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Sarkoidose

Von

Michael C. Iannuzzi

, MD, MBA, Northwell School of Medicine;


Birendra P. Sah

, MD, Upstate Medical University

Inhalt zuletzt geändert Feb 2019
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Quellen zum Thema

Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die durch nichtverkäsende Granulome in einem oder mehreren Organen und Geweben entsteht; die Ätiologie ist unbekannt. Am häufigsten sind Lunge und Lymphsystem betroffen, die Sarkoidose kann jedoch alle Organe befallen. Die pulmonale Symptomatik variiert von asymptomatisch bis hin zu Husten, Belastungsdyspnoe und selten Lungeninsuffizienz oder Versagen anderer Organsysteme. Die Diagnose wird normalerweise primär wegen der Lungenbeteiligung vermutet und durch einen Röntgenthorax, eine Biopsie und den Ausschluss anderer granulomatöser Entzündungen bestätigt. First-line-Medikamente sind Kortikosteroide. Die Prognose ist bei begrenzter Ausdehnung („limited disease“) ausgezeichnet, im weiter fortgeschrittenen Stadium („advanced disease“) jedoch schlecht.

Die Sarkoidose tritt meist im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, gelegentlich jedoch auch bei Kindern und älteren Erwachsenen auf. Weltweit ist die Prävalenz bei schwarzen Amerikanern und ethnischen Nordeuropäern, insb. Skandinaviern, am höchsten. Das klinische Erscheinungsbild variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit und ethnischem Hintergrund stark, wobei Afroamerikaner häufiger extrathorakale Manifestationen aufweisen. Sarkoidose kommt bei Frauen häufiger vor. Die Inzidenz ist im Winter und zu Beginn des Frühlings aus unbekannten Gründen erhöht.

Löfgren-Syndrom

Das Löfgren-Syndrom manifestiert sich als eine Triade akuter Polyarthritis, Erythema nodosum und hilärer Lymphadenopathie. Es verursacht oft Fieber, Unwohlsein und Uveitis sowie manchmal Parotitis. Sie tritt häufiger bei skandinavischen und irischen Frauen auf. Das Löfgren-Syndrom ist oft selbstlimitierend. Die Patienten sprechen in der Regel auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) an. Die Rezidivrate ist gering.

Heerfordt-Syndrom

Das Heerfordt-Syndrom (Uveoparotid-Fieber) manifestiert sich als Schwellung der Ohrspeicheldrüse (aufgrund Sarkoid-Infiltration), Uveitis, chronisches Fieber und seltener Lähmung des N. facialis. Das Heerfordt-Syndrom kann oft selbstlimitierend sein. Die Therapie ist die gleiche wie bei für Sarkoidose.

Blau-Syndrom

Beim Blau-Syndrom handelt es sich um eine sarkoidoseähnliche Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird und sich bei Kindern manifestiert. Es ist nicht bekannt, ob das Blau-Syndrom durch den gleichen Mechanismus entsteht wie die bei Erwachsenen diagnostizierte Sarkoidose. Beim Blau-Syndrom leiden Kinder vor dem 4. Lebensjahr unter Arthritis, Hautausschlag und Uveitis. Das Blau-Syndrom ist oft selbstlimitierend. Die Symptome werden in der Regel mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) gelindert.

Ätiologie

Sarkoidose soll bei genetisch Prädisponierten durch eine Entzündungsreaktion gegenüber einem Allergen aus der Umwelt bedingt sein. Vorgeschlagene Auslöser sind

  • Propionibacterium acnes und Mykobakterien (möglicherweise die Mycobacterium tuberculosis Katalase-Peroxidase [mKatG] Protein)

  • Schimmel oder Mehltau und bestimmte, nicht-identifizierte Substanzen kommen in Arbeitsplätzen mit muffigen Gerüchen und vor.

  • Pestizide

Tabakkonsum ist invers korreliert mit Sarkoidose.

Nachweise für genetische Anfälligkeit beinhaltet folgendse:

  • Höhere Rate der Krankheitskonkordanz bei eineiigen als zweieiigen Zwillingen

  • Erhöhte Prävalenz der Sarkoidose (etwa 3,6 bis 9,6%) unter Verwandten 1.-oder 2. Grades von Patienten mit Sarkoidose

  • Verfünffachung des relativen Risikos für Sarkoidose bei Geschwistern von Patienten, die Sarkoidose haben

  • Identifizierung mehrerer möglicher humaner Leukozyten-Antigene (HLA) und Nicht-HLA-Gene, die mit Sarkoidose assoziiert sind

Pathophysiologie

Die unbekannten Auslöser verursachen eine zellvermittelte Immunantwort, die durch eine Akkumulation von T-Zellen und Makrophagen, die Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen und die Organisation der an der Antwort beteiligten Zellen zu Granulomen gekennzeichnet ist. Gehäuftes Auftreten innerhalb von Familien und Bevölkerungsgruppen lässt eine genetische Prädisposition, eine gemeinsame Exposition oder – was allerdings weniger wahrscheinlich ist – eine Übertragung von Mensch zu Mensch vermuten.

