nei confronti di successive reinfezioni.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni a trasmissione sessuale e Sifilide congenita.)
Riferimenti generali
1. Papp JR, Park IU, Fakile Y, Pereira L, Pillay A, Bolan GA. CDC Laboratory Recommendations for Syphilis Testing, United States, 2024. MMWR Recomm Rep. 2024;73(1):1-32. Published 2024 Feb 8. doi:10.15585/mmwr.rr7301a1
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): National Overview of STIs in 2023.
3. Yu W, You X, Luo W. Global, regional, and national burden of syphilis, 1990-2021 and predictions by Bayesian age-period-cohort analysis: a systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Front Med (Lausanne). 2024;11:1448841. Published 2024 Aug 15. doi:10.3389/fmed.2024.1448841
4. Denman J, Hodson J, Manavi K. Infection risk in sexual contacts of syphilis: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2022;84(6):760-769. doi:10.1016/j.jinf.2022.04.024
5. Stafford IA, Workowski KA, Bachmann LH. Syphilis Complicating Pregnancy and Congenital Syphilis. N Engl J Med. 2024;390(3):242-253. doi:10.1056/NEJMra2202762
6. Shalev N, Castor D, Morrison E, Quigee D, Huang S, Zucker J. Persistently Elevated Risk of Syphilis Among Human Immunodeficiency Virus-Positive Men Receiving Care in a Status-Neutral Setting: A Retrospective Analysis. Sex Transm Dis. 2023;50(3):150-156. doi:10.1097/OLQ.0000000000001749
7. Mussa A, Jarolimova J, Ryan R, et al. Syphilis Prevalence Among People Living With and Without HIV in Sub-Saharan Africa: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Transm Dis. 2024;51(3):e1-e7. doi:10.1097/OLQ.0000000000001920
Sintomatologia della sifilide
La sifilide può essere diagnosticata in qualsiasi stadio e può interessare uno o più organi, mimando molte altre patologie. Può essere accelerata da una coesistente infezione da HIV; in questi casi, l'interessamento oculare, la meningite e le altre complicanze nervose sono più frequenti e gravi.
Sifilide primaria
Dopo un periodo di incubazione di 3-4 settimane (variabile da 1 a 13 settimane), si sviluppa una lesione primaria (sifiloma) nella sede dell'inoculo. La papula rossa iniziale forma rapidamente un'ulcera (sifiloma), solitamente indolore, e a base solida; se strofinata, produce liquido chiaro che contiene numerosi spirocheti. I linfonodi viciniori possono essere ingranditi, fissi e non dolenti. Il sifiloma può anche sviluppare un colore giallo o grigio nel tempo.
I sifilomi possono presentarsi ovunque, ma sono più frequenti:
Negli uomini, pene, ano e retto
Vulva, cervice, retto e perineo nelle donne
Labbra o bocca
Circa la metà delle donne infette e un terzo degli uomini infetti non sono consapevoli del sifiloma perché provoca pochi sintomi. Sifilomi nel retto o nella bocca di solito si verificano negli uomini e sono spesso inosservati.
Il sifiloma di solito guarisce in 3-12 settimane. Quindi, le persone sembrano essere completamente sane.
Il sifiloma della sifilide può comparire nei genitali o intorno ad essi.
Il sifiloma della sifilide può comparire nei genitali o intorno ad essi.
Image courtesy of Drs. Gavin Hart and N. J. Flumara via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Il sifiloma può comparire nell'ano o intorno ad esso.
Il sifiloma può comparire nell'ano o intorno ad esso.
Image courtesy of Dr. Susan Lindsley via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
I sifilomi possono comparire nella bocca o intorno ad essa.
I sifilomi possono comparire nella bocca o intorno ad essa.
Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
I sifilomi possono comparire sopra o intorno alle dita o ai siti di ostomia.
I sifilomi possono comparire sopra o intorno alle dita o ai siti di ostomia.
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Il sifiloma della sifilide può comparire nei genitali o intorno ad essi.
Il sifiloma della sifilide può comparire nei genitali o intorno ad essi.
Image courtesy of Drs. Gavin Hart and N. J. Flumara via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Il sifiloma può comparire nell'ano o intorno ad esso.
Il sifiloma può comparire nell'ano o intorno ad esso.
Image courtesy of Dr. Susan Lindsley via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
I sifilomi possono comparire nella bocca o intorno ad essa.
I sifilomi possono comparire nella bocca o intorno ad essa.
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I sifilomi possono comparire sopra o intorno alle dita o ai siti di ostomia.
I sifilomi possono comparire sopra o intorno alle dita o ai siti di ostomia.
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Sifilide secondaria
La spirocheta si diffonde nel flusso sanguigno, producendo lesioni mucocutanee diffuse, ingrossamento dei linfonodi e, meno comunemente, sintomi in altri organi. I sintomi di solito iniziano 6-12 settimane dopo la comparsa del sifiloma; alcuni pazienti presentano ancora un sifiloma. Febbre, perdita di appetito, nausea e stanchezza sono frequenti. Possono verificarsi anche mal di testa (a causa di meningite), perdita dell'udito (a causa di otite), problemi di equilibrio (a causa di labirintite), disturbi visivi (a causa di retinite o uveite) e dolore osseo (a causa di periostite).
