Rheumatoide Arthritis (RA)

1. 1. Dedmon LE: The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 59(10):2661-2670, 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa232

2. 2. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904

3. 3. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552

1. 1. Gravallese EM, Firestein GS: Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med 388(6):529-542, 2023. doi:10.1056/NEJMra2103726

2. 2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223

3. 3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2

4. 4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296

5. 5. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Online veröffentlicht am 10. September 2023. doi:10.1002/acr.25231

Subkutane Rheumaknoten sind nicht gerade ein Frühbefund, können sich aber im Verlauf bei bis zu 30% der Patienten entwickeln, oft an Stellen, die Druck und chronischer Reizung ausgesetzt sind (z. B. Streckseite des Unterarms, Metakarpophalangealgelenke, Fußsohlen) (1). Paradoxerweise kann die rheumatoide Knötchenbildung bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, zunehmen (beschleunigte Nodulose), obwohl die Gelenkentzündung unterdrückt wird. Viszerale Knötchen (z. B. in der Lunge) sind in der Regel asymptomatisch und können bei schwerer rheumatoider Arthritis auftreten. Die pulmonalen Knötchen der rheumatoiden Arthritis können von Lungenknötchen anderer Ätiologie ohne Biopsie nicht unterschieden werden.

Andere extraartikuläre Komplikationen sind Vaskulitis, die Ulzera der Beine, digitale Ischämie oder multiple Mononeuropathie (Mononeuritis multiplex), Pleura- oder Perikardergüsse verursacht, obliterative Bronchiolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Perikarditis, Myokarditis, Lymphadenopathie, Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Skleromalazie und Episkleritis.

Ein Befall der Halswirbelsäule, in der Regel bei Patienten mit langjähriger destruktiver Erkrankung, kann eine atlantoaxiale Dislokation und Rückenmarkskompression verursachen; die Subluxation kann sich bei Streckung des Halses (z. B. während der endotrachealen Intubation) verschlimmern. Wichtig ist, dass die Instabilität der Halswirbelsäule in der Regel asymptomatisch ist.

HWS-Beteiligung bei rheumatoider Arthritis

Bild

Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.

Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein erhöhtes Risiko für frühzeitige koronare Herzkrankheit, metabolische Knochenerkrankungen wie Osteopenie und Osteoporose sowie verschiedene Krebsarten (Lungenkrebs, lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs ohne Melanom), die möglicherweise mit den zugrunde liegenden, unkontrollierten systemischen Entzündungsprozessen zusammenhängen (2).

Beispiele für Rheumaknoten

Rheumaknoten (Ulna)

Subkutane Rheumaknoten (Pfeile) bilden häufig Druckstellen wie bei diesem Patienten mit Olekranon-Bursitis. Die Knoten können innerhalb des subkutanen Gewebes über den Schleimbeuteln oder subperiostal der Streckseite der Ulna liegen.

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Mit Genehmigung des Herausgebers. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Rheumaknoten (Fuß)

Dieses Foto zeigt rheumatoide Knötchen an der Fußsohle bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis. Rheumaknoten sind oft mit einer sie umgebenden Flüssigkeit in einer durch Druck verschlimmerten "Pseudobursa" assoziiert.

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DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Rheumathoide Knötchen (Hand)

Dieses Foto zeigt ein rheumatoides Knötchen über dem Metacarpalgelenk eines Patienten mit rheumatoider Arthritis.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Rheumaknoten (Ulna)

Subkutane Rheumaknoten (Pfeile) bilden häufig Druckstellen wie bei diesem Patienten mit Olekranon-Bursitis. Die Knoten können innerhalb des subkutanen Gewebes über den Schleimbeuteln oder subperiostal der Streckseite der Ulna liegen.

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Mit Genehmigung des Herausgebers. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Rheumaknoten (Fuß)

Dieses Foto zeigt rheumatoide Knötchen an der Fußsohle bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis. Rheumaknoten sind oft mit einer sie umgebenden Flüssigkeit in einer durch Druck verschlimmerten "Pseudobursa" assoziiert.