Der Entzündungsprozess Führt in die Entwicklung nichtverkäsender Granulome, das pathologische Kennzeichen der Sarkoidose. Granulome sind Ansammlungen von mononukleären Zellen und Makrophagen, die unterschieden werden in Epitheloidzellen und mehrkernigen Riesenzellen und von Lymphozyten, Plasmazellen, Fibroblasten und Kollagen umgeben sind. Granulome treten am häufigsten in der Lunge und den Lymphknoten auf, können aber jedes Organ betreffen und zu erheblichen Funktionsstörungen führen. Granulome in der Lunge sind entlang den Lymphgefäßen in peribronchiolärer, subpleuraler und perilobulärer Häufung angeordnet.

Hyperkalzämie kann durch erhöhte Umwandlung von Vitamin D in die aktivierte Form durch aktivierte Makrophagen entstehen. Hypercalciurie kann vorhanden sein, auch bei Patienten mit normalen Serumkalziumspiegeln. Nephrolithiasis und Nephrokalzinose können auftreten und manchmal zu chronischen Nierenerkrankungen führen.

Symptome und Beschwerden

Die Symptome und Beschwerden sind vom Manifestationsort und Ausmaß der Erkrankung abhängig, verändern sich im Laufe der Zeit, und es zeigen sich Spontanremissionen bis hin zu chronisch indolenten Erkrankungen. Folglich sind häufige Kontrolluntersuchungen zur Detektion neuer Symptome in verschiedenen Organen erforderlich. Die meisten Fälle verlaufen vermutlich asymptomatisch und bleiben daher unentdeckt. Lungenbeteiligung tritt bei > 90% der erwachsenen Patienten auf.

Die Symptomatik kann aus Dyspnoe, Husten, thorakalem Engegefühl und Rasselgeräuschen bestehen. Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Schwäche, Kachexie, Gewichtsverlust und leichtes Fieber treten ebenfalls häufig auf. Eine Sarkoidose kann sich als Fieber ungeklärter Ursache manifestieren. Systemische Beteiligung führt zu verschiedenen Symptomen (siehe Tabelle Systemische Beteiligung an Sarkoidose), die sich je nach Rasse, Geschlecht und Alter unterscheiden. Schwarze zeigen häufiger als Weiße eine Beteiligung von Augen, Leber, Knochenmark, peripheren Lymphknoten und der Haut; Erythema nodosum ist die Ausnahme. Frauen leiden mit höherer Wahrscheinlichkeit an einem Erythema nodosum sowie einer Beteiligung von Auge oder Nervensystem. Bei Männern und älteren Patienten tritt häufiger eine Hyperkalzämie auf.

Manifestationen der Sarkoidose

Kinder mit Sarkoidose können das Blau-Syndrom (Arthritis, Hautausschlag, Uveitis) aufweisen oder Manifestationen ähnlich denen von Erwachsenen haben. In dieser Altersgruppe kann die Sarkoidose mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis (juvenile rheumatoide Arthritis) verwechselt werden.

Tabelle
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Systemische Beteiligung an Sarkoidose

System

Geschätzte Häufigkeit

Kommentare

Lunge

> 90%

Granulome bilden sich in alveolären Septen und bronchiolären und bronchialen Wänden und verursachen eine diffuse Lungenerkrankung.

Oft asymptomatisch

Geht bei vielen Patienten spontan zurück, kann aber progressive pulmonale Dysfunktion verursachen, was zu Einschränkungen in der körperlichen Funktion, Atemstillstand und Tod bei ein paar Patienten führen kann

Pulmonal lymphatisch

90%

Hiläre oder mediastinale Beteiligung zufällig durch Röntgenthorax bei den meisten Patienten festgestellt; nicht schmerzhafte periphere oder zervikale Lymphadenopathie bei anderen

Muskel

50–80%

Asymptomatische Erkrankung mit oder ohne Erhöhung der Enzymwerte bei den meisten Patienten

Manchmal schleichende oder akute Myopathie mit Muskelschwäche

Hepatisch

40–75%

Üblicherweise asymptomatisch

Geht einher mit leicht erhöhten Werten des Leberfunktionstests, strahlentransparenten Läsionen auf CT-Aufnahmen mit Kontrastmittel

Selten, klinisch signifikante Cholestase oder Zirrhose

Unklare Unterscheidung zwischen Sarkoidose und granulomatöser Hepatitis bei Sarkoidose, die nur die Leber betrifft

Gelenk

25–50%

Knöchel, Knie, Handgelenk und Ellenbogenarthritis (am häufigsten)

Kann chronische Arthritis mit Jaccoud- Missbildungen verursachen oder Daktylitis

Löfgren-Syndrom (Trias der akuten Polyarthritis, Erythema nodosum und hiläre Lymphadenopathie)

Hämatologisch

< 5–30%

Anämie aufgrund granulomatöser Infiltration des Knochenmarks, manchmal Panzytopenie verursachend

