L'insufficienza ovarica primaria è l'esaurimento o la disfunzione dei follicoli ovarici con ipogonadismo e cessazione delle mestruazioni prima dei 40 anni. La diagnosi viene fatta in caso di amenorrea della durata da 4 a 6 mesi in combinazione con elevati livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) e diminuzione dei livelli di estradiolo ottenuti a distanza di 1 mese. Solitamente, il trattamento è la terapia combinata con estroprogestinico.
L'insufficienza ovarica primaria è caratterizzata da una ridotta funzione ovarica, con conseguente diminuzione della produzione di ormoni steroidei sessuali (estrogeni, progesterone e testosterone). Le pazienti sperimentano sintomi (p. es., vampate di calore) ed effetti menopausali (p. es., aumento del rischio di osteoporosi) e infertilità.
Questo disturbo è anche chiamato insufficienza ovarica prematura. Questo disturbo si chiamava insufficienza ovarica precoce o menopausa precoce; tuttavia, questi termini sono fuorvianti perché alle donne con insufficienza ovarica primaria non sempre si interrompono le mestruazioni e le loro ovaie non sempre smettono di funzionare del tutto. Così, una diagnosi di insufficienza ovarica primaria non sempre significa che la gravidanza è impossibile. L'insufficienza ovarica primaria differisce dalla menopausa a causa della variabilità residua della funzione ovarica e dei follicoli primordiali; la menopausa si verifica quando i follicoli primordiali sono esauriti, con conseguente cessazione totale delle mestruazioni.
Nell'insufficienza ovarica primaria, la funzione ovarica è compromessa a causa di uno dei seguenti:
Diminuzione del numero di follicoli ovarici
Accelerazione della distruzione del follicolo
Scarsa risposta follicolare alle gonadotropine
A causa della mancanza di follicoli funzionali, i livelli di ormoni steroidei sessuali rimangono bassi nonostante gli alti livelli di gonadotropine circolanti (specialmente l'ormone follicolo-stimolante [FSH]).
Eziologia dell'insufficienza ovarica primaria
L'insufficienza ovarica primaria è causata da diversi tipi di esposizioni o problemi medici (vedi tabella Eziologie dell'insufficienza ovarica primaria). La distribuzione della prevalenza di ciascun tipo di eziologia è approssimativamente (1) la seguente:
Genetica (dal 10 al 30%)
Autoimmune (dal 5 al 17%)
Tossica, metabolica o infettiva (1%)
Iatrogena (dal 6 al 47%)
Idiopatica (dal 39 al 67%)
Le malattie genetiche che possono causare insufficienza ovarica primaria comprendono (2):
Sindrome di Turner (45,X oppure 45,X/46,XX oppure 45,X/47,XXX mosaici)
Sindrome dell'X fragile (causata da una premutazione del gene FMR1)
Le malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y possono anche causare insufficienza ovarica primaria. Queste malattie, che sono solitamente evidenti entro i 35 anni di età, aumentano il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali.
Le pazienti con insufficienza ovarica primaria hanno spesso altri disturbi autoimmuni (p. es., diabete di tipo 1, tiroidite).
L'anamnesi familiare di menopausa precoce, anche in assenza di un'eziologia genetica, aumenta la probabilità di menopausa prematura.