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DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Rheumathoide Knötchen (Hand)

Dieses Foto zeigt ein rheumatoides Knötchen über dem Metacarpalgelenk eines Patienten mit rheumatoider Arthritis.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

1. 1. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Online veröffentlicht am 10. September 2023. doi:10.1002/acr.25231

2. 2. Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A: Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev 20(4):102776, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2021.102776

Viele Krankheiten können einer rheumatoiden Arthritis ähneln:

• Chronische kristallinduzierte Arthritis (insbesondere durch Kalziumpyrophosphat-Dihydrat CPPD)

• Systemischer Lupus erythematodes

• Sarkoidose (verursacht selten eine polyartikuläre Arthritis)

• Reaktive Arthritis

• Psoriasisarthritis

• Spondylitis ankylosans

• Infektiöse Ursachen wie Hepatitis C, Parvovirus B19, Alpha-Virus Lyme-Borreliose, und Whipple-Krankheit

• Osteoarthritis

Einige Patienten mit kristallinduzierter Arthritis, insbesondere Kalziumpyrophosphat-Arthritis, können die Kriterien für rheumatoide Arthritis erfüllen; eine Untersuchung der Synovialflüssigkeit sollte jedoch die Diagnose klären. Das Vorhandensein von Kristallen macht eine rheumatoide Arthritis unwahrscheinlich, obwohl die Kalziumpyrophosphatkristallkrankheit und die rheumatoide Arthritis bei ein und demselben Patienten nebeneinander auftreten können. Gelenkbeteiligung und subkutane Knötchen können durch systemischen Lupus erythematodes (SLE), Gicht, Cholesterin und Amyloidose sowie rheumatoide Arthritis entstehen; gelegentlich kann eine Aspiration oder Biopsie der Knötchen erforderlich sein.

Ein systemischer Lupus erythematodes kann dadurch identifiziert werden, dass Hautläsionen an lichtexponierten Stellen, Haarausfall, orale und nasale Schleimhautläsionen, Fehlen von Gelenkerosionen, selbst bei langanhaltender Arthritis, Gelenkflüssigkeit, die oft eine Leukozytenzahl < 2000/mcl (2 × 10⁹/l) aufweist (mit vorherrschenden mononukleären Zellen), anti-ds-DNA-Antikörper, Nierenbeteiligung und niedrige Serumkomplementspiegel nachweisbar sind. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis haben Schwanenhals- und Ulnardeviation-Deformitäten bei SLE (Jaccoud-Arthropathie) oft keine ausgeprägte synoviale Proliferation und sind in der Regel reduzierbar.

Arthritis, die der rheumatoiden Arthritis ähnelt, kann auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen auftreten (z. B. Polyarteriitis, systemische Sklerose, Dermatomyositis oder Polymyositis), oder es können Merkmale von mehr als einer Krankheit vorliegen, was auf ein Überlappungssyndrom hindeutet.

Sarkoidose, Morbus Whipple, multizentrische Retikulohistiozytose und andere Systemkrankheiten können ebenfalls die Gelenke befallen; typische sonstige Befunde und ggf. eine bioptische Abklärung können diese Diagnosen abgrenzen. Akutes rheumatisches Fieber hat ein wanderndes Muster der Gelenkbeteiligung und Hinweise auf eine vorangegangene Streptokokkeninfektion (Kultur oder veränderter Antistreptolysin O-Titer); im Gegensatz dazu neigt die rheumatoide Arthritis dazu, die Gelenke additiv und über einen längeren Zeitraum hinweg zu befallen.

Reaktive Arthritis lässt sich durch vorausgehende gastrointestinale oder urogenitale Symptome, asymmetrischen Befall vorwiegend großer Gelenke oder mit diffus geschwollenen (Wurst-)Fingern (Daktylitis) und Schmerzen an der Achillesferse und den Iliosakralgelenken, Bindehautentzündung, Iritis, schmerzlose Mundgeschwüre, Balanitis circinata oder Keratoderma blennorrhagicum an den Fußsohlen und anderen Stellen unterscheiden.

Die Psoriasisarthritis weist oft einen asymmetrischen Befall auf und ist normalerweise RF-negativ, die klinische Abgrenzung kann allerdings schwierig sein, wenn Haut- und Nagelbefall fehlen. Eine distale Beteiligung des Interphalangealgelenks und eine stark verstümmelnde Arthritis (Arthritis mutilans) sind stark suggestiv, ebenso wie das Vorhandensein einer Daktylitis. Die Psoriasisarthritis kann die Iliosakralgelenke und die untere Wirbelsäule betreffen. Die Unterscheidung zwischen Psoriasis-Arthritis und rheumatoider Arthritis ist wichtig, da die Reaktion auf bestimmte Medikamente unterschiedlich ist.