La maggior parte dei pazienti presenta lesioni mucocutanee; può manifestarsi un'ampia varietà di eruzioni e lesioni, e può essere interessata ogni zona della superficie corporea. In assenza di trattamento, le lesioni possono scomparire nel giro di alcuni giorni o settimane, possono persistere per mesi, o possono essere ricorrenti; tutte comunque vanno alla fine incontro a remissione, in genere senza lasciare cicatrici.
La dermatite sifilitica è generalmente simmetrica e più marcata sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi. Le singole lesioni sono rotonde, spesso desquamative, possono fondersi tra loro per produrre lesioni di maggiori dimensioni, ma in genere non determinano prurito o dolore. Dopo la risoluzione delle lesioni, le zone colpite possono presentare discromie ed essere più chiare o più scure del normale. Se è coinvolto il cuoio capelluto, spesso si manifesta un'alopecia areata.
I condilomi lata sono papule ipertrofiche, appiattite, rosa opaco, bianco-grigio, o marrone chiaro (i colori variano a seconda del colore della pelle, della posizione delle lesioni e dell'infiammazione di accompagnamento) a livello delle giunzioni mucocutanee e nelle aree umide della pelle (p. es., nell'area perianale, sotto il seno); le lesioni sono estremamente infettive. Le lesioni della bocca, gola, laringe, pene, vulva, o del retto solitamente sono circolari, rilevate, di colorito spesso grigio-biancastro e bordo eritematoso. I condilomi piani sono in genere indolori a meno che non causino fastidio a causa della loro posizione.
La sifilide secondaria può colpire molti altri organi:
Linfoadenopatia, di solito generalizzata, con linfonodi non dolenti, duri, distinti e spesso epatosplenomegalia
Occhi (uveite), ossa (periostite), articolazioni, meningi, reni (glomerulite), fegato (epatite), o milza
Meningite lieve, raramente con sintomi meningei, che possono comprendere cefalea, rigidità nucale, lesioni dei nervi cranici, sordità e infiammazione oculare (p. es., neurite ottica, retinite)
Tuttavia, la meningite acuta o subacuta è più frequente tra i pazienti con infezione da HIV e può manifestarsi con sintomi meningei o come ictus da vasculite endocranica (1).
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o
Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o
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Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Image courtesy of Susan Lindsley via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o
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La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o pustolosa, con lesioni singole o confluenti.
La sifilide secondaria simula molte altre dermatosi, causando un'eruzione diffusa che può essere maculare, papulare o
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Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
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Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
Un'eruzione maculopapulare sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi è caratteristica della sifilide secondaria.
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Periodo di latenza
La sifilide latente può essere precoce (< 1 anno dopo l'infezione) o in ritardo (≥ 1 anno dopo l'infezione).
La sintomatologia è assente, ma gli anticorpi, rilevati dai test sierologici per la sifilide, persistono. Dato che i sintomi della sifilide primaria e secondaria sono spesso minimi o trascurati, la diagnosi viene frequentemente fatta per la prima volta durante la fase di latenza, quando vengono eseguiti test ematici di routine per la sifilide.
La sifilide può rimanere permanentemente in forma latente; tuttavia le recidive attraverso le lesioni cutanee o le mucose possono verificarsi durante il periodo di latenza precoce.
I pazienti sottoposti a terapie antibiotiche per altre patologie, spesso vedono curata anche la sifilide latente. Ciò può spiegare la rarità della sifilide terziaria nei paesi ad alte risorse.
Sifilide tardiva o terziaria
Circa un terzo delle persone non trattate sviluppa la sifilide terziaria, anche se non prima di anni o decenni dall'infezione iniziale. Le lesioni possono essere clinicamente classificate come
Sifilide terziaria benigna
Sifilide cardiovascolare
Neurosifilide
La sifilide terziaria gommosa benigna generalmente si sviluppa entro 3-10 anni dal contagio e può interessare cute, ossa e visceri. Le gomme sono masse morbide, infiammate e destruenti, tipicamente localizzate ma con capacità di infiltrare diffusamente un organo o un tessuto; crescono e guariscono lentamente e lasciano cicatrici.
BSIP, SIDEA REVUZ/SCIENCE PHOTO LIBRARY
La sifilide terziaria benigna delle ossa produce sia lesioni infiammatorie che destruenti associate a dolore sordo e incessante che, caratteristicamente, peggiora durante la notte.
La sifilide cardiovascolare si manifesta solitamente 10-25 anni dopo l'infezione iniziale in uno dei modi seguenti:
Dilatazione aneurismatica dell'aorta ascendente
Insufficienza della valvola aortica
Restringimento delle arterie coronarie
Le pulsazioni dell'aorta dilatata possono causare sintomi comprimendo o erodendo le strutture adiacenti nel torace. I sintomi comprendono tosse e difficoltà respiratoria, causata dalla pressione sulla trachea, raucedine, a causa della paralisi delle corde vocali derivante dalla compressione del nervo laringeo di sinistra, ed erosione dolorosa dello sterno, delle costole e della colonna vertebrale.
La neurosifilide ha molteplici forme:
Neurosifilide asintomatica
Neurosifilide meningovascolare
Neurosifilide parenchimatosa
Tabe dorsale
La neurosifilide asintomatica con meningite lieve si sviluppa in pazienti con sifilide latente, secondaria o terziaria. In assenza di trattamento, può evolvere in neurosifilide sintomatica. Se l'esame del liquido cerebrospinale non rileva segni di meningite 2 anni dopo l'infezione iniziale, è improbabile che si sviluppi la neurosifilide.
