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Malattia di Addison

(Insufficienza corticosurrenalica primitiva o cronica)

Di

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Risorse sull’argomento

Il morbo di Addison è un'ipofunzione insidiosa e generalmente progressiva della corteccia surrenalica. Determina l'insorgenza di vari sintomi, tra cui l'ipotensione e l'iperpigmentazione e può portare a una crisi surrenalica, con collasso cardiovascolare. La diagnosi è clinica e caratterizzata da elevati livelli nel plasma di ormone adrenocorticotropo con bassi livelli di cortisolo plasmatico. Il trattamento dipende dalla causa sottostante, ma generalmente comprende la somministrazione di idrocortisone e, a volte, di altri ormoni.

L'incidenza del morbo di Addison è di circa 4/100 000 soggetti l'anno. Si manifesta in tutti i gruppi di età, quasi nelle stesse proporzioni tra i due sessi e tende a diventare clinicamente evidente in seguito a stress metabolici, a infezione o a traumi.

La crisi surrenalica (comparsa di sintomi gravi) può essere scatenata dalle infezioni acute (una causa comune è spesso la setticemia). Le altre cause comprendono i traumi, gli interventi chirurgici e la perdita di Na dovuta a eccessiva sudorazione. Anche con il trattamento, la malattia di Addison può causare un leggero aumento della mortalità. Non è chiaro se questo aumento sia dovuto a crisi surrenali maltrattate o a complicazioni a lungo termine di sovra-sostituzioni accidentali.

Eziologia

Circa il 70% dei casi di morbo di Addison negli Stati Uniti è dovuto ad atrofia idiopatica della corteccia surrenale, causata probabilmente da processi autoimmuni. I restanti casi sono dovuti alla distruzione della ghiandola surrenalica dovuta a granulomi (p. es., tubercolosi, istoplasmosi), tumori, amiloidosi, emorragia, o necrosi infiammatoria. L'ipocorticosurrenalismo può derivare anche dalla somministrazione di farmaci che bloccano la sintesi corticosteroidea (p. es., il chetoconazolo e l'anestetico etomidato).

La malattia di Addison può coesistere con il diabete mellito o con l'ipotiroidismo in una sindrome da deficit polighiandolare. Nei bambini, la causa più frequente di insufficienza surrenalica primaria è l'iperplasia surrenalica congenita, ma altre malattie genetiche sono sempre più riconosciute come cause.

Fisiopatologia

Si ha un deficit misto di mineralcorticoidi e glucocorticoidi.

Deficit di mineralcorticoidi

Dal momento che i mineralcorticoidi stimolano il riassorbimento di Na e l'eliminazione di K, il deficit comporta un'aumentata escrezione di Na e una diminuita escrezione di K, principalmente nelle urine ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto gastrointestinale. Tutto ciò determina basse concentrazioni sieriche di Na (iponatriemia) ed elevati livelli di K (iperkaliemia).

La perdita urinaria di acqua e sali determina la comparsa di una grave disidratazione, associata a ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e, infine, collasso circolatorio. Tuttavia, quando l'insufficienza surrenalica è causata da un'inadeguata produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) (insufficienza surrenalica secondaria), gli elettroliti sono spesso normali o soltanto leggermente alterati, e le alterazioni circolatorie sono meno gravi.

Carenza di glucocorticoidi

Il deficit di glicocorticoidi contribuisce all'ipotensione e determina una grave sensibilizzazione all' insulina e alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico. In assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di carboidrati a partire dalle proteine; da ciò risulta una condizione di ipoglicemia e una riduzione del glicogeno epatico. Segue una debolezza, legata in parte a un deficit di funzione neuromuscolare. Si riduce inoltre la resistenza alle infezioni, ai traumi e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione comportano una riduzione della gittata cardiaca e ciò può determinare il collasso circolatorio.

La riduzione del cortisolo ematico comporta un aumento della produzione di ormone adrenocorticotropo ipofisario e un aumento dei livelli ematici di beta-lipotropina, la quale presenta un'attività melanocito-stimolante e, insieme all'ormone adrenocorticotropo, causa l'iperpigmentazione della cute e delle mucose caratteristica del morbo di Addison. Pertanto, l'insufficienza surrenalica secondaria a deficit ipofisario non causa iperpigmentazione.

Sintomatologia

La sintomatologia precoce della malattia di Addison è costituita da astenia, affaticabilità e ipotensione ortostatica.