Die ankylosierende Spondylitis kann u. a. durch den Befall des Achsenskeletts sowie das Fehlen von Rheumaknoten und RF abgegrenzt werden. Das humane Leukozytenantigen-B27-Allel ist bei 90% der weißen Patienten mit Spondylitis ankylosans vorhanden.

Arthrose kann durch die betroffenen Gelenke, das Fehlen von rheumatoiden Knoten, systemischen Manifestationen oder hohen RF- oder Anti-CCP-Titern sowie durch die Leukozytenzahl in der Synovialflüssigkeit < 2000/mcl (2 × 10⁹/l) differenziert werden. Arthrose an den Händen betrifft in der Regel die distalen Interphalangealgelenke (DIP), die Daumengrundgelenke und die proximalen Interphalangealgelenke (PIP). Die Arthrose kann die Metakarpophalangealgelenke betreffen, aber in der Regel weniger als die anderen Gelenke, und verschont in der Regel den Bereich des Styloideus ulnaris und das Handgelenk. Die rheumatoide Arthritis betrifft nicht die DIP-Gelenke.

1. 1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al: Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 146(11):797-808, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008

2. 2. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R: Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727-734. doi:10.1155/2013/726598

3. 3. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:50S-57S. doi:10.1016/j.amjmed.2003.12.012

Lebensstilmaßnahmen spielen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsbewältigung, und ACR (3) und EULAR haben ausführliche Empfehlungen dazu abgegeben (4). Zu diesen Maßnahmen gehören regelmäßige Bewegung, gesunde Ernährung, Erreichen und Halten eines gesunden Gewichts, mäßiger Alkoholkonsum, Raucherentwöhnung und Veränderungen am Arbeitsplatz, falls dies für eine aktive Teilnahme am Arbeitsleben erforderlich ist. Ein guter Schlaf sollte auch gefördert werden, da schlechter Schlaf die Schmerzen verschlimmern kann.

Eine nährstoffreiche Ernährung, wie z. B. die "Mittelmeerdiät", die reich an Obst und Gemüse und arm an verarbeiteten Lebensmitteln ist, wird gefördert. Zusätzlich zu den kardiovaskulären Vorteilen der mediterranen Ernährung deuten begrenzte Beobachtungsdaten darauf hin, dass sie auch positive Auswirkungen auf die Schmerzen von Patienten mit rheumatoider Arthritis hat. Bei einigen Patienten kommt es zu nahrungsmittelbedingten Exazerbationen (5); es konnte jedoch nicht reproduzierbar nachgewiesen werden, dass bestimmte Nahrungsmittel die Symptome der rheumatoiden Arthritis verschlimmern oder lindern. Die Substitution von Omega-3-Fettsäuren (in Fischölen) durch diätetische Omega-6-Fettsäuren (in Fleisch) lindert bei einigen Patienten teilweise die Symptome, da angenommen wird, dass diese Fettsäuren durch eine vorübergehende Verringerung der Produktion von entzündlichen Prostaglandinen und möglicherweise durch eine Veränderung des Darmmikrobioms wirken.

Fehlinformationen über Lebensmittel und Ernährung, die sich an Patienten mit rheumatoider Arthritis richten, sind weit verbreitet, und die Patienten sollten an zuverlässige Informationsquellen verwiesen werden.

Eine Gelenkschienung kann schwere Schmerzsymptome oder kompressive Neuropathien lindern. Kälte kann eingesetzt werden, um die Schmerzen in einem Gelenk sowie die Schwellung zu reduzieren. Eine Versorgung mit orthopädischen Schuhen oder Sportschuhen mit Fersenpolstern und Unterstützung des Fußgewölbes ist sehr häufig von Nutzen; durch die Verwendung von Metatarsalpolstern kann der schmerzhafte Druck des Körpergewichts auf die Metatarsophalangealgelenke verringert werden. Bei schweren Deformitäten muss maßangefertigtes Schuhwerk verwendet werden. Ergotherapie und Hilfsmittel erleichtern Patienten mit fortgeschrittener destruierender rheumatoider Arthritis die Ausübung von Alltagsaktivitäten.