La neurosifilide meningovascolare deriva da un'infiammazione delle grandi e medie arterie del cervello o del midollo spinale; i sintomi, da assenti a ictus, si manifestano in genere 5-10 anni dopo l'infezione. I sintomi iniziali comprendono mal di testa, rigidità nucale, capogiri, alterazioni comportamentali, deficit di concentrazione, perdita della memoria, apatia, insonnia e offuscamento della vista. L'interessamento del midollo spinale può produrre debolezza e atrofia dei muscoli del cinto scapolare e delle braccia, debolezza progressiva agli arti inferiori, associata ad incontinenza urinaria e/o fecale e, in rari casi, paralisi improvvisa conseguente a trombosi delle arterie spinali.
La neurosifilide parenchimatosa (paresi generalizzata o demenza paralitica) è dovuta alla meningoencefalite cronica, che causa la distruzione del tessuto corticale. Di solito si sviluppa 15-20 anni dopo l'infezione iniziale, ma generalmente non prima del 5o e 6o decennio di vita. Il comportamento si deteriora progressivamente, mimando a volte un disturbo mentale o una demenza. Irritabilità, difficoltà di concentrazione, deterioramento della memoria, difetto di giudizio, mal di testa, insonnia, affaticamento e letargia sono frequenti; sono altresì possibili crisi epilettiche, afasia ed emiparesi transitoria. Deterioramento delle condizioni igieniche e dell'autonomia del paziente. I pazienti possono diventare emotivamente instabili e depressi, con manie di grandezza e mancanza di comprensione; può verificarsi deperimento. Possono verificarsi tremori della bocca, della lingua, iperestensione delle mani e di tutto il corpo; altri segni comprendono anomalie pupillari, disartria, iperreflessia, e, in alcuni pazienti, risposta degli estensori plantari. La calligrafia è spesso tremula e illeggibile.
La tabe dorsale (atassia locomotoria) comprende una lenta e progressiva degenerazione dei cordoni posteriori e delle radici nervose. In genere si sviluppa 20-30 anni dopo l'infezione iniziale; il meccanismo è sconosciuto. Solitamente, il sintomo più precoce e caratteristico è un dolore intenso e lancinante (fulminante) alla schiena e alle gambe che si presenta con frequenza irregolare con perdita di sensazione vibratoria, di propriocezione, e di riflessi negli arti inferiori. Andatura atassica, iperestesia e parestesie possono causare la sensazione di camminare sulla gomma piuma. La perdita di sensibilità vescicale determina ritenzione urinaria, incontinenza e infezioni ricorrenti. È frequente la disfunzione erettile.
Molti pazienti con tabe dorsale hanno pupille di Argyll Robertson (pupille che si adattano per la visione da vicino ma non rispondono alla luce). Può verificarsi atrofia del nervo ottico.
L'esame delle gambe rivela ipotonia, iporeflessia, ridotta sensibilità vibratoria e di posizione, atassia alla prova tallone-ginocchio, assenza di sensibilità dolorifica profonda e segno di Romberg positivo.
La tabe dorsale tende a essere non responsiva al trattamento.
Le crisi viscerali (dolore episodico) sono abitualmente considerate una variante della tabe dorsale; dolore parossistico può verificarsi in vari organi, in genere nello stomaco (causando vomito) ma anche nel retto, nella vescica e nella laringe.
Altre lesioni
Le manifestazioni sifilitiche oculari e acustiche possono verificarsi in qualsiasi fase della malattia.
La sindrome oculare può colpire praticamente qualsiasi componente dell'occhio; comprende cheratite interstiziale, uveite (anteriore, intermedia e posteriore), corioretinite, retinite, vasculite retinica e neuropatie dei nervi cranici e del nervo ottico. I casi di sifilide oculare si sono verificati tra gli uomini con infezione da HIV che hanno rapporti sessuali con uomini. Diversi casi hanno determinato una significativa morbidità, tra cui la cecità. I pazienti affetti da sifilide oculare sono a rischio di neurosifilide.
L'otosifilide può compromettere la coclea (causando perdita dell'udito e acufeni) o del sistema vestibolare (causando vertigini e nistagmo).
Lesioni trofiche, secondarie a ipoestesia della cute o dei tessuti periarticolari a causa di danni ai nervi da sifilide, possono svilupparsi nelle fasi successive, dopo che il danno o la lesione cutanea passano inosservati. Possono svilupparsi ulcere trofiche della pianta dei piedi che penetrano in profondità, in alcuni casi fino alle ossa sottostanti.
L'artropatia neurogena (artropatia di Charcot), una degenerazione articolare indolore associata a tumefazione ossea e alterazioni del movimento, rappresenta una classica manifestazione della neuropatia.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Ropper AH. Neurosyphilis [published correction appears in N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1789. doi: 10.1056/NEJMx190030.] [published correction appears in N Engl J Med. 2023 Nov 9;389(19):1828. doi: 10.1056/NEJMx230008.]. N Engl J Med. 2019;381(14):1358-1363. doi:10.1056/NEJMra1906228
Diagnosi della sifilide
I test sierologici reaginici (Rapid Plasma Reagin [RPR], il Venereal Disease Research Laboratory [VDRL]) vengono utilizzati per lo screening del sangue e per la diagnosi delle infezioni del sistema nervoso centrale
Test sierologici treponemici (p. es., il test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti [FTA-ABS] o il test di microagglutinazione per anticorpi contro T. pallidum) per confermare i risultati dei test reaginici
L'U.S. Preventive Services Task Force raccomanda che gli adolescenti e gli adulti asintomatici non gravidi che sono a maggior rischio siano sottoposti a screening per la sifilide (1, 2).
