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Rheumatoide Arthritis (RA)

Von

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2017
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Quellen zum Thema

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische systemische Autoimmunerkrankung, die in erster Linie die Gelenke betrifft. Die RA führt zu Destruktionen, vermittelt durch Zytokine, Chemokine und Metalloproteasen. Charakteristischerweise sind die peripheren Gelenke (z. B. Handgelenke, Metakarpophalangealgelenke) symmetrisch entzündlich betroffen, was zu einer fortschreitenden Zerstörung der Gelenkstrukturen führt, gewöhnlich begleitet von systemischen Symptomen. Die Diagnose stützt sich auf spezifische klinische, laborchemische und bildgebende Kriterien. Die Therapie besteht aus Medikamenten, physikalischen Maßnahmen und manchmal chirurgischen Interventionen. Krankheitsmodifizierende Antirheumatika helfen, die Symptome zu kontrollieren und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Die RA hat eine Prävalenz von ca. 1%, Frauen sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen. Die Krankheit kann in jedem Alter beginnen, am häufigsten zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, aber auch während der Kindheit (siehe Juvenile idiopathische Arthritis) oder im Alter.

Ätiologie

Obwohl Autoimmunprozesse bei der RA eine wichtige Rolle spielen, ist die genaue Ursache bisher unbekannt, ein multifaktorielles Geschehen ist wahrscheinlich. Eine genetische Prädisposition wurde identifiziert und (bei Weißen) auf einem gemeinsamen Epitop im HLA-DRβ1 -Genlokus der Klasse-II-Histokompatibilitäts-Antigene lokalisiert. Unbekannte oder unbestätigte Umweltfaktoren (z. B. virale Infektionen, Rauchen) spielen wahrscheinlich eine Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung der Gelenkentzündung.

Pathophysiologie

Zu den prominenten immunologischen Abnormalitäten zählen Immunkomplexe, die durch synoviale Deckzellen und in entzündeten Blutgefäßen gebildet werden. Plasmazellen produzieren Antikörper (z. B. Rheumafaktor [RF], antizyklische citrullinierte Peptide [anti-CCP]Antikörper), die zu diesen Komplexen beitragen; eine destruktive Arthritis kann jeoch auch bei ihrem Fehlen auftreten. Im frühen Krankheitsstadium wandern Makrophagen in die befallene Synovialis; dort liegt eine vermehrte Zahl an von Makrophagen abstammenden synovialen Deckzellen vor, ebenso wie eine Entzündung der Blutgefäße. Die Synovialis ist durch eine massive Infiltration von Lymphozyten, vornehmlich CD4+-T-Zellen, charakterisiert. Makrophagen und Lymphozyten produzieren in der Synovialis proinflammatorische Zytokine und Chemokine, z. B. TNF-alpha, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), verschiedene Interleukine (IL) und Interferon-gamma. Freigesetzte Entzündungsmediatoren und verschiedene Enzyme tragen zu den systemischen und gemeinsamen Manifestationen der RA bei, einschließlich Knorpel- und Knochenabbau.

Bei der seropositiven RA lassen sich Hinweise darauf finden, dass Anti-CCP-Antikörper lange vor den Entzündungszeichen auftreten (1). Zusätzlich prognostizieren anti-carbamylierte Protein (Anti-CarP) Antikörper (2) mehr radiologische Progression bei Anti-CCP-negativen RA-Patienten. Die Progression zu RA in der präklinischen Phase hängt vom Autoantikörper-Epitop-Spreizen ab (3).

In chronisch befallenen Gelenken proliferiert die normalerweise dünne Synovialis und bildet villöse Fältelungen. Die synovialen Deckzellen produzieren verschiedene Substanzen wie Kollagenasen und Stromelysin, die zur Knorpeldestruktion beitragen, sowie IL-1 und TNF-alpha, die ebenfalls die Knorpeldestruktion und dazu eine osteoklastenvermittelte Knochenresorption, synoviale Entzündung sowie die Produktion von entzündungspotenzierenden Prostaglandinen stimulieren. Fibrinablagerungen, Fibrosen und Nekrosen lassen sich ebenfalls nachweisen. Das hyperplastische Synovialgewebe (Pannus) setzt Entzündungsmediatoren frei, die den Knorpel, den subchondralen Knochen, die Gelenkkapsel und die Bänder erodieren. Polymorphnukleäre Leukozyten (PMN) machen im Durchschnitt etwa 60% der Leukozyten in der Synovialflüssigkeit aus.

