L'encefalite è un'infiammazione del parenchima cerebrale, derivante dall'invasione virale diretta o che si verifica come complicanza immunologica postinfettiva causata da una reazione di ipersensibilità a un virus o a un'altra proteina estranea. I sintomi comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da convulsioni o da deficit neurologici focali. La diagnosi richiede l'analisi del liquido cerebrospinale e uno studio di neuroimaging. Il trattamento prevede farmaci antivirali quando indicato (p. es., nell'encefalite da virus dell'herpes simplex) ed è altrimenti di supporto.
(Vedi anche Introduzione a infezioni cerebrali.)
Eziologia dell'encefalite
Infezione virale primaria
I virus causa di encefalite primaria invadono direttamente il cervello. Queste infezioni possono essere
Epidemiche (p. es., causate da arbovirus, echovirus, coxsackievirus o poliovirus [soprattutto nei paesi in via di sviluppo])
Sporadiche (p. es., causate da herpes simplex, varicella-zoster, coriomeningite linfocitaria, rabbia o virus della parotite)
Le encefaliti da arbovirus trasmesse mediante puntura di zanzara infettano l'uomo durante la primavera, l'estate e la fase iniziale dell'autunno quando il clima è secco (vedi tabella Alcune encefaliti arbovirali). L'incidenza negli Stati Uniti varia da 150 a > 4000 casi l'anno che colpiscono soprattutto i bambini. Nella maggior parte dei casi la trasmissione è epidemica.
Alcune encefaliti arbovirali
Virus | Distribuzione | Tasso di mortalità | Commenti |
|---|---|---|---|
Florida, Porto Rico, Isole Vergini americane Frequente in Africa, India, Guam, Sud-Est Asiatico, Nuova Guinea, Cina, Messico, America centrale, Isola della Réunion e limitate aree dell'Europa | < 1% in totale, ma nei pazienti > 60 anni, vi è un aumentato rischio di morte per 3 mesi dopo l'insorgenza dei sintomi, compresi decessi per malattie cerebrovascolari, cardiopatie ischemiche e diabete* | Deve essere considerato nei viaggiatori statunitensi che sviluppano encefalite dopo aver visitato aree endemiche Può portare a encefalite grave e persino alla morte, specialmente nei neonati e nelle persone > 65 | |
Virus della febbre da zecca del Colorado | Stati Uniti occidentali e Canada in aree che vanno da 4000 a 10 000 piedi sul livello del mare | Raramente causa decesso | Provoca una malattia febbrile non specifica, raramente complicata da meningite o encefalite |
Virus dell'encefalite giapponese | Asia e est del Pacifico; raro negli Stati Uniti (soprattutto tra i viaggiatori di ritorno da regioni endemiche) | < 1% complessivo, ma fino al 30% dei casi gravi† | Interessa principalmente i bambini Di solito lieve e autolimitante, ma grave in circa 1 caso su 250 Vaccino usato in aree endemiche e raccomandato per i viaggiatori in queste aree |
Virus La Crosse (virus California) | Principalmente nel centro-nord degli Stati Uniti, ma geograficamente esteso | Probabilmente < 1%‡ | Probabilmente sottostimato Rappresenta la maggior parte dei casi di encefalite da arbovirus nei bambini |
Virus dell'encefalite di St. Louis | Principalmente nelle aree urbane degli Stati Uniti centrali e sudorientali, ma anche negli stati occidentali | — | Si verifica in epidemie urbane periodiche; altrimenti sporadico e raro |
Powassan virus | Principalmente negli stati nord-orientali e nella regione dei Grandi Laghi degli Stati Uniti In Canada sudorientale e in Russia (Siberia sud-orientale, a nord-est di Vladivostok) | Circa il 10-15%§ | Sebbene rara, sembra essere in crescita dal 2007; si verifica in tarda primavera fino a metà autunno, quando le zecche sono più attive Deve essere presa in considerazione nei pazienti con encefalite, specialmente in quelli con una storia di morsa di zecca, molto tempo trascorso all'aria aperta e/o residenza o recente viaggio in un'area endemica |
