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Systemische Sklerose

(Sklerodermie)

Von

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
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Quellen zum Thema

Systemische Sklerose ist eine seltene chronische Erkrankung unbekannter Ursache, die durch diffuse Fibrose und Gefäßanomalien in Haut, Gelenken und inneren Organen (insbesondere Speiseröhre, unteren GI-Trakt, Lunge, Herz und Nieren) gekennzeichnet ist. Zu den häufigen Symptomen gehören Raynaud-Syndrom, Polyarthralgien, Dysphagie, Sodbrennen sowie Schwellung und schließlich Hautverdickung und Kontrakturen der Finger. Ein Befall von Lunge, Herz und Niere ist verantwortlich für die meisten Todesfälle. Die Diagnose ist klinisch, aber Labortests unterstützen die Diagnose und helfen bei der Prognose. Die Behandlung ist schwierig, oft werden vorwiegend die Komplikationen behandelt.

Die Systemische Sklerose (SSc) betrifft Frauen 4-mal häufiger als Männer, Sie tritt am häufigsten in der 3. bis 5. Lebensdekade auf und ist bei Kindern selten.

Klassifikation

SSc ist eingestuft als

  • Begrenzte SSc (CREST-Syndrom)

  • Generalisierte SSc (mit diffuser Hautbeteiligung)

  • SSc Sinus Sklerodermie

Bei begrenzten SSc (CREST-Syndrom-Calcinose-Cutis, Raynaud-Phänomen, Ösophagus-Motilitätsstörungen, Sklerodaktylie, Teleangiektasien) entwickeln Patienten Hautstraffung über das Gesicht und distal zu den Ellenbogen und Knien und können auch gastroösophagealen Reflux-Krankheit haben. Dieser Typ zeichnet sich durch eine langsame Progression aus und wird oft durch pulmonale Hypertonie kompliziert.

Bei generalisierten SSc mit diffuser Beteiligung der Haut haben Patienten Raynaud-Phänomen und GI-Komplikationen. Dieser Typ entwickelt sich in der Regel schnell. Interstitielle Lungenerkrankung und Sklerodermie-Nieren-Krise sind die wichtigsten Komplikationen.

Bei der SSc-Sinus-Sklerodermie haben die Patienten SSc-assoziierte Antikörper und viszerale Manifestationen der Erkrankung, jedoch keine Hautstraffung.

Ätiologie

Immunologische Mechanismen und Heredität (mit speziellen HLA-Subtypen) spielen eine ätiologische Rolle. SSc-ähnliche Syndrome wurden mit Vinylchlorid, Bleomycin, Pentazocin, Epoxy und aromatischen Kohlenwasserstoffen, kontaminiertem Rapsöl oder l-Tryptophan auftreten.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie beinhaltet Gefäßschädigung und Fibroblastenaktivierung als wichtige Faktoren; Kollagen und weitere extrazelluläre Proteine werden in verschiedenen Geweben überproduziert.

Bei der SSc bildet die Haut vermehrt kompakte Kollagenfasern in der retikulären Dermis, es kommt zur Verdünnung der Epidermis, zum Verlust der Netzbefestigungen und zur Atrophie der Hautanhangsgebilde. Es kann zur Akkumulation der T-Zellen und einer exzessiven Fibrose in den dermalen und subkutanen Schichten kommen. In der Nagelfalzregion dilatieren die Kapillarschleifen und es kommt zur Rarefizierung der mikrovaskulären Schleifen. In den Extremitäten entwickeln sich chronische Entzündungen und Fibrosen der Synovialmembran und Oberfläche sowie des periartikulären Weichteilgewebes.

Die Motilität des Ösophagus wird reduziert, der untere Ösophagussphinkter wird insuffizient; ein gastroösophagealer Reflux und sekundäre Strikturen können entstehen. Die intestinale muskuläre Schleimhaut degeneriert, hierdurch entstehen Pseudodivertikel in Kolon und Ileum. Weiterhin kann es zu einer interstitiellen und peribronchialen Fibrose oder Intimahyperplasie der Pulmonalarterien kommen, bei langanhaltender Entwicklung resultiert daraus eine pulmonale Hypertension. Im Herz können sich eine myokardiale Fibrose und Reizleitungsstörungen entwickeln. In der Niere führt eine Intimahyperplasie der interlobären und Bogenarterien zur renalen Ischämie und Hypertonie.