Sequestration in der Milz verursacht Thrombozytopenie

Dermatologisch

25%

  • Rote, verhärtete, zarte Knötchen auf den Vorderseiten der Beine

  • Häufiger unter Europäern, Puerto Ricanern und Mexikanern

  • Heilt normalerweise in 1–2 Monaten aus

  • Umgebende Gelenke sind oft arthritisch (Löfgren-Syndrom)

  • Kann prognostisch gutes Zeichen sein

Eine Biopsie von Erythema-nodosum-Läsionen ist nicht notwendig, weil Granulome-Merkmale der Sarkoidose nicht vorhanden sind

Häufige Hautläsionen:

  • Plaques

  • Makula und Papeln

  • Subkutane Knötchen

  • Hypopigmentierung

  • Hyperpigmentierung

Lupus pernio

  • Violette Plaques auf der Nase, den Wangen, Lippen und Ohren

  • Häufiger bei schwarzen Amerikanern und Puerto Ricanern

  • Oft mit Lungenfibrose assoziiert

  • Prognostisch ungünstiges Zeichen

Okulär

25%

Uveitis (am häufigsten), die verschwommenes Sehen, Photophobie und Tränenfluss verursacht

Kann zur Erblindung führen

Bessert sich spontan bei den meisten Patienten

Kann einhergehen mit Konjunktivitis, Iridozyklitis, Chorioretinitis, Dacryocystitis, Tränendrüseninfiltration, die trockene Augen verursacht, Neuritis, Glaukom oder Katarakt

Eine okuläre Beteiligung kommt häufiger bei Afroamerikanern und bei Menschen japanischer Herkunft vor

Jährliches Screening ist angezeigt zur Früherkennung der Krankheit

Psychiatrisch

10%

Depression (häufig), aber ungewiss, ob es sich um eine primäre Manifestation der Sarkoidose oder eine Reaktion auf den anhaltenden Verlauf der Erkrankung und die häufigen Rezidive ist

Niere

10%

Asymptomatische Hyperkalzurie (am häufigsten)

Chronische Nierenerkrankung durch Nephrolithiasis und Nephrokalzinose verursacht, erfordert Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) bei einigen Patienten

Milz

10%

Üblicherweise asymptomatisch

Manifestiert sich mit Schmerzen am linken oberen Quadranten und mit Thrombozytopenie oder als Zufallsbefund im Röntgenbild oder CT

Neurologisch

< 10%

Kraniale Neuropathie, insbesondere am 7. Nerv (verursacht Gesichtsnervenparese) oder 8. Nerv (verursacht Hörverlust)

Optische und periphere Neuropathie (häufig)

Kann jeden Hirnnerv betreffen

ZNS-Beteiligung, mit knotigen Läsionen oder diffusen Entzündungen der Hirnhäute, typischerweise im Kleinhirn und im Hirnstamm

Zentraler Diabetes insipidus, Polyphagie und Adipositas, Wärmeregulierung und libidinöse Veränderungen

Nasennebenhöhlen

< 10%

Akute und chronische granulomatöse Entzündung der Nasennebenhöhlenschleimhaut mit Symptomen, die nicht von einer gewöhnlichen allergischen und infektiösen Sinusitis zu unterscheiden sind

Diagnose wird durch Biopsie bestätigt

Häufiger bei Patienten mit Lupus pernio

Herz

5%

Leitungsblockaden und Arrhythmien (am häufigsten), verursachen manchmal plötzlichen Herztod

Herzinsuffizienz aufgrund der restriktiven Kardiomyopathie (primär) oder pulmonalen Hypertonie (sekundär)

Vorübergehende Papillarmuskeldysfunktion und Perikarditis (selten)

Kommt häufiger bei Japanern vor, bei denen Kardiomyopathie die häufigste Ursache der Todesfälle infolge Sarkoidose ist

Knochen

5%

Osteolytische oder zystische Läsionen

Osteopenie

Oral

< 5%

Asymptomatische Schwellung der Ohrspeicheldrüse (am häufigsten)

Parotitis mit Xerostomie

Heerfordt-Syndrom ("uveoparotid fever"), gekennzeichnet durch Uveitis, bilaterale Ohrspeicheldrüsenschwellung, Faszialisparese und chronisches Fieber

Oraler Lupus pernio, der den harten Gaumen entstellen und die Wange, Zunge und das Zahnfleisch beeinträchtigen kann

Magen-Darm

Selten

Selten Granulome des Magens

Selten Darmbeteiligung

Mesenteriale Lymphadenopathie, die zu Bauchschmerzen führen kann

Endokrin

Selten

Infiltration des Hypothalamus und des Hypophysenstiels, was möglicherweise Panhypopituitarismus verursacht