L'iperpigmentazione è caratterizzata da un diffuso imbrunimento cutaneo delle parti esposte e, in maniera meno evidente, di quelle non esposte del corpo, specialmente nei punti di pressione (prominenze ossee), nelle pieghe cutanee, a livello delle cicatrici e delle superfici estensorie. Sono frequenti le lentiggini scure sulla fronte, sul viso, sul collo e sulle spalle. Compaiono anomalie di colorazione nero-bluastre delle areole e delle mucose delle labbra, della bocca, del retto e della vagina.

Spesso sono presenti anoressia, nausea, vomito e diarrea. Si può osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature, associata a ipometabolismo. Possono verificarsi vertigini e attacchi sincopali.

L'insorgenza graduale e la natura non specifica dei primi sintomi spesso porta a una diagnosi iniziale errata di nevrosi. La perdita di peso, la disidratazione e l'ipotensione sono caratteristiche degli stadi avanzati del morbo di Addison.

Crisi surrenalica

La crisi surrenalica è caratterizzata da

  • Astenia profonda (debolezza)

  • Forte dolore a livello addominale, in regione lombare o alle gambe

  • Collasso vascolare periferico

  • Blocco renale con iperazotemia

La temperatura corporea può essere bassa, sebbene possa spesso manifestarsi una febbre grave, in particolare quando la crisi è scatenata da un'infezione acuta.

Un significativo numero di pazienti con una perdita parziale della funzione surrenalica (riserva corticosurrenalica limitata) appare in buona salute, ma subisce crisi surrenaliche se sottoposto a stress fisiologici (p. es., interventi chirurgici, infezioni, ustioni, patologie gravi). I soli segni presenti possono essere shock e febbre.

Diagnosi

  • Elettroliti

  • Cortisolo sierico

  • Ormone adrenocorticotropo plasmatico

  • A volte test di stimolazione all'ormone adrenocorticotropo

La diagnosi di insufficienza surrenalica, viene suggerita dalla sintomatologia. Talvolta questo tipo di diagnosi viene presa in considerazione solo sulla base della scoperta delle caratteristiche anomalie elettrolitiche, tra cui livelli bassi di Na (< 135 mEq/L [< 135 mmol/L]), livelli elevati di potassio (> 5 mEq/L [> 5 mmol/L]), bicarbonato basso (< 20 mEq/L [15 a 20 mmol/L]), e azotemia elevata, vedi tabella Risultati dei test suggestivi per malattia di Addison).

Tabella
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Risultati dei test suggestivi per malattia di Addison

Test

Risultato

Esami ematochimici

Sodiemia

< 135 mEq/L (< 135 mmol/L)

Potassiemia

> 5 mEq/L (> 5 mmol/L)

Rapporto dei livelli sierici di Na:K

< 30:1

Glicemia a digiuno

< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)

Bicarbonato plasmatico

< 15–20 mEq/L (< 15–20 mmol/L)

Azotemia

> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)

Esami ematologici

Ematocrito

Elevato

Conta dei globuli bianchi

Bassa

Linfociti

Linfocitosi relativa

Eosinofili

Aumentati

Diagnostica per immagini

RX o TC

Evidenza di

  • Calcificazioni nelle regioni surrenaliche

  • Tubercolosi renale

  • Tubercolosi polmonare

Diagnosi differenziale

L'iperpigmentazione può derivare da un carcinoma broncogeno, dall'ingestione di metalli pesanti (p. es., ferro o argento), da patologie croniche della cute o dall'emocromatosi. Anche la sindrome di Peutz-Jeghers è caratterizzata da una pigmentazione della mucosa buccale e rettale. Spesso l'iperpigmentazione è associata alla vitiligine e questo può suggerire il morbo di Addison, sebbene anche altre malattie possano provocare questa associazione.

La debolezza che deriva dal morbo di Addison scompare con il riposo, a differenza delle forme neuropsichiatriche che, spesso, sono peggiori al mattino piuttosto che dopo un periodo di attività. La maggior parte delle miopatie, che determinano debolezza, può essere esclusa dalla diagnosi differenziale in base alla loro distribuzione, all'assenza di pigmentazione anomala e ai caratteristici rilievi di laboratorio.

I pazienti con insufficienza surrenalica sviluppano ipoglicemia a digiuno, a causa della diminuita gluconeogenesi. Al contrario, i pazienti con ipoglicemia da ipersecrezione di insulina, possono avere crisi in ogni momento; di solito mostrano un appetito aumentato associato ad aumento di peso e presentano una normale funzione surrenalica.