La sifilide va sospettata in soggetti con le tipiche lesioni mucocutanee o con manifestazioni neurologiche inspiegabili, in particolare in aree ad alta prevalenza della patologia. In tali aree, essa deve essere sospettata anche in pazienti con un'ampia gamma di reperti clinici altrimenti inspiegabili. In considerazione delle diverse possibili presentazioni cliniche e dato che gli stadi avanzati sono attualmente rari nella maggior parte dei paesi ad alte risorse, la sifilide può sfuggire all'individuazione clinica.
La selezione di esami diagnostici dipende dallo stadio della sifilide sospettato. L'infezione neurologica è meglio rilevata e seguita con test quantitativi reaginici nel liquido cerebrospinale. I casi devono essere denunciati alle autorità di sanità pubblica.
Test diagnostici per la sifilide
I test consistono in:
Test di screening (un reaginico, o non treponemico)
Test di conferma (treponemici)
Microscopia in campo oscuro
I test non treponemici e treponemici, collettivamente, sono noti come test sierologici per la sifilide.
Il T. pallidum non può essere coltivato in vitro. Tradizionalmente, i test reaginici vengono eseguiti prima e i risultati positivi sono confermati da un test treponemico. Alcuni laboratori attualmente invertono questa sequenza; eseguono test treponemici economici più recenti prima e confermano i risultati positivi con un test non treponemico.
I test non troponemici (reaginici) utilizzano antigeni lipidici (cardiolipina di cuore bovino) per rilevare la reagina (anticorpi umani che si legano ai lipidi). I test del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) e il Rapid Plasma Reagin (RPR) sono esami sensibili, semplici e poco costosi, utilizzati per lo screening; tuttavia essi non sono completamente specifici per la sifilide. Il risultato può essere definito qualitativamente (p. es., reattivo, debolmente reattivo, borderline, non reattivo) e quantitativamente come titolo (p. es., positivo alla diluizione di 1:16).
Oltre alle infezioni treponemiche, i seguenti possono produrre un risultato positivo (biologicamente falso-positivo) al test reaginico:
Infezioni sistemiche non correlate alla sifilide (come la tubercolosi, le malattie da rickettsie e l'endocardite)
Vaccinazione (in particolare vaccini contro il COVID-19 o il vaiolo)
Lupus eritematoso sistemico
Sindromi da anticorpi antifosfolipidi
Gravidanza
I test treponemici rilevano gli anticorpi antitreponemici e sono molto specifici per la sifilide. Comprendono:
Test di assorbimento di anticorpi treponemici in fluorescenza (FTA-ABS)
Test di microemoagglutinazione per anticorpi anti-T. pallidum (MHA-TP)
Saggio di emoagglutinazione di T. pallidum (TPHA)
Dosaggio immunoenzimatico per T. pallidum (TP-EIA [enzyme immunoassay])
Chemioluminescenza immunologica (CLIA)
Se questi test non confermano l'infezione treponemica dopo un test reaginico positivo, il risultato del test reaginico è ritenuto biologicamente un falso positivo.
L'analisi del liquido cerebrospinale con test non treponemici è ragionevolmente sensibile per le fasi precoci della malattia, ma meno nella neurosifilide tardiva. I test reaginici sul liquido cerebrospinale possono essere utilizzati per diagnosticare la neurosifilide o per monitorare la risposta al trattamento misurando il titolo degli anticorpi. Nei casi di quadro clinico suggestivo di neurosifilide con test non treponemico negativo, un test treponemico ha un'elevata sensibilità per la neurosifilide (3).
Né i test reaginici né quelli treponemici diventano positivi prima di 3-6 settimane dopo l'infezione iniziale. Quindi, un risultato negativo è frequente nelle prime fasi della sifilide primaria e non esclude la sifilide fino a dopo le 6 settimane. I titoli reaginici diminuiscono di almeno 4 volte dopo un trattamento efficace, divenendo in genere negativi dopo 1 anno nella sifilide primaria e dopo 2 anni nella sifilide secondaria; tuttavia, titoli bassi (≤ 1:8) possono persistere in alcuni pazienti, una risposta denominata "reazione serofast". I test treponemici solitamente rimangono positivi per molti decenni nonostante un trattamento efficace e pertanto non possono essere usati per valutare il successo del trattamento (3).
La scelta dei test e l'interpretazione dei risultati del test dipendono da vari fattori, tra cui precedente sifilide, possibile esposizione alla sifilide, e risultati dei test.
Se i pazienti hanno avuto la sifilide, va eseguito un test reaginico. Un incremento pari a 4 volte del titolo suggerisce nuova infezione o trattamento non riuscito.
Se i pazienti non hanno avuto la sifilide, bisogna eseguire i test treponemici e reaginici. I risultati dei test determinano i prossimi passi:
Risultati positivi su entrambi i test: questi risultati suggeriscono nuova infezione.
Risultati positivi al test treponemico, ma risultati negativi al test reaginico: un secondo test treponemico va eseguito per confermare il test positivo. Se i risultati dei test reaginici sono ripetutamente negativi, il trattamento non è indicato.