Eziologie dell'insufficienza ovarica primaria
Causa | Esempi |
|---|---|
Anomalie genetiche o congenite | Disgenesia gonadica secondaria a difetti genetici (p. es., la sindrome di Turner [45,X o mosaico 45,X/46,XX o 45,X/47,XXX] o disgenesia gonadica mista) Premutazione FMR1 (sindrome dell'X fragile) Trisomia X con o senza mosaicismo cromosomico Rare anomalie genetiche autosomiche Ridotto numero di cellule germinali (a causa di difetti nella ricombinazione meiotica, disorganizzazione del pool di cellule germinali) |
Autoimmune (cause o disturbi associati) | Disturbi autoimmuni associati (in genere, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, morbo di Addison, lupus eritematoso sistemico e diabete di tipo 1) |
Alterazioni metaboliche | Deficit di 17alfa-odrossilasi Deficit di 17,20-liasi Deficit di colesterolo desmolasi |
Esposizioni tossiche o infettive | Infezioni (p. es., parotite, tubercolosi) Atresia follicolare accelerata (idiopatica) Fumo di sigaretta |
Iatrogene e altre cause | Agenti chemioterapici (specialmente alchilanti) Irradiazione delle ovaie (dose totale di radiazioni > 6 Gy) Ooforectomia bilaterale |
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Sintomatologia dell'insufficienza ovarica primaria
L'insufficienza ovarica primaria si presenta solitamente con un'amenorrea primaria o secondaria, sebbene alcune donne possano avere sanguinamento uterino irregolare a causa di ovulazione intermittente o altre cause di sanguinamento del tratto genitale.
L'insufficienza ovarica primaria può includere uno spettro di disfunzioni ovariche, da alterazioni lievi alla completa cessazione della funzione ovarica. Così, i sintomi o i segni possono comprendere infertilità inspiegata, amenorrea o sanguinamento irregolare, e/o spesso sintomi o segni di carenza di estrogeni (p. es., osteoporosi, vaginite atrofica, diminuzione della libido). Possono anche avere cambiamenti di umore, compresa la depressione.
All'esame pelvico, ci possono essere prove di deficit di estrogeni (ossia, atrofia vulvovaginale). Le ovaie sono di solito piccole e appena palpabili, ma possono essere aumentate di volume se vi è ooforite immuno-mediata.
Le donne possono anche avere sintomi e segni della malattia causale (p. es., dismorfismi a causa di sindrome di Turner, disabilità intellettuale, dismorfismi e autismo da sindrome dell'X fragile, raramente ipotensione ortostatica, iperpigmentazione, e peli ascellari e pubici diminuiti a causa di un'insufficienza surrenalica).
Diagnosi dell'insufficienza ovarica primaria
Livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) ed estradiolo
Test per escludere altre cause di amenorrea o mestruazioni irregolari (incluso il test di gravidanza)
Test per valutare i disturbi autoimmuni associati (test di funzionalità tiroidea, glicemia a digiuno, elettroliti e creatinina)
In alcuni casi, test genetico
L'insufficienza ovarica primaria viene diagnosticata nelle donne di età < 40 anni che presentano amenorrea della durata di 4-6 mesi in combinazione con FSH elevato e livelli di estradiolo diminuiti ottenuti a distanza di un mese (1).
La valutazione deve escludere altre cause di amenorrea o mestruazioni irregolari. Gli esami del sangue iniziali sono la beta-gonadotropina corionica umana sierica, l'FSH, l'estradiolo, l'ormone tireostimolante e la prolattina.
Si misurano i livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e di estradiolo, ogni settimana, per 2-4 settimane; se i livelli di ormone follicolo-stimolante sono alti (> 20 mUI/mL ma solitamente > 30 mUI/mL) e i livelli di estradiolo sono bassi (solitamente < 20 pg/mL), è confermata l'insufficienza ovarica.
I livelli di ormone antimülleriano possono anche essere misurati. Alcuni esperti non utilizzano questo test di routine nella diagnosi di insufficienza ovarica primaria, ma è utile per valutare la riserva ovarica nelle donne che desiderano una gravidanza (2). Poiché l'ormone antimülleriano viene prodotto solo in piccoli follicoli ovarici, i livelli ematici di questo ormone sono stati utilizzati per tentare di diagnosticare una riserva ovarica ridotta. I livelli normali sono tra 1,5 e 4,0 ng/mL. Un livello molto basso suggerisce riserva ovarica ridotta. Gli endocrinologi dell'apparato riproduttivo usano i livelli di ormone antimülleriano per aiutare a prevedere quali donne possono rispondere scarsamente ai farmaci per la fertilità e generalmente quali coppie hanno meno probabilità di avere successo con il trattamento della fertilità. L'ormone antimülleriano può essere prelevato in qualsiasi momento durante il ciclo mestruale. Nuovi test ormonali antimülleriani più sensibili possono aiutare i medici a diagnosticare l'insufficienza ovarica primaria.