Generell variiert die SSc in ihrem Schweregrad und ihrer Progression sehr stark, das Spektrum reicht von einer generalisierten Hautverdickung mit rasch fortschreitender und oft fataler Organbeteiligung (SSc mit diffuser Sklerodermie) bis zu einem isolierten Hautbefall (oft nur Finger und Gesicht betreffend) und sehr langsamem Fortschreiten (oft über mehrere Jahrzehnte), bis hin zum Organbefall. Letztere Form nennt sich limitierte kutane Sklerodermie oder CREST-Syndrom. Darüber hinaus kann die SSc überlappende Symptome mit anderen rheumatischen Autoimmunkrankheiten zeigen, z. B. mit der MCTD und der Sklerodermatomyositis (gekennzeichnet durch verhärtete Haut und Muskelschwäche, die von der der klassischen autoimmune Myositis nicht zu unterscheiden ist).

Symptome und Beschwerden

Die häufigsten Anfangssymptome und Anzeichen einer systemischen Sklerose sind das Raynaud-Phänomen und die schleichende Schwellung der distalen Extremitäten mit allmählicher Verdickung der Fingerhaut. oft auch mit Polyarthralgien. Gelegentlich stellen gastrointestinale oder Atemwegssymptome wie Sodbrennen und Dysphagie bzw. Dyspnoe den Erstbefund dar.

Haut- und Nagelmanifestationen

Die Hautschwellung tritt symmetrisch auf und schreitet zur Induration fort. Sie kann auf die Finger (Sklerodaktylie) und die Hände beschränkt sein oder nahezu den ganzen Körper betreffen. Die Haut bekommt schließlich eine gespannte Konsistenz und wird durchscheinend sowie hypo- oder hyperpigmentiert. Das Gesicht wird maskenartig, Teleangiektasien können an Fingern, Thorax, Gesicht, Lippen und Zunge auftreten. Bei manchen Patienten kann die Haut jedoch unterschiedlich stark erweichen. Subkutane Verkalkungen können sich am häufigsten an den Fingerkuppen und über Knochenvorsprüngen entwickeln. Digitale Ulzerationen sind häufig v. a. an den Fingerkuppen sowie über den Fingergelenken und über kalzifizierten Knoten. Kapillarmikroskopisch lassen sich abnorme kapilläre und mikrovaskuläre Schlingen im Nagelbett erkennen.

Hautmanifestationen der systemischen Sklerose

Gelenkmanifestationen

Als Gelenkmanifestationen können sich Polyarthralgien oder eine milde Arthritis entwickeln, Beugekontrakturen entstehen v. a. an Fingern, Handgelenken und Ellbogen. Es entwickeln sich knirschende Reibegeräusche über Gelenken, Sehnenscheiden und großen Schleimbeuteln.

Gastrointestinale Manifestationen

Bei den meisten Patienten tritt eine Ösophagusmotilitätsstörung als häufigste viszerale Manifestation auf, vorher bemerkt der Patient bereits eine (meist retrosternale) Dysphagie. Durch Säurereflux kommt es zu Sodbrennen und Strikturen, bei einem Drittel entwickelt sich ein Barrett-Ösophagus, der zu Komplikationen wie Striktur und Adenokarzinom prädisponiert. Die Hypomotilität des Dünndarms führt zu einer bakteriellen Überwucherung, die zu einer Malabsorption führen kann. Durch die geschädigte Darmwand kann Luft austreten und röntgenologisch sichtbar werden (Pneumatosis intestinalis). Das Hindurchtreten von Darminhalt in die Bauchhöhle kann eine Peritonitis verursachen. Es können sich unverwechselbare weitmundige Divertikel im Kolon bilden. Bei Patienten mit einem CREST-Syndrom kann sich eine biliäre Zirrhose entwickeln.

Kardiopulmonale Manifestationen

Die Lungenbeteiligung schreitet generell weitgehend unbemerkt mit einer großen individuellen Variabilität fort, stellt aber eine häufige Todesursache dar. Lungenfibrose und interstitielle Lungenerkrankung sind häufig und können den Gasaustausch beeinträchtigen, was zu Belastungsdyspnoe und restriktiver Erkrankung mit eventuellem Lungenversagen führen kann. Auch eine akute Alveolitis (die ggf. gut auf Therapie anspricht) kann auftreten. Die ösophageale Funktionsstörung kann eine Aspirationspneumonie zur Folge haben. Mit schlechten Prognosen sind die pulmonale Hypertonie und die Herzinsuffizienz verbunden. Schließlich sind als weitere Manifestationen eine Perikarditis mit Erguss, eine Pleuritis und kardiale Arrhythmien möglich.