Kann eine Schilddrüseninfiltration ohne Dysfunktion verursachen

Sekundärer Hypoparathyreoidismus durch Hyperkalzämie

Pleura

Selten

Verursacht lymphatische exsudative Ergüsse, meist bilateral

Fortpflanzungsorgan

Rare

Fallberichte von Endometrium-, Eierstock-, Nebenhoden und Hoden-Beteiligung

Keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit

Kann während der Schwangerschaft nachlassen und nach der Geburt rezidivieren

Diagnose

  • Bildgebende Verfahren

  • Biopsie

  • Ausschluss anderer granulomatöser Erkrankungen

Am häufigsten wird eine Sarkoidose vermutet, wenn auf einem Röntgenthoraxbild zufällig eine hiläre Lymphadenopathie gesehen wird. Bilaterale Hilaradenopathie ist die häufigste Anomalie. Bei Verdacht auf Sarkoidose sollte ein Röntgenthorax die erste Maßnahme sein, wenn nicht bereits passiert. Das Röntgenbild neigt dazu, die Wahrscheinlichkeit einer Spontanremission (siehe Tabelle Röntgenthorax zur Stadieneinteilung bei Sarkoidose) bei Patienten mit ausschließlich thorakaler Lymphknotenbeteiligung grob vorherzusagen. Doch die Feststellung von Sarkoidose durch Röntgenthorax kann irreführend sein; z. B. kann eine extrapulmonale Sarkoidose, wie Herz- oder neurologische Sarkoidose, eine schlechte Prognose ohne Lungenbeteiligung bedeuten. Außerdem sagen Ergebnisse von Röntgenaufnahmen der Brust die Lungenfunktion nur schlecht voraus, sodass Röntgenaufnahme des Thorax nicht genau den Schweregrad der Lungensarkoidose zeigen.

Tabelle
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Röntgenthorax zur Stadieneinteilung bei Sarkoidose

Stadium

Definition

Inzidenz spontaner Remission

0

Normaler Röntgenthorax

I

Bilaterale hiläre, paratracheale und mediastinale Lymphadenopathie ohne parenchymalen Infiltraten

60–80%

II

Bilaterale hiläre und mediastinale Lymphadenopathie mit interstitiellen Infiltraten (in der Regel in den oberen Lungenfeldern)

50–65%

III

Diffuse interstitielle Infiltrate ohne hiläre Lymphadenopathie

< 30%

IV

Diffuse Fibrose, oft einhergehend mit fibrotisch erscheinenden Konglomeratknoten, Traktionsbronchiektasen und Traktionszysten

0%

Eine normale Röntgenaufnahme des Thorax (Stufe 0), schließt nicht die Diagnose einer Sarkoidose aus, insbesondere wenn eine Herz- oder neurologische Beteiligung vermutet wird. Eine hochauflösende CT ist zur Erfassung hilarer und Lymphadenopathie des Mediastinums sowie parenchymaler Anomalien empfindlicher. CT-Befunde in fortgeschritteneren Stadien (II bis IV) umfassen

  • Verdickung der bronchovaskulären Bündel und Bronchialwände

  • Beading der interlobulären Septen

  • Milchglastrübungen

  • Parenchymknoten, Zysten oder Hohlräume

  • Traktionsbronchiektasen

Bildgebung bei Sarkoidose

Besteht nach Bildgebung weiterhin der Verdacht auf eine Sarkoidose, wird die Diagnose bioptisch durch den Nachweis nichtverkäsender Granulome und durch Ausschluss anderer Ursachen von granulomatösen Erkrankungen (siehe Tabelle Differenzialdiagnose der Sarkoidose) bestätigt. Das Löfgren-Syndrom erfordert keine Bestätigung durch Biopsie.

Die Diagnostik erfordert daher das Folgende:

  • Auswahl einer Biopsiestelle

  • Ausschluss anderer Ursachen für granulomatöse Erkrankungen

  • Beurteilung der Schwere und des Ausmaßes der Erkrankung um festzulegen, ob eine Therapie angezeigt ist

Tabelle
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Differenzialdiagnose der Sarkoidose

Typ

Spezifische Erkrankung

Mykobakteriose

Atypische Mykobakteriose

Pilzinfektion

Sonstige Infektionen

Katzenkratzkrankheit (nur Lymphknoten)

Rheumatische Erkrankungen

Juvenile Idiopathische Arthritis (juvenile rheumatoide Arthritis)

Kikuchi-Fujimoto-Krankheit (nur Lymphknoten)

Hämatologischer Krebs

Die Castleman-Krankheit (eine lymphoproliferative Erkrankung, die mit einer HIV-Infektion oder humanem Herpesvirus 8 in Zusammenhang steht)

Milz-Lymphom

Überempfindlichkeit

Metalle, die im beruflichen Umfeld gefunden werden: Aluminium, Beryllium, Titan, Zirkonium

Organische Antigene, die Hypersensitivitätspneumonitis verursachen: Actinomyzeten, atypische mykobakterielle Antigene, Pilze, Pilzsporen, andere Bioaerosole

Anorganische Antigene, die Hypersensitivitätspneumonitis verursachen: Isocyanate, Pyrethrine

Reaktion auf ein Medikament

Andere

Fremdkörperaspiration oder Inokulation

Granulomatöse Hepatitis

Granulomatöse Läsion von unbekannter Signifikanz

Entnahmestellen für Biopsie

Geeignete Biopsieentnahmestellen können sich während der körperlichen Untersuchung und bei der Erstvorstellung ergeben: periphere Lymphknoten, Hautveränderungen und Konjunktiven sind leicht zugänglich. Eine endobronchial ultraschallgeführte transbronchiale Adelpunktion (EBUS-TBNA) von mediastinalen oder hilaren Lymphknoten hat ein aufgezeigtes diagnostisches Ergebnis von etwa 90%. Es ist in der Regel das Diagnoseverfahren der Wahl bei Patienten mit intrathorakalen Beteiligung.