Bei etwa 30% der Patienten mit einer RA entwickeln sich Rheumaknoten. Es handelt sich dabei um Granulome, die aus einem zentralen nekrotischen Bereich mit umgebendem Wall aus histiozytären Makrophagen, eingehüllt von Lymphozyten, Plasmazellen und Fibroblasten, bestehen. Knoten und vaskulitische Erscheinungen können sich auch in viszeralen Organen entwickeln.

Pathophysiologie Referenzen

Symptome und Beschwerden

Der Beginn der rheumatoiden Arthritis ist meist heimtückisch und beginnt oft mit systemischen und gemeinsamen Symptomen. Zu den systemischen Symptomen gehören Morgensteifigkeit der betroffenen Gelenke, Müdigkeit und Krankheitsgefühl am Nachmittag, Appetitlosigkeit, generalisierte Schwäche und gelegentlich leichtes Fieber. Schmerzen, Schwellung und Steifigkeit sind die wichtigsten Gelenksymptome. Gelegentlich beginnt die Krankheit abrupt und imitiert ein akutes virales Syndrom.

Die Krankheit schreitet innerhalb der ersten 6 Jahre, v. a. im ersten Jahr, am progressivsten voran; 80% der Patienten entwickeln innerhalb von 10 Jahren persistierende Gelenkabnormalitäten. Der Krankheitsverlauf ist bei einzelnen Patienten unberechenbar.

Die Gelenksymptome treten typischerweise symmetrisch auf, die Morgensteifigkeit dauert nach dem Aufstehen > 60 Minuten, sie kann aber nach jeder längeren Phase der Inaktivität auftreten (sog. Gelling). Die betroffenen Gelenke sind druckschmerzhaft und weisen Rötung, Überwärmung, Schwellung und Bewegungseinschränkung auf. Hauptsächlich sind folgende Gelenke betroffen:

  • Handgelenke und MCP-Gelenke des Mittel- und Zeigefingers (am häufigsten betroffen)

  • proximale Interphalangealgelenke

  • Metatarsophalangealgelenke

  • Schultern

  • Ellbogen

  • Hüfte

  • Knie

  • Sprunggelenke

Mit Ausnahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) kann praktisch jedes Gelenk betroffen sein. Im Bereich des Achsenskeletts ist nur die obere HWS betroffen. Die Verdickung der Synovialis kann getastet werden. Oft werden die Gelenke in Beugung gehalten, um die Schmerzen zu minimieren, die durch die Spannung der Gelenkkapsel hervorgerufen werden.

Fixierte Deformitäten, v. a. Beugekontrakturen, können sich rasch entwickeln; typisch ist eine Ulnardeviation, bei der die Strecksehnen über die MCP-Gelenke nach ulnar abgleiten, ebenso Schwanenhals-Deformitäten und Knopflochdeformität ( Knopfloch- und Schwanenhalsdeformitäten.).. Aufgrund der Dehnung der Gelenkkapsel kann auch eine Gelenkinstabilität entstehen. Durch Kompression des N. medianus kann sich aus der Handgelenksynovitis ein Karpaltunnelsyndrom entwickeln. Eine popliteale Baker-Zyste kann zu Schwellung und Druckschmerzhaftigkeit des Unterschenkels führen, was mit einer tiefen Beinvenenthrombose verwechselt werden kann.

Knopfloch- und Schwanenhalsdeformitäten.

Knopfloch- und Schwanenhalsdeformitäten.

Extraartikuläre Manifestationen

SSubkutane Rheumaknoten sind nicht gerade ein Frühbefund, können sich aber im Verlauf bei bis zu 30% der Patienten entwickeln, oft an Stellen, die Druck und chronischer Reizung ausgesetzt sind (z. B. Streckseite des Unterarms). Bei schwerer RA treten viszerale Knoten (z. B. Rheumaknoten) – meist asymptomatisch – auf. Die pulmonalen Knötchen der RA können von Lungenknötchen anderer Ätiologie ohne Biopsie nicht unterschieden werden.