Bewegungsübungen sollten durchgeführt werden, soweit sie toleriert werden. In akut-entzündlichen Phasen kommen passive Übungen zur Anwendung, um Beugekontrakturen entgegenzuwirken. Eine Wärmetherapie kann angewendet werden, um die Steifigkeit zu verringern. Passive Bewegungsübungen im warmen Wasser sind hilfreich, weil Wärme die Muskelfunktion verbessert, indem sie Steifheit und Muskelkrämpfe reduziert. Allerdings kann Beugekontrakturen effektiver entgegengewirkt und die Muskelkraft erfolgreicher wiederhergestellt werden, wenn die Entzündung im Rückgang begriffen ist. Aktives Bewegungstraining (inkl. Gehen und spezielle Übungen für die betroffenen Gelenke), die die Muskelmasse wieder aufbauen und die volle Beweglichkeit wiederherstellen, werden empfohlen. Vorhandene Beugekontrakturen können ein intensives Übungsprogramm, Stützverbände oder sogar Immobilisierung (Schienung) in gestreckter Lagerung erfordern. Die Erwärmung der Finger durch Paraffinbäder kann Fingerübungen erleichtern.

Massage von ausgebildeten Therapeuten, Traktion, und Tiefenwärmebehandlung mit Diathermie oder Ultraschall können vorübergehend nützliche Ergänzungen zur pharmakologischen Therapie sein.

Eine Operation kann dann in Erwägung gezogen werden, wenn die medikamentöse Therapie nicht erfolgreich ist. Chirurgische Eingriffe müssen immer im Hinblick auf die gesamte Krankheitslast und die Erwartungen des Patienten betrachtet werden. So ist der Einsatz von Krücken in der Rehabilitation stark limitiert, wenn Hände und Arme deformiert sind; ebenso limitieren stark betroffene Füße und Kniegelenke den Nutzen eines Hüfteingriffs. Für jeden Patienten müssen die Indikationen unter Berücksichtigung des Funktionsstatus abgeschätzt werden, Aufrichtung von ulnaren Abweichungen der Finger kann die Handfunktion nicht unbedingt verbessern. Eine Operation wird vorzugsweise in Zeiten der Krankheitsruhe oder geringer Krankheitsaktivität durchgeführt, kann aber auch bei aktiver Krankheit erforderlich sein.

Eine Arthroplastik mit Gelenkersatz ist indiziert, wenn Schäden die Funktion stark einschränken; die Erfolgsaussichten für einen totalen Hüft- und Kniegelenkersatz sind im Allgemeinen günstig (6, 7). Hüft- und Knieprothesen können starke Aktivitäten einschränken (z. B. durch Wettkampfsport). Die Resektion subluxierter und schmerzhafter MTP-Köpfchen kann die Gehfähigkeit erheblich verbessern. Arthrodesen des Daumens können die Stabilität der Greiffunktion gewährleisten. Eine Versteifungsoperation am Nacken kann bei einer erheblichen C1-2-Subluxation mit starken Schmerzen oder möglicher Kompression des Rückenmarks erforderlich sein. Eine arthroskopische oder offene Synovektomie reduziert die Gelenkentzündung, ist aber meist nur vorübergehend wirksam, es sei denn, die Krankheitsaktivität kann kontrolliert werden. Das Absetzen einiger immunsuppressiver Medikamente (nicht unbedingt Methotrexat) zum Zeitpunkt der Endoprothese sollte in Betracht gezogen werden, um das Infektionsrisiko zu verringern (8). Selbst niedrig dosiertes Prednison (< 7,5 mg pro Tag) kann das Infektionsrisiko erhöhen.

1. 1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752

2. 2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655

3. 3. England BR, Smith BJ, Baker NA, et al: 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 75(8):1299-1311, 2023. doi:10.1002/art.42507

4. 4. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al: 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis 82(1):48-56, 2023. doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020

5. 5. Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al: Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(12):1920-1925. doi:10.1002/acr.23225

6. 6. Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y: Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum 56:152061, 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061

7. 7. Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al: The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford) 58(6):1016-1024, 2019. doi:10.1093/rheumatology/key409

8. 8. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al: 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 69(8):1538-1551, 2017. doi:10.1002/art.40149

(Siehe Tabelle Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis für unerwünschte Wirkungen von anderen Medikamenten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis).