Eine bronchoskopische transbronchiale Biopsie kann versucht werden, wenn eine EBUS-TBNA nicht-diagnostisch ist ; wenn die bronchoskopische transbronchiale Biopsie nihct-diagnostisch ist, kann diese ein zweites Mal versucht werden.

Wenn EBUS-TBNA und bronchoskopischen transbronchiale Biopsien nicht-diagnostisch sind, oder eine Bronchoskopie nicht toleriert werden kann, kann die Mediastinoskopie durchgeführt werden, um eine Gewebeprobe von mediastinalen oder hilaren Lymphknoten zu entnehmen oder video-assistierte thorakoskopische (VAT) Lungenbiopsie oder offene Lungenbiopsie Biopsie werden kann getan werden, um Lungen erhalten Gewebe. Wenn ein starker Verdacht auf Sarkoidose besteht, aber aufgrund der Untersuchungs- oder Bildgebungsbefunde keine Biopsiestelle erkennbar ist, kann die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) helfen, Stellen wie Herz, Knochen und Gehirn zu identifizieren.

Ausschluss anderer Erkrankungen

Der Ausschluss anderer Erkrankungen ist vor allem dann wichtig, wenn Symptomatik und radiologische Veränderungen minimal sind, da viele andere Erkrankungen granulomatöse Entzündungen verursachen können (siehe Tabelle Differenzialdiagnose der Sarkoidose). Biopsiematerial sollte für Pilze und Mykobakterien kultiviert werden. In der Anamnese muss auf eine mögliche Exposition mit beruflichen (Silikate, Beryllium), in der Umwelt vorkommenden (schimmeliges Heu, Vögel und andere antigene Auslöser einer exogen allergischen Alveolitis) und infektiösen (Tuberkulose, Kokzidioidomykose, Histoplasmose) Antigenen geachtet werden. Hauttests mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) sollten in einem frühen Stadium der Bewertung zusammen mit Anergiekontrollen durchgeführt werden.

Beurteilung der Schwere der Erkrankung

Die Bewertung des Schweregrads erfolgt nach Organbeteiligung, z. B. bei alleiniger Beteiligung der Lunge

  • Lungenfunktionsprüfungen

Im Frühstadium sind die Befunde der Lungenfunktionsprüfung häufig unauffällig, in fortgeschrittenen Stadien sind jedoch Restriktion und eine verminderte CO-Diffusionskapazität (DLco) zu beobachten. Auch obstruktive Ventilationsstörungen kommen vor und können auf eine Beteiligung der Bronchialschleimhaut hinweisen. In Ruhe ist die Pulsoxymetrie oft unauffällig, kann jedoch bei Patienten mit fortgeschrittener Lungenbeteiligung eine Entsättigung bei Belastung zeigen.

Empfohlene Routine-Screening-Tests für extrapulmonale Krankheit umfassen

  • 12-Kanal-EKG und Echokardiographie

  • Ophthalmologische Spaltlampenuntersuchung

  • Routine-Bluttests um die Nieren- und Leberfunktion zu bewerten

  • Serumkalziumspiegel und Kalziumausscheidung im 24-Stunden-Urin

Echokardiographie, MRT des Herzens mit Gadoliniumkontrastmittel, neurologische Bildgebung, Röntgenaufnahmen der Knochen und Elektromyographie können bei Hinweisen auf kardiale, neurologische oder rheumatologische Symptomen angezeigt sein. Eine Positronenemissionstomographie scheint der empfindlichste Test zum Nachweis von Knochen- und anderen extrapulmonalen Sarkoidosen zu sein. Eine Abdomen-CT mit Kontrastmittel wird nicht routinemäßig empfohlen, kann jedoch dem Nachweis einer Leber- oder Milzbeteiligung dienen (z. B. Organvergrößerung, strahlentransparente Läsionen).