Andere extraartikuläre Manifestationen sind eine Vaskulitis, die zu einem Ulcus cruris oder einer Mononeuritis multiplex führen kann, Pleura- und Perikardergüsse, Infiltrate oder Fibrose in der Lunge, Peri- und Myokarditis, Lymphadenopathie, Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Skleromalazie und Episkleritis. Ein Befall der HWS kann zur atlantoaxialen Dislokation und Kompression des Rückenmarks führen; hier kann eine Verschlechterung durch Überstreckung des Nackens (z. B. während einer endotrachealen Intubation) eintreten. Wichtig ist, dass die HWS-Instabilität meistens asymptomatisch ist.

Diagnose

  • Klinische Kriterien

  • Serumrheumafaktor (RF), anti-CCP und BSG oder C-reaktives Protein (CRP)

  • Röntgenaufnahmen

Eine RA sollte immer bei Patienten mit polyartikulärer, symmetrischer Arthritis vermutet werden, insbesondere wenn die Handgelenke und die MTP-Gelenke II und III beteiligt sind. Klassifikationskriterien dienen als Anhaltspunkte für die Diagnose von RA und helfen, standardisierte Behandlungspopulationen zu Studienzwecken zu definieren. Zu den Kriterien gehören Laborergebnisse für RF, Anti-CCP und ESR oder CRP (siehe Tabelle Klassifizierungskriterien für rheumatoide Arthritis*). Andere Ursachen für eine symmetrische Polyarthritis, insbesondere Hepatitis C, müssen ausgeschlossen werden. Es sollten eine RF-Bestimmung, Röntgenaufnahmen der Hände (inkl. Handgelenke) und Ausgangs-Röntgenaufnahmen der betroffenen Gelenke erfolgen, um spätere erosive Veränderungen leichter zu erkennen. Bei Patienten, die prominente lumbale Symptome zeigen, sollten alternative Diagnosen untersucht werden.

Tabelle
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Einstufungskriterien für rheumatoide Arthritis*

Befund

Score

Kriterien für die Beurteilung:

  • Mindestens ein Gelenk mit definitiver klinischer Synovitis (Schwellung)

  • Synovitis nicht besser erklärbar durch eine andere Erkrankung

Einstufungskriterium für RA ist ein Score-basierter Algorithmus. Die Scores für die Kategorien A–D werden hinzugefügt; ein Score ≥ 6 (der höchste Wert ist 10) wird benötigt, um bei einem Patienten definitiv eine RA festzustellen.*

A. Gelenkbeteiligung

1 großes Gelenk

0

2–10 große Gelenke

1

1–3 kleine Gelenke§ (mit oder ohne Beteiligung der großen Gelenke)

2

4–10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung der großen Gelenke)

3

> 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk)

5

B. Serologie (mindestens 1 Testergebnis wird für die Einstufung erforderlich)

Negativer RF und negative anti-CCP

0

Niedrig positiver RF oder niedrig positive anti-CCP

2

Hoch positiver RF-oder hoch positive anti-CCP

3

C. Akute-Phase-Proteine (mindestens 1 Testergebnis ist für die Klassifizierung erforderlich)

Normale CRP und normale BSG

0

Anomale CRP oder anomale BSG

1

D. Dauer der Symptome (laut Patientenbericht)

< 6 Wochen

0

≥ 6 Wochen

1

* Patienten mit einem Score von < 6 können erneut überprüft werden; möglicherweise erfüllen sie die Kriterien für die RA kumulativ im Laufe der Zeit.

Die distalen Interphalangealgelenke, die ersten Karpometakarpalgelenke und die ersten Metatarsophalangealgelenke sind von der Bewertung ausgeschlossen.

Große Gelenke sind die Schultern, Ellbogen, Hüfte, Knie und Sprunggelenke.

§ Kleine Gelenke sind die Metakarpophalangealgelenke, die proximalen Fingergelenke, die Metatarsophalangealgelenke II–V, die Interphalangealgelenke des Daumens und die Handgelenke.