Virus dell'encefalite da zecche | Asia del Nord, Russia e molte parti d'Europa | Solitamente l'1-2% ma varia in base al sottotipo (0,5-35%)¶ | Si verifica dall'inizio della primavera alla fine dell'estate, quando le zecche sono più attive Incidenza massima e sintomi più gravi nelle persone ≥ 50 anni Dev'essere sospettato nei viaggiatori che hanno una malattia febbrile non specifica che progredisce in malattia neuroinvasiva entro 4 settimane dopo l'arrivo da un'area endemica e che possono aver avuto esposizione alle zecche |
Encefalite equina del Venezuela | Principalmente in alcune parti del Sud e del Centro America; solo raramente negli Stati Uniti (principalmente nei viaggiatori che ritornano da aree endemiche) | 0-1%[a], principalmente nei bambini | Vaccini disponibili per gli equini; vaccini in via di sperimentazione usati per il personale di laboratorio a rischio |
In tutti gli Stati Uniti continentali e in altre parti del Nord America Africa, Europa, Medio Oriente e Asia occidentale | Circa il 9% dei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale[b] | Dal 2017, si è diffusa dalla costa orientale, dove comparve per la prima volta nel 1999 verso tutti gli altri stati occidentali | |
Virus dell'encefalite equina dell'est | Stati Uniti orientali; alcuni casi negli stati dei Grandi Laghi | Circa il 50-70%[c] | Epidemie localizzate si verificano ogni 10-20 anni soprattutto fra i bambini piccoli e i soggetti > 55 anni |
Virus dell'encefalite equina dell'ovest | — | — | Per motivi sconosciuti, è in gran parte scomparsa dagli Stati Uniti dal 1988 |
Florida Sud America, America Centrale, Isole caraibiche, Isole del Pacifico, Capo Verde (una nazione di isole al largo della costa nord-occidentale dell'Africa), Sud-Est asiatico | — | Non ci sono stati casi di trasmissione locale del virus Zika negli Stati Uniti continentali dal 2018 ([d] ref) Può causare una malattia simile alla dengue ed è stato implicato nel causare sindrome di Guillain-Barré, danni cerebrali gravi e microcefalia nei neonati di madri infette | |
* Cerqueira-Silva T, Pescarini JM, Cardim CL, et al: Risk of death following chikungunya virus disease in the 100 million Brazilian cohort, 2015–18: A matched cohort study and self-controlled case series. Lancet Infectious Diseases 25(5):504-513, 2024. † LaBeaud AD, Bashir F, King CH: Measuring the burden of arboviral diseases: The spectrum of morbidity and mortality from four prevalent infections. Population Health Metrics 9:1, 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3024945/pdf/1478-7954-9-1.pdf ‡ Vahey GV, Lindsey NP, Staples JE, et al:: La Crosse virus disease in the United States, 2003–2019. Am J Trop Med Hyg 105(3):807-812, 2021. doi: 10.4269/ajtmh.21-0294 §Centers for Disease Control and Prevention: Powassan virus. Historic data (2004–2023). Consultato il 5/07/2024. ¶ Hills SL, Poehling KA, Chen WH, et al: Tick-borne encephalitis vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2023. MMWR Recommen Rep 72(5):1-29, 2023. [a]Centers for Disease Control and Prevention: Venezuelan equine encephalitis—Colombia, 1995. MMWR 44(39):721-724, 1995 [b] Fagre AC, Lyons S, Staples JE, et al: West Nile virus and other nationally notifiable arboviral diseases—United States, 2021. MMWR 72(34):901-906, 2023. [c]Centers for Disease Control and Prevention: Eastern Equine Encephalitis Virus. Consultato il 5/07/2024. [d] Zika Cases in the United States. Centers for Disease Control and Prevention. Consultato il 31/05/2024. | |||
Negli Stati Uniti, la più comune encefalite sporadica è causata dal virus herpes simplex; annualmente si verificano da centinaia a diverse migliaia di casi. Nella maggior parte dei casi è dovuta al virus dell'herpes simplex di tipo 1; mentre il virus dell'herpes simplex di tipo 2 potrebbe essere più comune tra i pazienti immunocompromessi. L'encefalite da virus dell'herpes simplex si verifica in qualunque periodo dell'anno, tende a colpire i soggetti < 20 o > 40 anni ed è spesso fatale se non trattata.
La rabbia rimane una causa significativa di encefalite nei paesi in via di sviluppo e causa ancora alcuni casi di encefalite negli Stati Uniti.