Ulteriori test vengono effettuati sulla base della sospetta eziologia.
La consulenza genetica e il test per la premutazione di FMR1 sono indicati se le donne hanno un'anamnesi familiare di insufficienza ovarica primaria o hanno ritardo mentale, tremore o atassia. Il cariotipo è determinato se le donne con insufficienza ovarica confermata hanno età < 35 anni o se è sospettata una premutazione del FMR1.
Se il cariotipo è normale o se si sospetta una causa autoimmune, vengono eseguiti i test per il siero surrenale e per gli anticorpi idrossilasi anti-21 (autoanticorpi surrenali).
I test per gli anticorpi anti-ovarici non sono raccomandati perché la precisione nei test è scarsa (3). La biopsia ovarica non è indicata.
Se si sospetta una causa autoimmune, vengono inoltre effettuati test per l'ipotiroidismo autoimmune; essi comprendono la misurazione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH), della tiroxina (T4) e degli anticorpi antiperossidasi tiroidea e antitireoglobulina.
Se si sospetta insufficienza surrenalica, la misurazione del livello di cortisolo mattutino o un test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) possono confermare la diagnosi.
Altri test per una disfunzione autoimmune devono essere eseguiti se l'anamnesi, i sintomi e i segni suggeriscono un disturbo particolare.
Al momento della diagnosi di insufficienza ovarica primaria, si può misurare una densità ossea basale e quindi deve iniziare uno screening di routine diversi anni dopo la diagnosi.
Livelli più bassi di estrogeni aumentano il rischio di aterosclerosi, possibilmente correlata a una disfunzione endoteliale. Le donne con insufficienza ovarica primaria devono essere valutate per i fattori di rischio cardiaco.
Alle pazienti si devono chiedere informazioni su secchezza vaginale e dispareunia o altri sintomi della sindrome genitourinaria della menopausa e si deve valutare periodicamente l'atrofia vulvovaginale con un esame pelvico.
Riferimenti diagnostici
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Trattamento dell'insufficienza ovarica primaria
Contraccettivi estroprogestinici o terapia ormonale (terapia ormonale combinata o terapia ormonale sostitutiva)
Fecondazione in vitro se si desidera una gravidanza
Le donne che hanno insufficienza ovarica primaria e non desiderano una gravidanza possono essere trattate con contraccettivi estroprogestinici (ciclici o a ciclo prolungato) o con terapia estroprogestinica (ciclica o continua).
La terapia ormonale combinata ciclica è somministrata fino a circa i 51 anni (l'età media per la menopausa) a meno che questi ormoni non siano controindicati (1); questa terapia allevia i sintomi da deficit di estrogeni, aiuta a mantenere la densità ossea, e può aiutare a prevenire coronaropatie, morbo di Parkinson, cambiamenti di umore (compresa la depressione), vaginite atrofica, e demenza. Una volta che le donne raggiungono l'età media della menopausa, l'eventuale continuazione della terapia ormonale dipende dal quadro clinico personale della donna (p. es., gravità dei sintomi, rischio di fratture).
A meno che le donne con insufficienza ovarica primaria non ricevano terapia con estrogeni fino all'età di circa 51 anni (l'età media della menopausa), il rischio di osteoporosi, di demenza, di morbo di Parkinson, di depressione e di coronaropatia è aumentato.
Per le donne che desiderano una gravidanza un'opzione può essere la fecondazione in vitro di ovociti da donatrice con estrogeni esogeni e un progestinico, che consentono all'endometrio di sostenere l'embrione trasferito. L'età della donatrice dell'ovocita è più importante dell'età della destinataria. Questa tecnica è abbastanza efficace, ma anche senza di essa, alcune donne con diagnosi di insufficienza ovarica primaria riescono a rimanere incinte. Nessun trattamento è stato dimostrato essere in grado di aumentare il tasso di ovulazione o ripristinare la fertilità in donne con insufficienza ovarica primaria (2). Tuttavia, è in fase di studio il ripristino della fertilità.