Risultati positivi nel test treponemico, risultati negativi ai test reaginici, ma anamnesi che suggerisce un'esposizione recente: un test reaginico viene ripetuto da 2 a 4 settimane dopo l'esposizione per assicurarsi che ogni nuova infezione venga rilevata.
La microscopia in campo oscuro indirizza la luce in direzione obliqua verso un vetrino di essudato prelevato dal sifiloma primario o dal linfonodo drenante, e visualizza direttamente gli spirocheti. Sebbene le competenze e le attrezzature richieste non siano solitamente disponibili, la microscopia in campo oscuro è il test più sensibile e specifico per la sifilide primaria precoce; può essere utilizzata anche nella sifilide secondaria. Gli spirocheti appaiono su sfondo oscuro come spirali luminose, mobili, strette, di circa 0,25 micrometri di larghezza e 5-20 micrometri di lunghezza. Devono essere distinte morfologicamente da altri spirocheti non patogeni, che possono far parte della normale flora, specialmente di quella orale. Pertanto, l'esame in campo oscuro di campioni intraorali per la sifilide non va eseguito.
Sifilide primaria
La sifilide primaria è di solito sospettata sulla base della presenza di ulcere relativamente asintomatiche genitali (o occasionalmente extra-genitali). Le ulcere sifilitiche devono essere differenziate dalle altre lesioni genitali a trasmissione sessuale (vedi tabella Differenziazione delle comuni lesioni genitali trasmesse sessualmente). Non sono rare le coinfezioni con 2 patogeni ulceranti (p. es., virus dell'herpes simplex più T. pallidum) (4).
La microscopia in campo oscuro dell'essudato prelevato da un sifiloma o dal linfonodo drenante è diagnostica. Se i risultati sono negativi o il test non è disponibile, viene effettuato il test reaginico STS. Se i test sierologici risultano negativi o non possono essere immediatamente effettuati ma la lesione cutanea è presente da < 3 settimane (prima della positivizzazione dei test sierologici per la sifilide), e qualora una diagnosi alternativa sembri inverosimile, si può iniziare la terapia nell'attesa di ripetere i test sierologici per la sifilide dopo 2-4 settimane.
I pazienti con sifilide devono essere testati per la presenza di altre infezioni a trasmissione sessuale, compresa l'infezione da HIV, al momento della diagnosi e 6 mesi più tardi.
Sifilide secondaria
Poiché la sifilide è in grado di simulare molte malattie, essa deve essere sospettata quando un'eruzione cutanea o una lesione della mucosa non è diagnosticata, particolarmente in pazienti con uno dei seguenti segni/sintomi:
Linfoadenopatia generalizzata
Lesioni sui palmi delle mani o sulle piante dei piedi
Condilomi lati
Fattori di rischio (p. es., infezione da HIV, partner sessuali multipli)
La sifilide secondaria può essere confusa con le eruzioni da farmaci, con la rosolia, con la mononucleosi infettiva, con l'eritema multiforme, con la pitiriasi rubra pilaris, con le infezioni da funghi e soprattutto con la pitiriasi rosea. I condilomi lati possono essere scambiati per verruche, emorroidi o per un pemfigo vegetante; le lesioni del cuoio capelluto possono essere scambiate per tigna o per alopecia areata idiopatica.
La sifilide secondaria viene esclusa in presenza di negatività dei test sierologici per la sifilide, che risultano praticamente sempre positive in questo stadio, spesso con titolo elevato. Un quadro sindromico compatibile associato a positività dei test sierologici per la sifilide (reaginici o treponemici) è obbligatorio per il trattamento. Raramente, tale associazione può rappresentare una sifilide latente associata a un'altra patologia cutanea. I pazienti con sifilide secondaria devono essere valutati riguardo ad altre infezioni a trasmissione sessuale.
Sifilide latente
La sifilide latente, asintomatica, viene diagnosticata quando i test reaginici e treponemici risultano positivi in assenza di sintomi o segni di sifilide attiva. Tali pazienti devono sottoporsi a un esame clinico approfondito, in particolare ai genitali e alla pelle, nonché a una valutazione neurologica e cardiovascolare, per escludere la sifilide secondaria e terziaria.
I criteri per la sifilide latente precoce comprendono, durante l'anno precedente, una conversione documentata del test treponemico da negativo a positivo, un test non treponemico nuovamente positivo, o un aumento sostenuto (> 2 settimane) di 4 volte o più dei titoli dei test reaginici, più qualunque dei seguenti:
Sintomi inequivocabili di sifilide primaria o secondaria
Un partner sessuale con sifilide primaria documentata, secondaria, o latente all'inizio
Nessuna possibile esposizione tranne durante i 12 mesi precedenti
I pazienti che hanno sifilide latente, ma non soddisfano i criteri di cui sopra hanno la sifilide in ritardo latente.
Può essere necessario continuare il trattamento e il monitoraggio sierologico per diversi anni, al fine di assicurare il successo terapeutico, dato che i titoli reaginici diminuiscono lentamente.
La sifilide latente acquisita deve essere distinta dalla sifilide latente congenita, dalla framboesia latente e da altre malattie treponemiche.