L'encefalite può anche manifestarsi come una tardiva riattivazione dell'infezione virale latente o subclinica. I tipi più noti sono
La panencefalite sclerosante subacuta (spesso si manifesta a distanza di anni dopo infezione da parte del virus del morbillo e si pensa rappresenti una riattivazione dell'infezione originale; è ormai rara nei paesi occidentali)
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (che è causata dalla riattivazione del virus di John Cunningham; in particolare nei pazienti con infezione da HIV in fase terminale o in quelli con immunosoppressione)
L'encefalite da herpes simplex di tipo 1 e da herpes zoster
Reazione immunologica
L'encefalite può manifestarsi come una complicanza immunologica secondaria di alcune infezioni virali o vaccinazioni. La demielinizzazione infiammatoria dell'encefalo e del midollo spinale può manifestarsi 1-3 settimane dopo l'infezione originaria (sotto forma di encefalomielite disseminata acuta); il sistema immunitario attacca uno o più antigeni del sistema nervoso centrale che assomigliano alle proteine dell'agente infettivo. Le cause più frequenti di questa complicazione in passato erano rappresentate da; morbillo, rosolia, varicella e parotite epidemica (ora tutte rare a causa della diffusione delle vaccinazioni infantili); virus del vaiolo; e vaccini a virus vivo (p. es., vecchi vaccini antirabbici preparati da estratti di cervello di ovi-caprini). Negli Stati Uniti, la maggior parte dei casi è secondaria a virus dell'influenza A o B, enterovirus, virus di Epstein-Barr (1), herpes virus (2), virus dell'epatite A o dell'epatite B o all'HIV. L'encefalite immunologicamente mediata si verifica anche in pazienti con cancro e altri disturbi autoimmuni.
Raramente, un'encefalite evidente si è sviluppata nei pazienti affetti da COVID-19, causata dalla nuova grave sindrome respiratoria pandemica acuta da coronavirus (SARS-CoV2); il meccanismo non è chiaro, ma è possibile un contributo immunologico al meccanismo dell'encefalite (2).
Le encefalopatie causate da autoanticorpi anti-proteine di membrana neuronale (p. es., recettori N-metil-d-aspartato [NMDAR]) possono mimare un'encefalite virale. Gli studi indicano che l'encefalite anti-NMDAR è più comune delle encefaliti virali. L'encefalite anti-NMDAR è stata descritta per la prima volta in giovani donne con teratomi ovarici, ma può verificarsi in entrambi i sessi e a qualsiasi età. L'encefalite anti-NMDAR si verifica anche come complicanza postinfettiva dell'encefalite da virus dell'herpes simplex, con conseguente declino clinico entro poche settimane dall'infezione da virus dell'herpes simplex.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Schwenkenbecher P, Skripuletz T, Lange P, et al; German Network for Research on Autoimmune Encephalitis: Intrathecal antibody production against Epstein-Barr, herpes simplex, and other neurotropic viruses in autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 8(6):e1062, 2021. doi: 10.1212/NXI.0000000000001062
2. Meinhardt J, Streit S, Dittmayer C, et al: The neurobiology of SARS-CoV-2 infection. Nat Rev Neurosci 25(1):30-42, 2024. doi: 10.1038/s41583-023-00769-8
Fisiopatologia dell'encefalite
Durante l'encefalite acuta, si riscontrano infiammazione e edema nelle aree infettate diffusamente negli emisferi cerebrali, nel tronco encefalico, nel cervelletto e, occasionalmente, anche nel midollo spinale. Nelle gravi infezioni possono presentarsi anche emorragie petecchiali. L'invasione virale diretta del cervello spesso danneggia i neuroni, dando talvolta origine a corpi d'inclusione microscopicamente visibili e innesca l'infiammazione che può persistere dopo l'eliminazione del virus (1). Se grave, l'infezione può provocare una necrosi emorragica cerebrale, soprattutto in caso di encefalite da virus dell'herpes simplex non trattata.
L'encefalomielite acuta disseminata è caratterizzata da aree multifocali di demielinizzazione perivenosa e dall'assenza di virus nel cervello.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Godinho-Silva C, Cardoso F, Veiga-Fernandes H: Neuro-immune cell units: A new paradigm in physiology. Annu Rev Immunol 237:19-46, 2019. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041812
Sintomatologia dell'encefalite
I sintomi dell'encefalite comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da crisi epilettiche e deficit neurologici focali. Prodromi gastrointestinali o respiratori possono precedere questi sintomi. I segni meningei sono tipicamente lievi e meno accentuati rispetto alle altre manifestazioni.
Lo stato di male epilettico, in particolare di tipo convulsivo, o il coma suggeriscono una grave infiammazione cerebrale e una prognosi infausta.
Convulsioni da stimoli olfattivi, che si manifestano come percezione di cattivi odori (uova marce, carne bruciata), indicano il coinvolgimento del lobo temporale e suggeriscono un'encefalite da virus dell'herpes simplex.