Altre opzioni per le donne che desiderano una gravidanza comprendono la crioconservazione di tessuto ovarico, ovociti o embrioni e la donazione di ovociti ed embrioni. Queste tecniche possono essere utilizzate prima o durante l'insufficienza ovarica, specialmente nelle pazienti affette da cancro. Le ovaie neonatali e adulte possiedono un piccolo numero di cellule staminali oogoniali che può stabilmente proliferare per mesi e produrre ovociti maturi in vitro; queste cellule possono essere usate per sviluppare trattamenti di sterilità in futuro. Il trapianto di tessuto ovarico ha avuto successo e, in futuro, può diventare un'opzione per le donne che non sono più fertili (3). È in fase di studio l'attivazione dei follicoli dormienti con l'inibitore dell'omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN) seguita dal reimpianto di campioni ovarici trattati (4).
Circa il 5-10% delle donne con insufficienza ovarica primaria alla fine rimane incinta da sola, senza trattamenti di fertilità.
Salvo controindicazioni, si raccomandano la terapia ormonale della menopausa o i contraccettivi estroprogestinici piuttosto che altri trattamenti ossei specifici (p. es., bisfosfonati) per prevenire la perdita ossea in donne con insufficienza ovarica primaria; questi trattamenti sono dati fino a quando le donne raggiungono l'età media della menopausa (circa 51 anni), quando il trattamento può essere rivalutato.
Per aiutare a prevenire l'osteoporosi, le donne con insufficienza ovarica primaria devono consumare una quantità adeguata di calcio e di vitamina D (nella dieta e/o come integratori).
Le donne con sindrome genitourinaria della menopausa devono essere trattate con lubrificanti e idratanti non ormonali, terapia ormonale vaginale o altre misure, se necessario per controllare i sintomi.
Le donne con un cromosoma Y necessitano di ovariectomia bilaterale tramite laparotomia o laparoscopia perché il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali è aumentato.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Published 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Linee guida per l'insufficienza ovarica primaria
Di seguito è riportato un elenco di linee guida sulla pratica clinica di società mediche professionali o governative riguardanti questo problema medico (questo non è un elenco completo):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Punti chiave
Sospettare un'insufficienza ovarica primaria nelle donne con anomalie mestruali inspiegabili, infertilità, o sintomi di carenza di estrogeni. Valutare le donne con mestruazioni irregolari se di età inferiore ai 40 anni.
Confermare la diagnosi misurando l'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) (che è alto, di solito > 30 mUI/mL) ed estradiolo (che è basso, in genere < 20 pg/mL).
Valutare per atrofia vulvovaginale (sindrome genitourinaria della menopausa).
Valutare i fattori di rischio cardiaci perché i livelli più bassi di estrogeni aumentano il rischio di aterosclerosi, possibilmente correlata a una disfunzione endoteliale.
Considerare una scansione DEXA di base/iniziale.
Se viene identificata una causa autoimmune, effettuare test per altre malattie autoimmuni come gli anticorpi antitiroidei e antisurrenalici.
Considerare il cariotipo e il test per la sindrome dell'X fragile; le donne con materiale del cromosoma Y richiedono l'ooforectomia.
Per le persone con sindrome di Turner, considerare l'ecocardiografia cardiaca e l'ecografia renale.
Per coloro che desiderano una gravidanza, misurare il livello di ormone antimülleriano e fornire consulenza sulle implicazioni per la fertilità e indirizzare all'endocrinologia riproduttiva.
Salvo controindicazioni, prescrivere cicli di terapia di estroprogestinici (terapia ormonale combinata) da assumere fino a circa i 51 anni di età (l'età media per la menopausa) per mantenere la densità ossea e alleviare i sintomi e le complicanze della carenza di estrogeni.