Konventionelle synthetische (nicht-biologische) DMARDs verlangsamen das Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis und sind für fast alle Patienten mit rheumatoider Arthritis indiziert. Chemisch und pharmakologisch unterscheiden sich die einzelnen Substanzen voneinander. Der Wirkeintritt erfolgt erst nach Wochen oder Monaten. Viele konventionelle synthetische DMARD liefern in bildgebenden Untersuchungen den Nachweis für eine verminderte Schädigung, was vermutlich auf eine Abnahme der Krankheitsaktivität zurückzuführen ist (4). Die Patienten sollten umfassend über die Risiken dieser Medikamente aufgeklärt werden und engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Bei der Verwendung konventioneller synthetischer DMARDs sollten die folgenden Grundsätze beachtet werden:

• Kombinationen von DMARDs können wirksamer sein als ein einzelner Wirkstoff. So wurde für die Dreifachtherapie mit Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Methotrexat eine bessere Wirkung nachgewiesen als für Methotrexat allein oder die Kombination der beiden ersten Substanzen (5).

• Die Kombination eines DMARD mit einem biologischen DMARD, wie z. B. Methotrexat plus einem Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitor oder einem schnell verjüngenden Kortikosteroid, kann wirksamer sein als die Verwendung eines einzelnen DMARD allein.

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist mit immunsuppressiver Wirkung in höherer Dosierung. Es ist entzündungshemmend in niedrigeren Dosen, wie sie bei rheumatoider Arthritis verwendet werden. Der klinische Nutzen tritt in der Regel innerhalb von 6 Wochen ein, kann aber auch bis zu 3 Monate oder länger in Anspruch nehmen. Methotrexat sollte bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung, wenn überhaupt, nur mit Vorsicht angewendet werden. Häufiger Alkoholkonsum sollte vermieden werden. Die zusätzliche Verabreichung von Folat, in der Regel in Form von 1 mg Folsäure einmal täglich, verringert die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen. Alle 8-12 Wochen sollten Blutbild, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase sowie Albumin und Creatinin überprüft werden. Wenn sie früh im Verlauf der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, kann die Wirksamkeit mit der von Biologika vergleichbar sein. Ein massives Wiederaufflackern der Arthritis ist oft bei Abbruch der Methotrexattherapie zu beobachten. Paradoxerweise können sich Rheumaknoten unter Methotrexattherapie vergrößern. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und stabiler parenchymatöser Lungenerkrankung kann Methotrexat unter engmaschiger Überwachung des respiratorischen Status fortgesetzt werden, wenn das Methotrexat die Gelenkentzündung kontrolliert.

Auch Hydroxychloroquin kann die Symptome einer milden rheumatoiden Arthritis kontrollieren. Vor der Therapie und dann alle 12 Monate sollten deshalb eine Fundoskopie und Überprüfung des Gesichtsfeldes vorgenommen werden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, wenn nach 9 Monaten keine Gelenkverbesserung eintritt.

Sulfasalazin reduziert die Symptomatik der Krankheit und kann auch die Gelenkzerstörung verlangsamen. Es wird in der Regel als magensaftresistente Tablette verabreicht. Die Wirkung sollte innerhalb von 3 Monaten eintreten. Eine Verwendung von Filmtabletten wie auch eine Dosisreduktion können die Verträglichkeit verbessern. Da sich früh eine Neutropenie entwickeln kann, sollte eine Blutbildkontrolle nach 1–2 Wochen durchgeführt werden, dann alle 12 Wochen während der gesamten Therapie. Eine Transaminasenkontrolle sollte alle 6 Monate und bei jeder Dosissteigerung durchgeführt werden. Bei männlichen Patienten kann Sulfasalazin eine reversible Oligospermie verursachen.

Leflunomid greift durch Enzymhemmung in den Pyrimidinmetabolismus ein. Seine Wirksamkeit ist der von Methotrexat ähnlich, Knochenmarksuppression, Leberfunktionsstörung und Pneumonitis treten darunter deutlich seltener auf. Alopezie und Diarrhö sind relativ häufig zu Therapiebeginn, verschwinden jedoch mit Fortsetzung der Therapie.

Tumornekrosefaktor-Hemmer (z. B. Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab Pegol, Infliximab und ihre Biosimilars) reduzieren das Fortschreiten von Erosionen und reduzieren die Anzahl neuer Erosionen. Zwar sprechen nicht alle Patienten, aber doch sehr viele exzellent auf diese Therapie an, manchmal schon nach der ersten Injektion. Die Entzündungsprozesse werden oft dramatisch reduziert. Diese Medikamente werden häufig zur Methotrexat-Therapie hinzugefügt, um die Wirkung zu erhöhen und möglicherweise die Entwicklung von Medikamenten-neutralisierenden Antikörper zu verhindern.