Sifilide tardiva o terziaria
I pazienti con sintomi o segni di sifilide terziaria (in particolare con disturbi neurologici inspiegabili) devono effettuare i test sierologici per la sifilide. In presenza di reattività ai test, si devono eseguire le seguenti manovre:
Puntura lombare per l'esame del liquido cerebrospinale (con test sierologici reaginici per la sifilide)
Imaging del cervello e dell'aorta
Screening di eventuali altri sistemi organici nel sospetto clinico di coinvolgimento
In questo stadio della sifilide, i test sierologici per la sifilide reaginici sono quasi sempre positivi, eccezion fatta che per alcuni casi di tabe dorsale.
In caso di sifilide terziaria benigna, la diagnosi differenziale rispetto ad altre lesioni nodulari infiammatorie o ulcere può essere ardua in assenza di biopsia.
La sifilide cardiovascolare è suggerita da una sintomatologia compressiva aneurismatica delle strutture adiacenti, in particolare stridore o raucedine.
L'aneurisma aortico sifilitico è da sospettare in presenza di insufficienza aortica senza stenosi e, all'esame RX torace, in presenza di ectasia della radice aortica e di calcificazioni lineari sulle pareti dell'aorta ascendente. La diagnosi di aneurisma aortico è confermata con l'imaging (ecocardiografia transesofagea, TC o RM).
Nella neurosifilide, la maggior parte dei segni e sintomi, eccetto che per la pupilla di Argyll-Robertson, è aspecifica, tanto che la diagnosi si basa fondamentalmente su un forte indice di sospetto clinico. Nella neurosifilide parenchimale, i test reaginici sul liquor e i test treponemici sierici sono positivi e il liquido cerebrospinale in genere presenta pleiocitosi linfocitaria e iperproteinorrachia. Nella tabe dorsale, i test reaginici sierici possono risultare negativi se un paziente è stato precedentemente trattato, ma i test treponemici risultano solitamente positivi. Nel liquido cerebrospinale si reperta solitamente pleiocitosi linfocitaria e aumento delle proteine; in alcuni casi i test o reaginici o treponemici risultano positivi; tuttavia, in molti pazienti trattati, il liquido cerebrospinale risulta normale.
I reperti nel liquido cerebrospinale possono essere riscontrati in qualsiasi stadio della sifilide. Se si esegue una puntura lombare senza sintomi o segni neurologici, viene fatta una diagnosi di neurosifilide asintomatica sulla base delle alterazioni liquorali (caratteristicamente pleiocitosi linfocitaria e iperproteinorrachia) e della positività dei test reaginici sul liquido cerebrospinale (in assenza di un'abbondante contaminazione sanguigna del liquido cerebrospinale). Se presente, l'HIV può confondere la diagnosi poiché induce lieve pleiocitosi e vari altri sintomi neurologici. La neurosifilide asintomatica non richiede trattamenti diversi da quelli raccomandati per lo stadio della sifilide.
Se una sifilide oculare viene diagnosticata, bisogna eseguire il test del liquido cerebrospinale per la neurosifilide. I pazienti con sintomi oculari e sierologia reattiva della sifilide necessitano di una visita oculistica completa, che comprenda la valutazione del nervo cranico. Se sono presenti disfunzione dei nervi cranici o altri reperti neurologici focali, deve essere eseguita una puntura lombare. I pazienti con sierologia della sifilide reattiva e segni al fondo oculare ma senza disfunzione dei nervi cranici o reperti neurologici non necessitano di un esame del liquido cerebrospinale prima del trattamento.
La perdita dell'udito può verificarsi in qualsiasi stadio della sifilide e può anche essere isolata o associata a neurosifilide. In caso di sintomi uditivi isolati e di normale esame neurologico, l'esame del liquido cerebrospinale non è raccomandato prima del trattamento. L'otosifilide deve essere trattata con lo stesso regime della neurosifilide.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. US Preventive Services Task Force, Mangione CM, Barry MJ, et al. Screening for Syphilis Infection in Nonpregnant Adolescents and Adults: US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement. JAMA. 2022;328(12):1243-1249. doi:10.1001/jama.2022.15322
2. US Preventive Services Task Force (USPSTF), Bibbins-Domingo K, Grossman DC, et al. Screening for Syphilis Infection in Nonpregnant Adults and Adolescents: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2016;315(21):2321-2327. doi:10.1001/jama.2016.5824
3. Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA, et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1-187. Published 2021 Jul 23. doi:10.15585/mmwr.rr7004a1. Erratum: Vol. 70, No. RR-4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72(4):107-108. Published 2023 Jan 27. doi:10.15585/mmwr.mm7204a5
4. Li D, Yang X, Zhang Z, et al. Incidence of Co-Infections of HIV, Herpes Simplex Virus Type 2 and Syphilis in a Large Cohort of Men Who Have Sex with Men in Beijing, China. PLoS One. 2016;11(1):e0147422. Published 2016 Jan 28. doi:10.1371/journal.pone.0147422
Trattamento della sifilide
Penicillina G benzatina per la maggior parte delle infezioni
Penicillina acquosa per sifilide oculare o neurosifilide
Trattamento dei partner sessuali
Il trattamento di scelta in qualsiasi stadio della sifilide, inclusa la gravidanza, è (1):
Penicillina G benzatina IM a rilascio prolungato (Bicillin L-A)
Non deve essere utilizzata la combinazione di benzatina e procaina penicillina (Bicillin CR).