I bassi livelli sierici di Na causati dal morbo di Addison devono essere distinti da quelli presenti nei pazienti edematosi con patologie cardiache o epatiche (specialmente quelli che assumono diuretici), dall'iponatriemia da diluizione, caratteristica della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e dalla nefrite sale disperdente. A differenza di quelli con la malattia di Addison, questi pazienti non presentano iperpigmentazione, iperkaliemia e iperazotemia.

Esami

Gli esami di laboratorio, a cominciare dai livelli plasmatici di cortisolo del mattino e dell'ormone adrenocorticotropo, confermano l'insufficienza surrenalica (vedi tabella Test di conferma sierico per la malattia di Addison). L'ormone adrenocorticotropo elevato ( 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) associato a livelli bassi di cortisolo (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) è diagnostico, soprattutto in pazienti che presentano un grave stress o uno stato di shock. Bassi livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) e di cortisolo indicano un'insufficienza surrenalica secondaria. È importante notare che la presenza di normali livelli di ormone adrenocorticotropo non sono coerenti quando i livelli di cortisolo sono molto bassi.

Se i valori di ormone adrenocorticotropo e di cortisolo sono borderline e vi è il sospetto clinico di insufficienza surrenalica, soprattutto in pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico importante, è necessario effettuare un test di stimolo. Se non c'è tempo di eseguire il test (p. es., nel caso di un intervento chirurgico d'emergenza), si somministra idrocortisone in maniera empirica (p. es.,100 mg EV o IM) e il test di stimolo viene effettuato in un secondo momento.

Test di provocazione

Il morbo di Addison viene diagnosticato dimostrando l'incapacità dell'ormone adrenocorticotropo esogeno di aumentare il cortisolo sierico. L'insufficienza surrenalica secondaria viene diagnosticata con un test di stimolo prolungato con l'ormone adrenocorticotropo, con il test al glucagone, o con il test di tolleranza insulinica. Nei test di stimolazione con glucagone, i livelli plasmatici dell'ormone adrenocorticotropo e del cortisolo non riescono ad aumentare in risposta al glucagone nei pazienti con insufficienza surrenalica secondaria. Il test di tolleranza all'insulina non si raccomanda nei pazienti con sospetta insufficienza surrenalica grave.

Il test di stimolo all'ormone adrenocorticotropo viene effettuato mediante iniezione di cosintropina (ormone adrenocorticotropo sintetico) 250 mcg EV o IM seguito da misure del cortisolo sierico. Alcuni esperti ritengono che, nel sospetto di un'insufficienza surrenalica secondaria, deve essere effettuato un test di stimolo a basso dosaggio di ormone adrenocorticotropo, usando 1 mcg EV invece dei 250 mcg standard, dal momento che tali pazienti possono reagire normalmente alle dosi maggiori. I pazienti che assumono spironolattone o supplementi di glucocorticoidi devono sospenderne l'assunzione il giorno dell'esame.

Prima dell'iniezione, i livelli di cortisolo sierico normale variano leggermente a seconda del dosaggio di laboratorio in uso ma tipicamente sono compresi fra 5 e 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) e raddoppiano, dopo 30-90 minuti dalla somministrazione, raggiungendo almeno i 20 mcg/dL (552 nmol/L). I soggetti affetti da morbo di Addison presentano prima dell'iniezione valori bassi o ai limiti inferiori della norma che non aumentano al di sopra del picco di valore di 15-18 mcg/dL (414 a 497 nmol/L) dopo 30 min. Tuttavia, i precisi valori normali dipendono dallo specifico test per il cortisolo utilizzato, e il range di normalità deve essere verificato per ogni laboratorio.

Consigli ed errori da evitare

  • I test di stimolo con insulina sono pericolosi e non devono essere effettuati.

Tabella
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Test di conferma sierico per la malattia di Addison

Test

Risultato

Ormone adrenocorticotropo plasmatico

Elevato ( 50 pg/mL [> 11 pmol/L])

Cortisolo sierico

Basso (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L])

Test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo

Subnormale (ossia, il picco di cortisolo deve essere < 15-18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L], secondo i parametri del test)

Test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo protratto (24 h)

Il cortisolo deve essere subnormale dopo un'ora e non deve aumentare ulteriormente dopo 24 h

ACTH = ormone adrenocorticotropo

Nell'insufficienza surrenalica secondaria può verificarsi una risposta normale alla cosintropina. Tuttavia, poiché l'insufficienza ipofisaria può causare un'atrofia surrenalica (e quindi una ridotta risposta all'ormone adrenocorticotropo), il paziente, in caso di sospetto deficit ipofisario, può necessitare di essere preparato con ormone adrenocorticotropo a lunga durata d'azione, 1 mg IM 1 volta/die per 3 giorni, prima di effettuare il test della stimolazione all'ormone adrenocorticotropo.