Sicherheitsdaten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit TNF-Hemmern während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft fortgesetzt werden kann, wobei die meisten Fachgesellschaften empfehlen, sie im dritten Trimenon abzusetzen. Aufgrund seiner pegylierten Formulierung ist Certolizumab jedoch ein TNF-Hemmer, der die Plazenta nicht passiert und während der gesamten Schwangerschaft eingesetzt werden kann (6). TNF-Hemmer sollten in der Regel vor größeren Operationen abgesetzt werden, um das Risiko einer perioperativen Infektion zu verringern (7). Tumornekrosefaktor-Inhibitoren können eine Prädisposition für Herzinsuffizienz darstellen und sind daher bei Herzinsuffizienz im Stadium 3 und 4 relativ kontraindiziert. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit TNF-Hemmern behandelt werden, besteht ein minimales Lymphomrisiko. Die ACR-Leitlinien von 2015 empfehlen bedingt die Verwendung von DMARDs, Rituximab oder Abatacept anstelle von TNF-Inhibitoren bei Patienten mit Lymphomen in der Vorgeschichte (8). Die Evidenz zu soliden Tumoren bei TNF-Hemmern ist gemischt. Weitere mögliche Nebenwirkungen von TNF-Hemmern sind Reaktionen an der Injektionsstelle, akute und verzögerte Infusionsreaktionen, demyelinisierende Erkrankungen, granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose, Zytopenien (insbesondere Neutropenie), kutane Vaskulitis, Psoriasis, und selten antineutrophile zytoplasmatische assoziierte Vaskulitis. Ein großes Problem ist die Reaktivierung von Mykobakterien- oder Pilzinfektionen.

Biosimilars verschiedener TNF-Inhibitoren (und anderer biologischer Wirkstoffe) sind im Handel erhältlich, und weitere Wirkstoffe befinden sich in der Entwicklung. Biosimilars sind dem Referenzprodukt in Bezug auf Wirksamkeit und Toxizität sehr ähnlich, können sich aber in ihrer Molekularstruktur leicht unterscheiden. (Siehe auch U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Product Information und European Medicines Agency: Biosimilars.)

Tocilizumab ist ein Interleukin(IL-6) -6-Inhibitor und zeigt klinische Wirsamkeit bei Patienten, die auf andere Biologika unvollständig reagiert haben. Es kann als Monotherapie eingesetzt werden, aber auch in Kombination mit Methotrexat oder einem anderen konventionellen synthetischen DMARD.

Sarilumab ist ein IL-6-Inhibitor. Es ist für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis verfügbar, die auf einen oder mehrere DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Abatacept, ein lösliches fusionzytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) Immunglobulin, ist für Patienten mit rheumatoider Arthritis indiziert, die auf andere DMARDs nur unzureichend ansprechen. Abatacept wird gegenüber anderen biologischen DMARDs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und nicht-tuberkulöser mykobakterieller Lungenerkrankung bedingt empfohlen.

Rituximab ist ein Anti-CD20-Antikörper, der eine Depletion der B-Zellen induziert. Es kann bei Patienten eingesetzt werden, die auf andere Behandlungen nicht mehr ansprechen. Ein Ansprechen erfolgt oft verzögert, kann aber 6 Monate dauern. Die Kur kann nach 6 Monaten wiederholt werden. Leichte Infusionsreaktionen sind häufig, und es kann erforderlich sein, gleichzeitig Analgetika, Kortikosteroide, Diphenhydramin oder eine Kombination davon zu verabreichen. Die Rituximab-Therapie wurde selten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (wie auch bei anderen Immunsuppressiva), mukokutanen Reaktionen, verzögerter Leukopenie und Hepatitis-B-Reaktivierung mit Lebernekrose in Verbindung gebracht. Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, können eine abgeschwächte Immunreaktion auf den COVID-19-Impfstoff haben und bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 einen schlechteren Verlauf nehmen. Daher ist Rituximab heute im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die auf andere biologische DMARDs (einschließlich einer Kombination aus TNF-Hemmer und Methotrexat) nicht angesprochen haben, sowie Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen.

Die Rituximab-Therapie kann schrittweise abgesetzt werden, wenn der Patient eine geringe Krankheitsaktivität aufweist oder seit mindestens 6 Monaten in Remission ist.

Anakinra ist ein rekombinanter Interleukin-1 (IL-1)-Rezeptor-Antagonist. Interleukin-1 ist stark an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Infektionen und Leukopenie. Es wird nur selten eingesetzt, weil es im Vergleich zu anderen Biologika nicht so wirksam ist und weil es täglich injiziert werden muss.