Renale Manifestationen

Schwere, oft plötzliche Nierenerkrankungen (Sklerodermie-Nierenkrise) können auftreten, am häufigsten in den ersten 4 bis 5 Jahren bei Patienten mit diffuser Sklerodermie und dem RNA-Polymerase-III-Antikörper. sie kündigt sich in der Regel durch eine plötzliche, schwere Hypertonie mit Hinweisen auf eine thrombotische mikroangiopathische Anämie an. Sie kann auch ohne akute Hypertonie oder in SSc Sinus Sklerodermie auftreten, und daher ist ein klinischer Verdacht erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Die Verwendung von Kortikosteroiden ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sklerodermie-Nierenkrise.

Diagnose

  • Klinische Kriterien

  • Antikörpertest

An eine SSc ist bei Patienten mit Raynaud-Syndrom, typischen muskuloskeletalen und kutanen Manifestationen, unklarer Dysphagie, Malabsorption, Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Kardiomyopathien oder Leitungsstörungen zu denken. Die Diagnose einer SSc-Sinus-Sklerodermie sollte bei Patienten mit ungeklärten viszeralen Befunden erwogen werden. Die Diagnose von SSc kann bei Vorhandensein einer typischen Befundkombination, z. B. Raynaud-Phänomen mit Dysphagie und Hautverhärtung, offenkundig sein. Bei einigen Patienten kann die Diagnose jedoch nicht klinisch gestellt werden, und bestätigende Labortests können die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erhöhen, aber ihre Abwesenheit schließt sie nicht aus.

Positive Antinukleäre Antikörper (AntANA), oft mit antinukleolärem Muster, finden sich bei 90% der Patienten. Bei einem Drittel der Patienten lässt sich ein positiver RF nachweisen. Antikörper gegen Zentromerprotein (Antizentromerantikörper) sind bei den meisten Patienten mit limitierter SSc Bei Patienten mit generalisierter (diffuser) Sklerodermie ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie Anti-Scl-70-Antikörper (Topoisomerase I) haben. RNA-Polymerase III ist mit generalisierter Sklerodermie, Sklerodermie, renaler Krise und Krebs assoziiert. Der U3 RNP (Fibrillarin) -Antikörper ist auch mit einer diffusen Erkrankung assoziiert. Der kostengünstigste Weg, Antikörper zu testen, besteht darin, zunächst auf ANA-, Anti-Scl-70- und Anticentromer-Antikörper zu testen; wenn die Ergebnisse negativ sind, sollten Tests auf andere Antikörper basierend auf klinischen Manifestationen in Erwägung gezogen werden.

Um die Diagnosestellung zu erleichtern, können Kliniker auch das American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism's (EULAR) classification criteria for SSc konsultieren.

ACR/EULAR SSc-Kriterien beinhalten die folgenden Merkmale:

  • Hautverdickung der Finger beider Hände

  • Fingerspitzenläsionen (z. B. Geschwüre, Pitting-Narben)

  • Teleangiektasie

  • Abnormale Nagelfalzkapillaren (z. B. ektatische Blutgefäße, Dropouts)

  • Pulmonale arterielle Hypertonie und/oder interstitielle Lungenerkrankung

  • Raynaud-Phänomen

  • SSc-verwandte Autoantikörper (Anti-Coenzym, Anti-Scl-70, Anti-RNA-Polymerase III)

Diese Kriterien werden in einigen Fällen nach Teilkriterien gewichtet und addiert, um eine Punktzahl zu erzeugen. Werte oberhalb einer bestimmten Schwelle werden als bestimmte SSc klassifiziert.

Bei Verdacht auf eine Lungenbeteiligung lassen sich durch eine Lungenfunktionsuntersuchung, Thorax-CT und Echokardiographie erste Hinweise auf den Schweregrad finden. Eine akute Alveolitis kann durch ein hochauflösendes Thorax-CT festgestellt werden.

Prognose

Der Verlauf hängt von der Art des SSc (generalisiert vs. limitiert) und der Antikörperprofilierung ab, kann aber unvorhersehbar sein. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt insgesamt bei 65%. Patienten mit diffuser Hauterkrankung neigen zu einem aggressiveren klinischen Verlauf und entwickeln schließlich viszerale Komplikationen (gewöhnlich innerhalb der ersten 3 bis 5 Jahre), die, wenn sie schwerwiegend sind, zum Tod führen können. Eine Herzinsuffizienz kann unbehandelbar sein. Eine ventrikuläre Ektopie erhöht das Risiko für einen plötzlichen Herztod, selbst wenn sie asymptomatisch ist. Patienten mit limitierter SSc (CREST-Syndrom) haben oft eine limitierte und für lange Zeit nichtprogrediente Krankheitsform; Organmanifestationen (z. B. eine durch Lungengefäßbeteiligung hervorgerufene pulmonale Hypertonie oder eine Sonderform der biliären Zirrhose) können sich gelegentlich entwickeln, der Verlauf bleibt aber weiterhin bemerkenswert benigne.