Un test di stimolo all'ormone adrenocorticotropo prolungato (prelievi eseguiti nel corso di 24 h), può essere impiegato per diagnosticare un'insufficienza surrenalica secondaria (o terziaria, ossia, ipotalamica). Viene somministrato 1 mg IM di cosintropina, e vengono misurati i livelli di cortisolo a diversi intervalli nel corso di 24 h, tipicamente a 1, 6, 12 e 24 h. I risultati della prima ora sono simili sia per il test breve (in cui i prelievi vengono sospesi dopo 1 h) che per quello prolungato, ma nel morbo di Addison non si manifesta un ulteriore incremento dopo i 60 min. Nell'insufficienza surrenalica secondaria e terziaria, invece, i livelli di cortisolo continuano ad aumentare dopo le 24 h. Unicamente nei casi di atrofia surrenalica prolungata, è necessaria una premedicazione surrenalica (con ormone adrenocorticotropo a lunga durata d'azione). Di solito si comincia con il test breve, dal momento che una risposta normale esclude la necessità di ulteriori indagini.

Se si sospetta una crisi surrenalica, la conferma del morbo di Addison da test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo è differito fino a quando il paziente non sia migliorato. Mediante il test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo, livelli elevati di ormone adrenocorticotropo insieme con livelli bassi di cortisolo confermano la diagnosi.

Test per determinare l'eziologia

Nelle società occidentali, la causa è solitamente autoimmune, a meno che non vi siano altre evidenze. Gli auto-Ac contro il surrene possono essere dosati.

Si deve effettuare una RX torace per la tubercolosi; in caso di dubbio, la TC delle ghiandole surrenali potrebbe essere utile. Nei pazienti con malattia autoimmune, le ghiandole surrenali sono atrofizzate, mentre nei pazienti con tubercolosi o altri granulomi, le ghiandole surrenali sono ingrandite (inizialmente) con calcificazioni frequenti. L'iperplasia surrenalica bilaterale, soprattutto nei bambini e nei giovani adulti, suggerisce l'esistenza di un difetto enzimatico genetico.

Trattamento

  • Idrocortisone o prednisone

  • Fludrocortisone

  • Aumento della dose durante le malattie intercorrenti

Di solito, il cortisolo viene secreto in quantità massimali nelle prime ore del mattino e in quantità minime durante la notte. Così, l'idrocortisone (identico al cortisolo) è somministrato in 2 o 3 dosi con una tipica dose totale giornaliera di 15-30 mg. Un tipo di schema terapeutico consiste in metà della dose totale al mattino, e la restante parte metà a pranzo e metà nella serata (p. es., 10 mg, 5 mg, 5 mg). Altri schemi suggeriscono di somministrare due terzi della dose totale al mattino e un terzo la sera. Bisogna evitare, in genere, di somministrare dosi immediatamente prima di andare a dormire perché possono causare insonnia. In alternativa, si può utilizzare il prednisone 5 mg per via orale al mattino ed eventualmente una dose aggiuntiva di 2,5 mg per via orale la sera. Inoltre, è raccomandata la somministrazione di fludrocortisone 0,1-0,2 mg per via orale 1 volta/die, per sostituire l' aldosterone. Il modo più semplice per regolare il dosaggio del fludrocortisone è assicurarsi che il livello di renina sia nel range di normalità e che la pressione arteriosa e il livello sierico di K siano normali.

Una normale idratazione e l'assenza di ipotensione ortostatica dimostrano l'adeguatezza della terapia sostitutiva. In alcuni pazienti, il fludrocortisone provoca ipertensione, che viene trattata riducendo il dosaggio o iniziando una terapia antipertensiva non diuretica. Alcuni medici tendono a somministrare troppo poco fludrocortisone, al fine di evitare l'uso di farmaci antipertensivi.