Obwohl es einige Unterschiede zwischen den Wirkstoffen gibt, ist das größte Problem bei biologischen und zielgerichteten synthetischen DMARDs die Infektion, insbesondere bei reaktivierter Tuberkulose. Bei den Patienten sollte ein Tuberkulose-Screening mit einem PPD-Tuberkulin-Hauttest oder einem Interferon-gamma Release Assay erfolgen. Vor der Behandlung mit DMARD sollte auch ein serologischer Test auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Andere schwere Infektionen können auftreten, einschließlich Sepsis, invasiven Pilzinfektionen und Infektionen durch andere opportunistische Keime. Die Patienten sollten vor der Behandlung mit einem Biologikum ihre Impfungen auffrischen.

Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren sind zielgerichtete synthetische Wirkstoffe, die auch als niedermolekulare Wirkstoffe bezeichnet werden und durch Hemmung des Enzyms JAK in die Kommunikation zwischen Zellen eingreifen, die die Entzündung koordinieren. JAK-Inhibitoren werden oral verabreicht und umfassen Folgendes (siehe auch Tabelle Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis):

• Tofacitinib, wird mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat an Patienten verabreicht, die auf Methotrexat allein oder auf andere Biologika nicht ansprechen.

• Upadacitinib, verabreicht an Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis, die eine unzureichende Reaktion oder Intoleranz gegenüber Methotrexat hatten.

• Baricitinib, ist angezeigt für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis, die auf einen oder mehrere TNF-Inhibitoren nicht ausreichend angesprochen haben.

JAK-Inhibitoren sind mit einer erhöhten Inzidenz von Herpes zoster verbunden, sodass eine Impfung gegen Zoster vor der Einnahme dieser Arzneimittel dringend empfohlen wird. Die Patienten sollten auch auf kardiovaskuläre Risikofaktoren untersucht werden, da das Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall, venöse Thromboembolie, Lungenembolie) unter der Behandlung mit JAK-Inhibitoren möglicherweise steigt. Eine prospektive, randomisierte, offene Studie in der Tofacitinib (5 und 10 mg Dosen) mit TNF-Inhibitoren verglichen wurde, ergab, dass nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren ein höheres Risiko für MACEs und Krebs mit Tofacitinib als mit TNF-Inhibitoren bestand, insbesondere bei Patienten über 50 Jahren und mit mindestens einem Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (9). Obwohl die Studie auf Tofacitinib beschränkt war, wurden diese Sicherheitsbedenken auf alle JAK-Inhibitoren übertragen, bis weitere Daten vorliegen.

Andere Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin (ein immunmodulatorisches Medikament) sind weniger wirksam und werden wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos nur selten eingesetzt. Daher werden sie nur bei Patienten eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit herkömmlichen DMARD versagt hat.

Acetylsalicylsäure findet in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis keine Anwendung mehr, weil eine ausreichende Wirkung nur mit toxischen Dosen erreicht wird. Es sollten nicht mehrere nichtsteroidale Antiphlogistika gleichzeitig verwendet werden (siehe Tabelle Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit nichtsteroidalen Antirheumatika [NSAR]), allerdings kann niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg/Tag), die kardioprotektiv als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt wird, mit einem einzigen nichtsteroidalen Antiphlogistikum kombiniert werden. Bis zum Erreichen der maximalen Wirkung eines nichtsteroidalen Antiphlogistikum können 2 Wochen vergehen, Dosiserhöhungen sollten deshalb nicht häufiger vorgenommen werden. Bei Substanzen mit flexibler Dosierung kann eine Dosiserhöhung erfolgen, bis die maximale Wirkung oder die Höchstdosis erreicht ist. Alle nichtsteroidale Antiphlogistika therapieren die Symptome der rheumatoiden Arthritis und verringern Entzündungen, aber beeinflussen nicht den Krankheitsverlauf. Daher werden sie nur zur Begleittherapie benutzt.