Diagnosi dell'encefalite
RM
Test del liquido cerebrospinale
L'encefalite deve essere sospettata nei pazienti con alterazioni inspiegabili dello stato mentale. La manifestazione clinica e la diagnosi differenziale possono suggerire alcune specifiche procedure diagnostiche, ma di solito vengono effettuate la RM e l'analisi del liquido cerebrospinale (includendo la PCR (Polymerase Chain Reaction) per il virus dell'herpes simplex e altri virus), in associazione di routine ad altri esami di laboratorio (p. es., test sierologici) per identificare il virus responsabile. Nonostante l'ampia disponibilità di test diagnostici, la causa di alcuni casi di encefalite resta sconosciuta.
L'encefalite da cytomegalovirus deve essere considerata in pazienti con HIV/AIDS o altre condizioni immunocompromesse e può essere diagnosticata mediante PCR (Polymerase Chain Reaction).
RM
La RM con mezzo di contrasto è sensibile per l'encefalite da virus dell'herpes simplex in fase precoce, poiché è in grado di rilevare l'edema nelle aree orbitofrontali e temporali, tipicamente colpite dal virus dell'herpes simplex. In caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la RM mostra un'estesa demielinizzazione e potrebbe anche mostrare anomalie a livello dei gangli della base e del talamo in caso di infezione del virus del Nilo occidentale e nell'encefalite equina dell'est. La RM può inoltre escludere lesioni che mimino l'encefalite virale (p. es., ascessi cerebrali, trombosi del seno sagittale).
La TC è molto meno sensibile della RM per il virus dell'herpes simplex, ma può tuttavia essere utile perché è rapidamente disponibile e può escludere condizioni che potrebbero rendere rischiosa la puntura lombare (p. es., lesioni occupanti spazio, idrocefalo, edema cerebrale).
Test su liquido cerebrospinale
Viene eseguita una puntura lombare (rachicentesi) (1, 2). Qualora ci si trovi di fronte a un'encefalite, il liquido cerebrospinale è caratterizzato da pleiocitosi linfocitica, normoglicorrachia, proteine lievemente elevate e assenza di germi patogeni dopo la colorazione di Gram e agli esami colturali (simile al liquido cerebrospinale in meningite asettica). Nelle infezioni gravi può essere presente pleiocitosi a carico dei neutrofili. Le alterazioni nel liquido cerebrospinale possono non manifestarsi fino a 8-24 h dall'esordio dei sintomi. La necrosi emorragica può determinare la presenza di molti globuli rossi nel liquido cerebrospinale e l'aumento delle proteine. I livelli di glucosio del liquido cerebrospinale possono essere bassi quando la causa è il virus varicella-zoster, la parotite o il virus della coriomeningite linfocitaria.
I prelievi di liquido cerebrospinale devono essere inviati per identificazione virale mediante PCR (reazione a catena della polimerasi) o, in casi sospetti di infezione arbovirale, per il rilevamento di anticorpi antivirali nel liquido cerebrospinale. La PCR (reazione a catena della polimerasi) del liquido cerebrospinale è il test diagnostico di scelta per l'herpes simplex di tipo 1, l'herpes simplex di tipo 2, il virus varicella-zoster, il cytomegalovirus, gli enterovirus e il virus JC. La PCR (Polymerase Chain Reaction) per il virus dell'herpes simplex nel liquido cerebrospinale è particolarmente sensibile e specifica. Tuttavia, i risultati potrebbero non essere disponibili rapidamente e, nonostante i progressi tecnologici, risultati falsi negativi e falsi positivi possono ancora verificarsi a causa di una varietà di condizioni; non solo di ordine tecnico (p. es., la presenza di sangue in caso di rachicentesi anche poco traumatica può inibire la fase di amplificazione della PCR [Polymerase Chain Reaction]). Risultati falsi negativi possono verificarsi precocemente nell'encefalite da virus dell'herpes simplex di tipo 1; se si sospetta un risultato falso negativo sulla base dei reperti clinici, il test deve essere ripetuto entro 48-72 h. Un processo di PCR (Polymerase Chain Reaction) multiplex recentemente sviluppato, che può rilevare più agenti virali e altri agenti infettivi contemporaneamente, fornisce informazioni diagnostiche entro alcune ore. Può essere necessario che i risultati della PCR (Polymerase Chain Reaction) multiplex siano confermati dalla PCR (Polymerase Chain Reaction) convenzionale.
Colture virali del liquido cerebrospinale permettono la crescita degli enterovirus ma non della maggior parte degli altri virus. Per questo motivo, colture virali del liquido cerebrospinale sono state sostituite dalla PCR (Polymerase Chain Reaction) e sono raramente utilizzate per la diagnosi.