Laboruntersuchungen spielen bei der Diagnosestellung und Bestimmung einer möglichen Organbeteiligung eine zusätzliche Rolle. Das Blutbild kann Anämie, Eosinophilie oder Leukopenie zeigen. Serumkalzium sollte gemessen werden, um eine Hyperkalzämie zu erkennen. Harnstoff-, Creatinin- und Leberwerte können bei renaler und hepatischer Sarkoidose ansteigen. Das Gesamt-Eiweiß kann bei Hypergammaglobulinämie erhöht sein. Eine erhöhte Sedimentationsrate der Erythrozyten ist häufig, aber nicht spezifisch. Zum Ausschluss einer Hyperkalziurie wird eine Messung der Kalziumausscheidung im 24 Stunden Sammelurin auch bei normalen Serumkalziumspiegeln empfohlen. Auch erhöhte Angiotension-Converting-Enzym (ACE)-Spiegel sind ein Hinweis auf eine Sarkoidose. Sie sind jedoch unspezifisch und können bei Patienten mit vielen anderen Erkrankungen ebenfalls erhöht sein (z. B. Hyperthyreose, Morbus Gaucher, Pilzinfektionen, Silikose, Mykobakteriosen, Hypersensitivitätspneumonitis, Lymphome). ACE-Spiegel können jedoch zur Verlaufs- und Therapiekontrolle bei der Behandlung mit Kortikosteroiden hilfreich sein. Die ACE-Werte sinken selbst dann ab, wenn die Patienten niedrig dosierte Kortikosteroide einnehmen.

Bronchoalveoläre Lavage (BAL) wird verwendet, um andere Formen interstitieller Lungenerkrankungen auszuschließen, wenn die Diagnose der Sarkoidose nicht sicher ist und um eine Infektion auszuschließen. Die BAL-Befunde variieren beträchtlich, aber eine Lymphozytose (Lymphozyten > 10%), ein CD4+/CD8+-Quotient > 3,5 im Differenzialzellbild der Lavageflüssigkeit oder beides weisen im richtigen klinischen Zusammenhang auf die Diagnose hin. Allerdings kann eine Sarkoidose bei Fehlen dieser Befunde nicht ausgeschlossen werden.

Eine Ganzkörper-Gallium-Szintigraphie wurde weitgehend durch die Positronenemissionstomographie ersetzt. Wenn eine Ganzkörper-Gallium-Szintigraphie durchgeführt werden kann, kann dieses bei mangelndem histologischem Nachweis nützliche Zusatzinformationen liefern. Ein symmetrisch erhöhter Uptake in mediastinalen und hilären Lymphknoten (Lambdazeichen) und in Tränen-, Ohrspeichel- und Speicheldrüsen (Pandazeichen) sind Muster, die hochgradig verdächtig auf eine Sarkoidose sind. Ein negatives Ergebnis bei Patienten, die Prednison einnehmen, ist nicht aussagekräftig.

Prognose

Obwohl Spontanremissionen häufig vorkommen, sind Manifestitionen und Schweregrad der Erkrankung sehr unterschiedlich und viele Patienten benötigen zu irgendeinem Zeitpunkt im Laufe der Erkrankung eine Kortikosteroidtherapie. Deshalb sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen zum Rezidivnachweis obligat. Fast zwei Drittel der Patienten mit Sarkoidose erreichen schließlich eine Remission mit wenigen oder keinen Folgeerscheinungen. Bei ca. 50% der Patienten mit Spontanremission tritt diese innerhalb der ersten 3 Jahre nach Diagnosestellung auf; < 10% dieser Patienten zeigen Rezidive nach 2 Jahren. Patienten, die innerhalb von 2 bis 3 Jahren keine Remission zeigen, leiden wahrscheinlich an einer chronischen Form.

Sarkoidose soll bei bis zu 30% der Patienten chronisch verlaufen und 10-20% haben permanente Folgeerscheinungen. Die Krankheit ist bei 1 bis 5% der Patienten tödlich, in der Regel aufgrund respiratorischer Insuffizienz wegen einer Lungenfibrose, seltener wegen Lungenblutung, die durch ein Aspergillom verursacht worden ist. Jedoch in Japan ist die häufigste Todesursache eine infiltrative Kardiomyopathie, die zu Arrhythmien und Herzinsuffizienz führt.

Patienten mit extrapulmonaler Sarkoidose und Schwarze haben eine schlechtere Prognose. Eine Remission wird bei 89% der Weißen und 76% der Schwarzen ohne extrathorakale Beteiligung und bei 70% der Weißen und 46% der Schwarzen mit extrathorakaler Erkrankung beobachtet.

Gute prognostische Zeichen umfassen

  • Löfgren-Syndrom (Trias der akuten Polyarthritis, Erythema nodosum und hiläre Lymphadenopathie)

Ungünstige prognostische Zeichen umfassen

  • Chronische Uveitis

  • Lupus pernio

  • Chronische Hyperkalzämie

  • Neurosarkoidose

  • Herzbeteiligung

  • Umfangreiche pulmonale Beteiligung

Zwischen behandelten und unbehandelten Patienten werden im Langzeitverlauf nur geringe Unterschiede beobachtet, und Rezidive treten nach Therapieende häufig auf.