Le malattie intercorrenti (p. es., le infezioni) sono potenzialmente pericolose e devono essere trattate energicamente; durante la malattia, il dosaggio dell'idrocortisone deve essere raddoppiato. Se la presenza di nausea e vomito preclude la terapia orale, è necessario somministrare i farmaci per via parenterale. I pazienti devono essere istruiti su quando assumere del prednisone supplementare o dell'idrocortisone e sull'autosomministrazione parenterale di idrocortisone in situazioni di emergenza. Una siringa pronta, caricata con 100 mg di idrocortisone, deve essere sempre disponibile per il paziente. Un braccialetto o un tesserino da portare nel portafogli, che indichino la diagnosi e la terapia corticosteroidea, possono essere d'aiuto in caso di una crisi surrenalica durante la quale il paziente non sia in grado di comunicare.

Quando vi è una grave perdita di sali, come in climi molto caldi, il dosaggio di fludrocortisone può dover essere aumentato.

Nei casi di diabete mellito associato a morbo di Addison, la dose di idrocortisone non deve essere, in genere, > 30 mg/die; in caso contrario, aumenta il fabbisogno insulinico.

Trattamento della crisi surrenalica

In caso di sospetto di crisi surrenalica, bisogna instaurare immediatamente la terapia. (ATTENZIONE: durante una crisi surrenalica, un ritardo nell'avvio della terapia con corticosteroidi, in particolare se vi è ipoglicemia e ipotensione, può essere fatale.) Se il paziente è gravemente malato, la conferma mediante un test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo deve essere rimandata fino a quando il paziente non si è ripreso.

Idrocortisone 100 mg viene iniettato EV in 30 secondi e ripetuto ogni 6-8 h per le prime 24 h. Un'immediata espansione del volume intravascolare viene effettuata con 1 L di glucosio al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% in 1 o 2 h. Ulteriori quantità di soluzione fisiologica allo 0,9% vengono infuse EV fino alla correzione dell'ipotensione, della disidratazione e dell'iponatriemia. Il K sierico può diminuire bruscamente durante la fase di reidratazione, richiedendo una reintegrazione. I mineralcorticoidi non sono necessari, quando si somministrano alte dosi di idrocortisone. Quando si supera la fase acuta della malattia, si può somministrare idrocortisone 50 o 100 mg IM ogni 6 h. Il ripristino della pressione arteriosa e il miglioramento delle condizioni generali deve verificarsi entro 1 h dalla dose iniziale di idrocortisone. Possono essere necessari farmaci inotropi, fino a quando non si rendano evidenti gli effetti dell'idrocortisone.

Se il paziente è sensibilmente migliorato, durante le seconde 24 h viene solitamente somministrata una dose totale di 150 mg di idrocortisone e 75 mg vengono somministrati il 3o giorno. Successivamente, vengono somministrate quotidianamente dosi orali di mantenimento sia di idrocortisone (15-30 mg), che di fludrocortisone (0,1 mg), come descritto precedentemente. Il recupero dipende dal trattamento della causa scatenante (p. es., un'infezione, un trauma, uno stress metabolico) e da un'adeguata terapia con idrocortisone.

Per i pazienti che conservano una certa funzionalità surrenalica residua e che sviluppano una crisi surrenalica acuta in seguito a stress, il trattamento con idrocortisone è lo stesso, ma sono necessarie minori quantità di liquidi.

Consigli ed errori da evitare

  • Quando si sospetta una crisi surrenalica, somministrare immediatamente idrocortisone; qualsiasi ritardo, anche per eseguire test diagnostici, può essere fatale.

Trattamento delle complicanze

La febbre > 40,6° C talvolta accompagna la fase di reidratazione. Tranne che in presenza di ipotensione, possono essere somministrati con cautela antipiretici per via orale (p. es., aspirina 650 mg). Le complicanze della terapia corticosteroidea possono comprendere le reazioni psicotiche. Se le reazioni psicotiche si manifestano, il dosaggio di idrocortisone può essere ridotto al livello minimo compatibile col mantenimento della pressione arteriosa e di una buona funzione cardiovascolare. Possono essere temporaneamente necessari antipsicotici, ma non ne deve essere prolungato l'uso.

Punti chiave

  • La malattia di Addison è un'insufficienza surrenalica primitiva.

  • Debolezza, affaticamento, e iperpigmentazione (abbronzatura generalizzata o macchie nere che coinvolgono la pelle e le mucose) sono tipiche.

  • Si riscontrano livelli sierici ridotti di Na ed elevati di K e elevata azotemia.

  • Di solito, i livelli plasmatici dell'ormone adrenocorticotropo sono elevati mentre i livelli sierici di cortisolo sono bassi.

  • Vengono somministrate dosi sostitutive di idrocortisone e fludrocortisone; le dosi devono essere aumentate durante malattie intercorrenti.

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