Diese Gelenke schließen auch andere Gelenke ein, die anderswo nicht speziell aufgeführt sind (z. B. Kiefer-, Akromioklavikular-, Sternoklavikulargelenk).

Anti-CCP = citrullinierte Proteinantikörper; CRP = C-reaktives Protein, RF = Rheumafaktor.

Adaptiert von Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria; An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010.

RF (Antikörper gegen menschliches Gamma-Globulin) sind bei 70% der Patienten mit RA nachweisbar. Ein positiver RF – meist niedrigtitrig (die Spiegel können laborabhängig variieren) – findet sich aber auch bei zahlreichen anderen Krankheiten, inkl. Bindegewebekrankheiten (z. B. SLE), granulomatösen Krankheiten, chronischen Infektionen (z. B. virale Hepatitis, bakterielle Endokarditis, Tbc) und Krebserkrankungen. Ein niedrigtitriger RF ist schließlich auch bei 3% der Normalbevölkerung und in der älteren Population sogar bei 20% nachweisbar. Sehr hohe RF-Titer können bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion und manchmal auch bei Patienten mit anderen chronischen Infektionen auftreten. Ein durch Latexagglutination gemessener RF-Titer von > 1:80 oder ein positiver Anti-CCP-Test unterstützt die Diagnose der RA im entsprechenden klinischen Kontext, andere Ursachen müssen jedoch ausgeschlossen werden.

Anti-CCP-Antikörper besitzen eine hohe Spezifität (90%) und Sensitivität (etwa 77–86%) für RA und sagen wie RF eine schlechtere Prognose vorher. RF- und anti-CCP-Werte schwanken nicht mit der Krankheitsaktivität. Anti-CCP-Antikörper sind insbesondere bei Patienten mit Hepatitis C, die einen positiven RF-Titer haben können, nicht vorhanden.

Während der ersten Krankheitsmonate zeigen Röntgenbilder nur Weichteilschwellungen. Dann werden nacheinander eine gelenknahe Osteoporose, Gelenkspaltverschmälerungen und marginale Erosionen sichtbar. Erosionen entwickeln sich häufig schon während des ersten Jahres, können aber im Verlauf jederzeit auftreten. Die MRT scheint sensitiver zu sein und kann früher Entzündungen und Erosionen nachweisen. Außerdem lassen abnorme subchondrale Knochenanzeichen (z. B. Knochenmarkläsionen, Knochenmarködem) um das Knie eine progressive Krankheit vermuten.

Nach der Diagnosestellung können zusätzliche Untersuchungen dazu beitragen, Komplikationen und unerwartete pathologische Befunde zu entdecken. Ein Differenzialblutbild sollte erfolgen. Eine normochrome (oder mäßig hypochrome) und normozytäre Anämie kommt in 80% der Fälle vor, der Hb-Wert liegt jedoch normalerweise über 10 g/dl. Bei niedrigeren Werten (Hb ist 10 g/dl) muss von einem zusätzlichen Eisenmangel oder anderen Formen der Anämie ausgegangen werden. Eine Neutropenie kommt in 1–2% der Fälle vor, oft zusammen mit einer Splenomegalie (Felty-Syndrom). Entzündungsparameter (z. B. Thrombozytose, erhöhte BSG, CRP oder) spiegeln die Krankheitsaktivität wider. Eine mäßige polyklonale Hypergammaglobulinämie ist häufig. Eine erhöhte BSG findet sich bei 90% der Patienten mit aktiver Erkrankung.

Validierte Messungen der Krankheitsaktivität umfassen den Rheumatoid-Arthritis-Disease- Activity-Score DAS-28 und den Rheumatoid- Arthritis-Clinical-Disease-Activity-Index.

Eine Analyse der Gelenkflüssigkeit sollte bei jeder neu aufgetretenen Ergussbildung durchgeführt werden, um andere Grunderkrankungen auszuschließen und die RA von anderen Arthritiden (z. B. septischer oder kristallinduzierter Form) abzugrenzen. Im floride entzündeten RA-Gelenk findet man ein trübes, gelbes und steriles Punktat mit niedriger Viskosität, das 10.000–50.000 Leukozyten/μl enthält; gewöhnlich dominieren PMN, aber > 50% können Lymphozyten und andere mononukleäre Zellen sein. Kristalle sind nicht vorhanden.