Devono essere valutati tutti i partner sessuali di un paziente con diagnosi di sifilide. I partner sessuali sono trattati nelle seguenti circostanze:
Le persone che hanno avuto un contatto sessuale con un paziente nei 90 giorni precedenti la diagnosi di sifilide latente primaria, secondaria o precoce devono essere trattate presuntivamente per la sifilide precoce, anche se i risultati dei test sierologici sono negativi.
Le persone che hanno avuto un contatto sessuale con un paziente > 90 giorni prima della diagnosi di sifilide latente primaria, secondaria o precoce devono essere trattate presuntivamente per la sifilide precoce se i risultati dei test sierologici non sono immediatamente disponibili e l'opportunità per il follow-up è incerta. Se i test sierologici sono negativi, non è necessario alcun trattamento. Se i test sierologici sono positivi, il trattamento deve essere basato sulla valutazione clinica e sierologica e sullo stadio della sifilide.
(Vedi anche Centers for Disease Control and Prevention: Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021: Syphilis.)
È stato dimostrato che la profilassi post-esposizione con doxiciclina assunta per via orale entro 72 ore dal rapporto sessuale senza preservativo riduce significativamente l'incidenza di clamidia, gonorrea e sifilide negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e donne transgender (2).
Consigli ed errori da evitare
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Sifilide primaria, secondaria e latente precoce
La penicillina G benzatina 2,4 milioni di unità IM somministrata una volta produce livelli ematici sufficientemente elevati per 2 settimane per curare la sifilide primaria, secondaria e latente precoce (< 1 anno). Due dosi da 1,2 milioni di unità sono in genere somministrate in ciascun gluteo per ridurre le reazioni locali.
Dosi aggiuntive di 2,4 milioni di unità devono essere somministrate 7 e 14 giorni dopo la prima (in totale 3 dosi) per la sifilide latente tardiva (> 1 anno) o per la sifilide latente di durata sconosciuta perché i treponemi occasionalmente persistono nel liquido cerebrospinale dopo regimi monodose. Il trattamento è lo stesso indipendentemente dallo stato dell'HIV.
Per le pazienti non gravide con allergia alla penicillina significativa (con anafilassi, broncospasmi o orticaria), la prima alternativa è la doxiciclina 100 mg per via orale 2 volte/die per 14 giorni (28 giorni per la sifilide latente di vecchia data o la sifilide latente di durata sconosciuta). L'azitromicina 2 g per via orale in una singola dose è efficace per la sifilide latente primaria, la secondaria o quella precoce provocata da ceppi sensibili. Tuttavia, una singola mutazione che aumenta la resistenza è sempre più frequente in molte parti del mondo, compresi gli Stati Uniti, e si traduce in tassi di fallimento inaccettabilmente elevati.
L'azitromicina non deve essere usata per il trattamento di donne in gravidanza o della sifilide latente di vecchia data. I pazienti in gravidanza con un'allergia alla penicillina devono essere ospedalizzati e desensibilizzati alla penicillina.
Il ceftriaxone 1 g IM o EV 1 volta/die per 10 a 14 giorni è stato efficace in alcuni pazienti affetti da sifilide precoce e può essere efficace nelle fasi successive, ma la dose ottimale e la durata della terapia sono sconosciute.
Sifilide latente o terziaria
La sifilide tardiva latente può essere trattata con penicillina G benzatina 7,2 milioni di unità totali, somministrata come 3 dosi di 2,4 milioni di unità IM ciascuna ad intervalli di 1 settimana.
La sifilide benigna o terziaria cardiovascolare può essere trattata allo stesso modo della sifilide tardiva latente.
Per la sifilide oculare, otica o la neurosifilide, uno dei seguenti è raccomandato:
Penicillina acquosa da 4 milioni di unità EV ogni 4 h (penetra meglio nel sistema nervoso centrale ma potrebbe non essere praticabile)
Penicillina G procaina 2,4 milioni di unità IM 1 volta/die più 500 mg di probenecid per via orale 4 volte/die
Entrambi i regimi sono somministrati per 10-14 giorni, seguiti da penicillina G benzatina 2,4 milioni di unità IM 1 volta/settimana per 1-3 settimane dopo il completamento di questi regimi di trattamento della neurosifilide per fornire una durata totale della terapia paragonabile a quella per la sifilide latente tardiva.
Per i pazienti che hanno allergie alla penicillina, il ceftriaxone 2 g IM o EV 1 volta/die per 14 giorni può essere efficace; tuttavia, la sensibilità crociata con le cefalosporine può rappresentare un rischio. L'alternativa è la desensibilizzazione alla penicillina per il fatto che azitromicina e doxiciclina non sono state adeguatamente valutate in pazienti con neurosifilide.
Ai pazienti con tabe dorsale e dolori fulminanti devono essere somministrati analgesici, se necessario; la carbamazepina orale a volte aiuta.
Reazione di Jarisch-Herxheimer
I pazienti con sifilide primaria o secondaria, in particolare questi ultimi, possono presentare una reazione di Jarisch-Herxheimer entro 6-12 h dall'inizio della terapia. La reazione di Jarisch-Herxheimer si presenta caratteristicamente con malessere, febbre, cefalea, sudorazione, brividi intensi, ansietà o con temporanea riacutizzazione delle lesioni sifilitiche. Il meccanismo non è compreso e la reazione di Jarisch-Herxheimer può essere scambiata per una reazione allergica.