Therapie

  • NSAIDs

  • Corticosteroide

  • Gelegentlich Immunsuppressiva

Da die Sarkoidose oft spontan ausheilt, benötigen asymptomatische Patienten und Patienten mit leichten Symptomen keine Behandlung. Sie sollten jedoch regelmäßig zum Ausschluss einer Verschlechterung untersucht werden. Diese Patienten können mittels Röntgenuntersuchungen des Thorax, Lungenfunktionsprüfungen (einschließlich Bestimmung der Diffusionskapazität) und Markern der extrathorakalen Beteiligung (z. B. Routineparameter der Nieren- und Leberfunktion, jährliche ophthalmologische Spaltlampenuntersuchung) kontrolliert werden. Die Häufigkeit der Follow-up-Prüfung wird durch den Schweregrad der Erkrankung bestimmt.

Zu den Patienten, die unabhängig vom Stadium eine Behandlung benötigen, gehören auch Patienten mit folgenden Erkrankungen:

  • Verschlechterung der Symptome

  • Einschränkung der Aktivität

  • Deutlich abnormale oder sich verschlechternde Lungenfunktion

  • Besorgniserregende Veränderungen im Röntgenbild (Kavitation, Fibrose, Konglomeratknoten, Anzeichen pulmonaler Hypertonie)

  • Herz-, Nervensystem- oder Augenbeteiligung

  • Nieren- oder Leberversagen

  • Mittelgradige bis schwere Hyperkalzämie

  • Entstellende Haut- (Lupus pernio) oder Gelenkerkrankungen

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden verwendet, um Muskel-Skelett-Schmerzen zu behandeln.

Corticosteroide

Die Symptombehandlung beginnt mit Kortikosteroiden. Das Vorhandensein von Auffälligkeiten im Brustkorb ohne signifikante Symptome oder Anzeichen für eine Abnahme der Organfunktion ist kein Hinweis auf eine Behandlung. Ein Standardtherapieprotokoll ist Prednison (20 mg–40 mg/kg p.o. 1-mal/Tag) in Abhängigkeit von der vorliegenden Symptomatik und dem Schweregrad. Auch alternierende Schemata können Verwendung finden: z. B. Prednison 40 mg p.o. 1-mal/Tag, jeden zweiten Tag. Obwohl Patienten selten mehr als 40 mg/Tag benötigen, können höhere Dosen erforderlich sein, um Komplikationen bei neurologischen Erkrankungen zu reduzieren. Normalerweise wird ein Ansprechen innerhalb von 6–12 Wochen beobachtet und Symptomatik und Lungenfunktionsprüfung können nach 6 und 12 Wochen kontrolliert werden. Chronische, schleichende Fälle können sich langsamer zurückentwickeln. Die Kortikosteroide werden bei Ansprechen bis zur Erhaltungsdosis reduziert (z. B. Prednison 10 bis 15 mg/Tag) und für weitere 6 bis 9 Monate fortgeführt, wenn Besserung eintritt.

Die optimale Therapiedauer ist unbekannt. Frühzeitiges Absetzen kann jedoch zu Rezidiven führen. Das Medikament wird bei fehlendem oder fraglichem Ansprechen langsam ausgeschlichen. Die Kortikosteroide können am Ende bei den meisten Patienten abgesetzt werden. Da jedoch in bis zu 50% der Fälle Rezidive auftreten, sollten Kontrolluntersuchungen normalerweise alle 3–6 Monate wiederholt werden. Die Behandlung mit Kortikosteroiden sollte fortgesetzt werden, wenn Symptome und Beschwerden erneut auftreten. Da die Produktion von Angiotension-Converting-Enzym (ACE) mit niedrigen Dosen von Kortikosteroiden unterdrückt wird, können die seriellen ACE-Spiegel im Serum bei der Beurteilung der Einhaltung von Kortikosteroid-Behandlungen bei Patienten mit erhöhten ACE-Spiegeln nützlich sein.

Inhalative Kortikosteroide können Husten bei Patienten mit endobronchialer Beteiligung oder mit hyperreaktiven Atemwegen entlasten.

Topische Kortikosteroide können bei manchen Haut-, Nasennebenhöhlen- und Augenerkrankungen hilfreich sein.

Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie sollte in Betracht gezogen werden, während die Patienten entweder > 20 mg Prednison täglich oder dessen Äquivalent über mehr als einen Monat oder Immunsuppressiva einnehmen.

Alendronat oder ein anderes Bisphosphonat kann die Behandlung der Wahl zur Prävention der kortikosteroidinduzierten Osteoporose sein. Bei zusätzlicher Einnahme von Kalzium oder Vitamin D besteht das Risiko einer Hyperkalzämie aufgrund der körpereigenen Produktion von aktivem Vitamin D (1,25 Dihydroxy-Vitamin D) durch sarkoidale Granulome. Serum- und 24-Stunden-Kalziummessungen im Urin sollten vor Beginn einer solchen Supplementierung normal sein.

Tipps und Risiken

  • Das Vorhandensein von Auffälligkeiten im Brustkorb ohne signifikante Symptome oder Anzeichen für eine Abnahme der Organfunktion ist kein Hinweis auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden.