NSAR hemmen die Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX) und verringern so die Produktion der Prostaglandine. Einige Prostaglandine, die durch die COX-1 kontrolliert werden, haben in vielen Teilen des Körpers wichtige Effekte (d. h. Schutz der Magenschleimhaut, Hemmung der Thrombozytenaggregation). Andere Prostaglandine werden durch Entzündung induziert und durch COX-2 synthetisiert. Selektive COX-2-Inhibitoren, die auch als Coxibe (z. B. Celecoxib) bezeichnet werden, scheinen eine vergleichbare Wirksamkeit wie die nichtselektiven nichtsteroidale Antiphlogistika zu haben und führen weniger wahrscheinlich zu gastrointestinaler Intoxikation, jedoch führen sie nicht weniger wahrscheinlich zu renaler Intoxikation. Celecoxib 200 mg p.o. einmal/Tag hat ein vergleichbares kardiovaskuläres Sicherheitsprofil gegenüber nichtselektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika. Es ist nach wie vor unklar, ob Celecoxib in voller Dosierung (200 mg 2-mal täglich oral) kardiovaskuläre Risiken aufweist, die mit denen der nicht-selektiven NSAR vergleichbar sind.

NSAR sollten im Allgemeinen bei Patienten mit vorangegangener peptischer Ulkuskrankheit oder Dyspepsie vermieden werden; eine magensäuresuppressive Therapie (z. B. Protonenpumpeninhibitoren) sollte bei diesen Patienten und anderen Patienten mit erhöhtem Risiko für Magengeschwüre (z. B. bei älteren Erwachsenen) durchgeführt werden, wenn ein NSAR verwendet wird. Zu den weiteren potenziellen Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika zählen Kopfschmerzen, Verwirrung und weitere Symptome des zentralen Nervensystems, Blutdruckerhöhung, Ödeme und Blutungen aufgrund einer gehemmten Thrombozytenfunktion. Allerdings hat Celecoxib keine signifikante Anti-Plättchen-Wirkung. NSAR können das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (siehe Behandlung von Schmerz/Nichtopioid-Analgetika). Aufgrund der Hemmung renaler Prostaglandine und reduzierten renalen Blutfluss kann sich die Nierenfunktion reversibel verschlechtern, selten kann eine interstitielle Nephritis entstehen. Patienten mit Urtikaria, Rhinitis oder Asthma, die durch Aspirin verursacht werden, können die gleichen Probleme mit diesen anderen NSAR haben, aber Celecoxib kann diese allergischen Probleme nicht verursachen.

NSAIDs sollten mit der niedrigstmöglichen Dosis angewendet werden, die zur Abschwächung ihrer Nebenwirkungen erforderlich ist.

Systemische Kortikosteroide reduzieren Entzündungen und andere Symptome schneller als andere Medikamente, die bei rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Sie verhindern jedoch nicht die Zerstörung der Gelenke, und ihr klinischer Nutzen nimmt oft mit der Zeit ab. Darüber hinaus sorgt ihr Absetzen bei aktiver Erkrankung häufig für ein massives Wiederaufflackern. Wegen ihrer langfristigen unerwünschten Wirkungen werden Kortikosteroide in der Regel nur über kurze Zeiträume verabreicht, um die Funktion aufrechtzuerhalten, bis ein DMARD seine Wirkung entfaltet hat.

Kortikosteroide sind bei schweren gelenkbezogenen oder systemischen Manifestationen von rheumatoider Arthritis (z. B. Vaskulitis, Pleuritis oder Perikarditis) gut wirksam. Zu den relativen Kontraindikationen der Therapie zählen ein peptisches Ulkus, eine Hypertonie, unbehandelte Infektionen, Diabetes mellitus und Glaukom. Vor Therapiebeginn sollte das Risiko einer versteckten Tuberkulose evaluiert werden.

Die intraartikuläre Gabe eines Depotkortikosteroids kann Schmerzen und Schwellung in massiv betroffenen Gelenken zumindest vorübergehend deutlich reduzieren. Triamcinolonhexacetonid vermag die Entzündung am längsten zu unterdrücken. Auch Triamcinolonacetonid und Methylprednisolonacetat sind wirksam. Im einzelnen Gelenk sollten Kortikosteroidinjektionen nicht häufiger als 3- bis 4-mal jährlich erfolgen, da sonst die Gelenkdestruktion beschleunigt werden kann. Da injizierbare Kortikosteroidester kristallin sind, entwickelt sich bei 2% der Patienten, die solche Injektionen erhalten, eine akute entzündliche Reaktion. Obwohl eine Infektion selten ist (eine Studie berichtet über eine Rate von etwa 1 von 2.000 Verfahren (10) muss eine Infektion in Betracht gezogen werden, wenn Schmerzen > 24 Stunden nach der Injektion auftreten.

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