La reazione di Jarisch-Herxheimer va generalmente incontro a remissione entro 24 h e non presenta alcun rischio. Tuttavia, i pazienti con paresi generalizzata o pleiocitosi del liquido cerebrospinale possono manifestare una reazione più seria, comprendente convulsioni o ictus; essi pertanto vanno allertati e monitorati.
Forme inattese di reazione di Jarisch-Herxheimer si possono manifestare in pazienti con sifilide non diagnosticata, trattati con antibiotici anti-treponemici per altre malattie.
Sorveglianza post-terapia
Dopo il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a
Esami obiettivi e test reaginici a 6 e 12 mesi e quindi annualmente fino alla scomparsa della reattività o fino a quando non si abbia una riduzione duratura di 4 volte del titolo.
Per la neurosifilide, all'esame del liquido cerebrospinale ogni 6 mesi fino alla normalizzazione della conta cellulare
L'importanza della ripetizione dei test per confermare l'avvenuta guarigione va illustrata ai pazienti prima dell'inizio della terapia. Gli esami obiettivi e i test reaginici devono essere eseguiti a 6 e 12 mesi dopo il trattamento e quindi annualmente fino alla scomparsa della reattività. La mancata diminuzione del titolo di 4 volte a 6 mesi è indice di fallimento terapeutico. Dopo una terapia efficace, le lesioni primarie guariscono rapidamente e i titoli reaginici flettono, divenendo, in genere, qualitativamente negativi nel giro di 9-12 mesi.
In circa il 15-25% dei pazienti con sifilide primaria o secondaria trattata come da protocollo, il titolo reaginico non diminuisce di 4 volte, che è il criterio utilizzato per definire la risposta a 1 anno dopo il trattamento. Questi pazienti devono essere seguiti clinicamente e sierologicamente; essi devono anche essere valutati per l'infezione da HIV.
Se vengono identificati sintomi o segni neurologici, si raccomanda una valutazione del liquido cerebrospinale, i cui risultati guidano la gestione. Se il follow-up non può essere garantito, bisogna controllare il liquido cerebrospinale per la neurosifilide (perché la neurosifilide non riconosciuta può essere la causa di fallimento del trattamento), o i pazienti devono essere ritrattati con penicillina G benzatina 2,4 milioni di unità IM 1 volta/settimana per 3 settimane.
I test treponemici possono rimanere positivi per decenni o permanentemente e non devono essere utilizzati per monitorare i progressi. Le recidive sierologiche o cliniche generalmente colpiscono il sistema nervoso e possono verificarsi dopo 6-9 mesi; tuttavia potrebbe trattarsi di una nuova infezione piuttosto che di una recidiva.
I pazienti con neurosifilide senza infezione da HIV o quelli con infezione da HIV che sono in terapia antiretrovirale efficace e che presentano risposte sierologiche (normalizzazione del titolo sierico di RPR [rapid plasma reagin]) e cliniche dopo il trattamento non necessitano di ripetuti esami del liquido cerebrospinale. Nei pazienti infettati dall'HIV, la pleiocitosi persistente del liquido cerebrospinale può rappresentare l'effetto del virus HIV piuttosto che il persistere della neurosifilide. La normalità della conta cellulare del liquido cerebrospinale, i risultati negativi dei test reaginici nel liquido cerebrospinale e nel siero, e i reperti dell'esame neurologico negativi per 2 anni indicano una probabile guarigione. Se uno dei seguenti è presente, è indicato il ritrattamento con un regime antibiotico più intensivo:
Un numero di cellule nel liquido cerebrospinale che rimane anormale per > 2 anni
Un test sierologico reaginico che rimane reattivo per > 2 anni
Un test sierologico reaginico che aumenta
Ricaduta clinica
Riferimenti relativi al trattamento
1. Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA, et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1-187. Published 2021 Jul 23. doi:10.15585/mmwr.rr7004a1. Erratum: Vol. 70, No. RR-4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72(4):107-108. Published 2023 Jan 27. doi:10.15585/mmwr.mm7204a5
2. Bachmann LH, Barbee LA, Chan P, et al. CDC Clinical Guidelines on the Use of Doxycycline Postexposure Prophylaxis for Bacterial Sexually Transmitted Infection Prevention, United States, 2024. MMWR Recomm Rep. 2024;73(2):1-8. Published 2024 Jun 6. doi:10.15585/mmwr.rr7302a1
Punti chiave
La sifilide ha 3 fasi cliniche e sintomatiche sequenziali ma distinte, separate da periodi di infezione asintomatica latente.
Una lesione cutanea caratteristica (sifiloma) appare in genere nel sito di infezione primaria.
Successivamente, quasi ogni organo può essere leso, ma pelle, mucose, occhi, ossa, aorta, meningi e cervello sono colpiti di frequente.
Diagnosticare utilizzando un test non treponemico (reaginico) (p. es., Rapid plasma reagin [RPR] o Venereal Disease Research Laboratory [VDRL]), e confermare i risultati positivi utilizzando un test degli anticorpi treponemici (p. es., Test di assorbimento degli anticorpi treponemici fluorescenti [FTA-ABS]).
Trattare con penicillina G benzatina IM a rilascio prolungato (Bicillin L-A) quando possibile; la sifilide oculare, la sifilide otica e la neurosifilide sono inizialmente trattate con penicillina G EV o con penicillina G procaina IM e probenecid orale.
Segnalare i casi di sifilide alle autorità di sanità pubblica.