Therapie

  • Behandlung richtet sich nach den Symptomen und dysfunktionalen Organen

Kein einzelnes Medikament beeinflusst signifikanter den natürlichen Verlauf der SSc insgesamt, aber eine Reihe von Substanzen sind bei der Behandlung spezifischer Symptome oder Organmanifestationen von Wert. Kortikosteroide können hilfreich sein, wenn eine Myositis oder eine gemischte Bindegewebekrankheit vorliegt, sie können aber auch eine renale Krise begünstigen und sollten daher nur bei Bedarf eingesetzt werden.

Verschiedene Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid können bei pulmonaler Alveolitis mit Erfolg eingesetzt werden. Mycophenolatmofetil ist wirksam bei der Behandlung von interstitiellen Lungenerkrankungen (1) und ist der Standard der Pflege in einigen spezialisierten Zentren. Erfolgreiche Lungentransplantationen wurden berichtet. Epoprostenol (Prostacyclin) und Bosentan können bei pulmonaler Hypertonie hilfreich sein.

Kalziumkanalblocker wie Nifedipin (20 mg p.o. 2-mal täglich oder in retardierter Form) können beim Raynaud-Phänomen helfen, verschlimmern aber möglicherweise den Reflux aus dem Magen. Bosentan, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sind andere Alternativen beim schweren Raynaud-Phänomen. Patienten sollten sich warm anziehen, Handschuhe tragen und ihren Kopf warm halten. Prostaglandin E 1 (Alprostadil) oder Prostacyclin i.v. oder auch Sympathikusblocker kommen bei der digitalen Ischämie zur Anwendung.

Die Reflux-Ösophagitis wird durch häufige kleine Fütterungen, hochdosierte Protonenpumpenhemmer, Schlaf mit erhöhtem Bettkopf und nicht in Rückenlage innerhalb von 3 Stunden nach der letzten Mahlzeit gelindert. Bei ösophagealen Strikturen müssen von Zeit zu Zeit Dilatationen durchgeführt werden; bei einem therapierefraktären gastroösophagealen Reflux ist möglicherweise eine Magenplastik erforderlich. Tetracyclin 500 mg p.o. 2-mal täglich oder ein anderes Breitspektrumantibiotikum kann das Überwuchern der intestinalen Flora unterdrücken und so ein Malabsorptionssyndrom lindern.

Eine Physiotherapie kann die Muskelkraft erhalten, jedoch nicht die Gelenkkontrakturen verhindern.

Keine Behandlung hat einen klaren Nutzen bei der Behandlung von Kalzinose.

Bei einer akuten renalen Krise, einem medizinischen Notfall, kann der schnelle Einsatz von ACE-Inhibitoren die Überlebensrate dramatisch verbessern, Die Sterblichkeitsrate der renalen Krise bleibt hoch, aber die Krise ist oft reversibel, wenn die Behandlung schnell erfolgt. Eine Dialyse kann erforderlich sein. Die Nierentransplantation ist eine praktikable Option bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.

Jüngste Beweise haben gezeigt, dass autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei früher generalisierter SSc das Überleben nach dem ersten Jahr mehr erhöht als i. v. Cyclophosphamid; die Mortalität war jedoch im ersten Jahr höher. Dies könnte für ausgewählte Patienten in Zukunft eine Option sein (2).

Einige Experten empfehlen ein periodisches Screening auf Lungenhochdruck mit Lungenfunktionstests und/oder Echokardiographie alle 1 bis 2 Jahre, abhängig von den Symptomen.

Behandlungshinweise

  • 1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7.

  • 2. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368.

Wichtige Punkte

  • Zu den wichtigsten Ergebnissen der SSc gehören Haut- und Gelenksveränderungen, Raynaud-Phänomene und Ösophagusveränderungen, aber lebensbedrohliche Auswirkungen können auch Organe wie die Lunge, das Herz oder die Nieren betreffen.

  • An eine SSc ist bei Patienten mit Raynaud-Syndrom, typischen muskuloskeletalen und kutanen Manifestationen, unklarer Dysphagie, Malabsorption, interstitielle Lungenerkrankung Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Kardiomyopathien oder Leitungsstörungen zu denken.

  • Es erfolgt ein Test auf ANA, Scl-70 (Topoisomerase I) und Antizentromerantikörper.

  • Da es keine klare krankheitsmodifizierende Therapie gibt, ist die Behandlung auf beteiligte Organe ausgerichtet.

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