La titolazione delle IgM virali nel liquido cerebrospinale è spesso utile per la diagnosi di infezione acuta, soprattutto in caso di encefalite da virus del Nilo occidentale, dove si rivela anche più affidabile della PCR (Polymerase Chain Reaction). I titoli di IgG e IgM nel liquido cerebrospinale possono essere più sensibili della reazione a catena della polimerasi (PCR) per l'encefalite dovuta a un'infezione da virus varicella-zoster riattivato. Test sierologici in doppio ovvero su liquido cerebrospinale e su sangue devono essere effettuati per diverse settimane, in fase acuta e durante la convalescenza; essi possono rilevare l'aumento dei titoli virali specifici per alcune infezioni.
Biopsia cerebrale
La biopsia cerebrale può anche essere indicata per i pazienti che
Stanno peggiorando
Stanno rispondendo male al trattamento con aciclovir o a un altro antimicrobico
Hanno una lesione che non è ancora stata diagnosticata
Tuttavia, la biopsia del cervello ha una bassa sensibilità tranne per quei casi il cui obiettivo è un'anomalia già precedentemente emersa dalla RM o dalla TC.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Venkatesan AR, Tunkel KC, Bloch AS, et al: Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: Consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis 57(8):1114–1128, 2013. doi.org/10.1093/cid/cit458
2. Funk S, Knapp JK, Lebo E, et al: Combining serological and contact data to derive target immunity levels for achieving and maintaining measles elimination. BMC Med 17(1):180, 2109. doi: 10.1186/s12916-019-1413-7
Trattamento dell'encefalite
Terapia di supporto
Aciclovir per encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus della varicella-zoster
La terapia di supporto per l'encefalite comprende il trattamento dei sintomi, ovvero; febbre, disidratazione, disturbi elettrolitici e convulsioni. Si deve mantenere uno stato euvolemico.
Poiché la rapida identificazione del virus dell'herpes simplex o del virus varicella-zoster mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) è difficile, il trattamento non deve essere sospeso per attendere la conferma del test. Finché la possibilità di encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus varicella-zoster non possa essere esclusa, deve essere immediatamente iniziata la terapia con aciclovir EV e continuata di solito per 14 giorni o fintanto che la presenza di tali virus non sia stata esclusa. L'aciclovir è relativamente poco tossico ma può provocare anomalie della funzionalità epatica, mielosoppressione e insufficienza renale transitoria. La somministrazione lenta di aciclovir EV per oltre 1 h con un'adeguata idratazione aiuta a prevenire la nefrotossicità. Se si sospetta il cytomegalovirus (p. es., in pazienti immunocompromessi), la PCR (Polymerase Chain Reaction) viene solitamente eseguita prima di iniziare il trattamento. L'encefalite da cytomegalovirus può essere trattata con ganciclovir e/o altri farmaci antivirali.
Siccome un'infezione batterica del sistema nervoso centrale è spesso difficile da escludere quando i pazienti appaiono seriamente malati, la terapia empirica viene somministrata finché la meningite batterica non sia esclusa.
Se si sospetta che l'encefalite sia causata da una reazione immunologica (p. es., encefalomielite acuta disseminata [encefalomielite post-infettiva]), il trattamento deve essere iniziato immediatamente; esso può comprendere la somministrazione di corticosteroidi (prednisone o metilprednisolone) e plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV.
Prognosi dell'encefalite
Il recupero da encefalite virale può richiedere molto tempo. Il tasso di mortalità varia in base all'eziologia, ma la gravità delle epidemie causate dallo stesso virus varia durante i diversi anni. I deficit neurologici permanenti si verificano con maggiore probabilità nei sopravvissuti a gravi infezioni. I pazienti possono anche sviluppare alterazioni postvirali della memoria (1).
Riferimento relativo alla prognosi
1. Kvam KA, Stahl JP, Chow FC, et al: Outcome and sequelae of infectious encephalitis. J Clin Neurol 20(1):23-36, 2024. doi: 10.3988/jcn.2023.0240
Punti chiave
I virus che causano infezioni epidemiche o sporadiche possono invadere ed infettare il parenchima cerebrale (causando encefalite) e/o determinare demielinizzazione infiammatoria postinfettiva (encefalomielite acuta disseminata).
L'encefalite causa febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da crisi epilettiche e deficit neurologici focali.
Eseguire la RM con mezzo di contrasto e l'esame del liquido cerebrospinale cefalorachidiano.
Fino a quando non si possa escludere la possibilità di un'encefalite da virus dell'herpes simplex o da virus varicella-zoster, è necessario trattare prontamente i pazienti con una terapia a base di aciclovir che va continuata di norma per 14 giorni o fino a quando l'infezione da parte di questi virus possa essere definitivamente esclusa.
Trattare l'encefalite dovuta a una reazione immunologica, con corticosteroidi e plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV.