Immunsuppressiva

Immunsuppressiva sind häufig bei therapierefraktären Fällen effektiver. Beispielsweise wurden Immunsuppressiva eingesetzt, wenn:

  • Patienten vertragen kein Prednison

  • die Sarkoidose refraktär ist gegenüber moderaten bis hohen Prednisondosen;

  • die Prednisondosis nach 3 Monaten nicht unter 10–15 mg täglich gesenkt werden kann.

Vor der Zugabe anderer Immunsuppressiva sollten mögliche Gründe für das Ausbleiben einer klinischen Besserung in Betracht gezogen werden, wie z. B. Noncompliance, komorbide Erkrankung und Fibrose im Endstadium.  

Methotrexat ist das am häufigsten verwendete Immunsuppressivum. Bei den Patienten sollte ein 6-monatiger Versuch mit 10–15 mg Methotrexat/Woche unternommen werden. Zu Beginn werden MTX und Kortikosteroide überlappend verabreicht, im Laufe von 6 bis 8 Wochen kann das Kortikosteroid reduziert und häufig ganz ausgeschlichen werden. Das maximale Ansprechen auf MTX kann jedoch 6–12 Monate dauern. In diesen Fällen sollte Prednison langsamer ausgeschlichen werden. Kontrollen von Blutbild und Transaminasen sollten zu Beginn alle 1–2 Wochen und nach Erreichen einer gleich bleibenden Erhaltungsdosis alle 4–6 Wochen erfolgen. Folat (1 mg p.o. 1-mal/Tag) wird bei allen Patienten empfohlen, die MTX erhalten.

Andere Immunsuppressiva sind Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Leflunomid, Hydroxychloroquin und Infliximab. Infliximab, ein Tumornekrosefaktor-Inhibitor, kann wirksam zur Behandlung von chronischer Kortikosteroid-abhängiger Lungensarkoidose, rezidivierendem Lupus pernio und Neurosarkoidose sein. Es wird intravenös 3-5 mg/kg einmal verabreicht, dann 2 Wochen später noch einmal, dann einmal/Monat. Es kann 3 bis 6 Monate dauern, bis eine maximale Reaktion erzielt wird.

Hydroxychloroquin 400 mg p.o. einmal täglich oder 200 mg p.o. zweimal täglich können zur Behandlung von Hyperkalzämie, Gelenkschmerzen, Hautsarkoidose oder vergrößerten unangenehmen oder entstellenden peripheren Lymphknoten wirksam sein. Eine ophthalmologische Untersuchung sollte vor Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin und alle 6 bis 12 Monate während der Behandlung durchgeführt werden, um die okuläre Toxizität zu überwachen.

Ein Rezidiv ist nach Absetzen eines Immunsuppressivums häufig.

Andere Überlegungen zur Behandlung

Patienten, die einen Herzblock oder ventrikuläre Arrhythmien aufgrund von Herzbeteiligung haben, sollten einen implantierbaren Herzschrittmacher und Defibrillator erhalten sowie eine medikamentöse Therapie.

Mit keinem der zur Verfügung stehenden Medikamente konnte eine Lungenfibrose sicher verhindert werden.

Die Behandlung der Sarkoidose-assoziierten pulmonal-arteriellen Hypertonie ist bei Diurese und zusätzlichem Sauerstoff unterstützend. Bislang hat sich die Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren nicht als vorteilhaft erwiesen (1).

Die Organtransplantation ist eine Möglichkeit für Patienten mit finaler Lungen-, Herz oder Leberbeteiligung; die Erkrankung kann jedoch im transplantierten Organ erneut auftreten.

Behandlungshinweise

  • 1. Vizza CD, Jansa P, Teal S, et al: Sildenafil dosed concomitantly with bosentan for adult pulmonary arterial hypertension in a randomized controlled trial. BMC Cardiovasc Disord17(1):239, 2017. doi: 10.1186/s12872-017-0674-3.

Wichtige Punkte

  • Systemische und extrapulmonalen Beteiligung sind häufig bei Sarkoidose, aber > 90% der erwachsenen Patienten weisen eine Lungenbeteiligung auf.

  • Eine bildgebende Untersuchung der Brust sollte durchgeführt, aber die Diagnose durch Biopsie bestätigt werden, in der Regel durch endobronchiale Ultraschall-geführte transbronchiale Adelpunktion eines mediastinalen oder hilaren Lymphknotens.

  • Der pulmonale Schweregrad sollte mit Lungenfunktionstests bewertet und eine Pulsoximetrie durchgeführt werden.

  • Mittels EKG, Spaltlampenuntersuchung, Nieren- und Leberfunktionstests sowie Serum -und Urinkalziumtests sollte die extrapulmonale Beteiligung geprüft werden.

  • Behandlung von Patienten mit systemischen Kortikosteroiden, wenn angezeigt (z. B. schwere Symptome, Hyperkalzämie, progressive Rückgang der Organfunktion, Herz-oder neurologische Beteiligung).

  • Behandelung mit Immunsuppressiva, wenn Patienten moderate Dosen von Kortikosteroiden nicht tolerieren, die Sarkoidose resistent gegen Kortikosteroide ist oder wenn Kortikosteroide langfristig erforderlich sind.

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