Differenzialdiagnosen

Viele Krankheiten können einer RA ähneln:

Der RF kann unspezifisch sein und ist oft bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen gegeben; das Vorhandensein von anti-CCP-Antikörpern ist spezifisch für eine RA. So kann beispielsweise eine Hepatitis C mit einer Arthritis assoziiert sein, die klinisch einer RA ähnelt und RF-positiv ist, anti-CCP ist dagegen negativ.

Manche Patienten mit kristallinduzierten Arthritiden können die diagnostischen Kriterien für eine RA erfüllen, der Nachweis von Kristallen im Gelenkpunktat sollte hier Klärung bringen. Das Vorhandensein von Kristallen macht eine RA unwahrscheinlich. Gelenkbefall und subkutane Knoten können auch bei Gicht, Hypercholesterinämie und Amyloidose vorkommen; eine Punktion oder eine Biopsie kann hier gelegentlich erforderlich sein.

Ein SLE kann dadurch identifiziert werden, dass Hautläsionen an lichtexponierten Stellen, Haarausfall, orale und nasale Schleimhautläsionen, Fehlen von Gelenkerosionen, selbst bei langanhaltender Arthritis, niedrige Leukozytenzahl im Gelenkpunktat (oft < 2000/μl mit vorherrschend mononukleären Zellen), anti-ds-DNA-Antikörper, Nierenbeteiligung und niedrige Serumkomplementspiegel nachweisbar sind. Im Gegensatz zur RA sind Deformitäten bei SLE in der Regel reduzierbar und es fehlen Erosionen und Knochen- oder Knorpelschäden bei bildgebenden Untersuchungen.

Auch bei anderen rheumatischen Krankheiten (z. B. Polyarteriitis, systemische Sklerose, Dermatomyositis oder Polymyositis) können RA-ähnliche Arthritiden auftreten, außerdem kann es überlappende Syndrome mit Merkmalen mehrerer Krankheiten oder einer gemischten Bindegewebekrankheit geben.

Sarkoidose, Morbus Whipple, multizentrische Retikulohistiozytose und andere Systemkrankheiten können ebenfalls die Gelenke befallen; typische sonstige Befunde und ggf. eine bioptische Abklärung können diese Diagnosen abgrenzen. Das akute rheumatische Fieber hat ein wanderndes Muster von Gelenkbeteiligung und Anzeichen einer vorangegangenen Streptokokkeninfektion (Kultur oder Veränderung des Antistreptolysin-O-Titers); im Gegensatz dazu neigt die RA dazu, im Laufe der Zeit zusätzliche Gelenke einzubeziehen.

Die reaktive Arthritis kann durch die Anamnese einer vorausgegangenen gastrointestinalen oder Harnwegsinfektion, asymmetrischen Befall des Ansatzes der Achillessehne der Fersen, Sakroiliakalgelenke und großen Gelenke der unteren Extremität, Konjunktivitis, Iritis, schmerzlose Mundulzera, Balanitis circinata und Keratoderma blennorrhagicum der Sohlen und anderswo abgegrenzt werden.

Die Psoriasisarthritis weist oft einen asymmetrischen Befall auf und ist normalerweise RF-negativ, die Abgrenzung kann allerdings schwierig sein, wenn Haut- und Nagelbefall fehlen. Ein Befall der DIP-Gelenke und eine schwere mutilierende Arthritis (Arthritis mutilans) sind für diese Ekrankung ebenso typisch wie das Vorhandensein eines diffus geschwollen (Wurst-) Fingers.

Die ankylosierende Spondylitis kann u. a. durch den Befall des Achsenskeletts sowie das Fehlen von Rheumaknoten und RF abgegrenzt werden. Das HLA-B27-Allel ist bei 90% der Patienten mit ankylosierender Spondylitis vorhanden.

Die Differenzierung der Osteoarthritis gelingt durch das Gelenkbefallsmuster, das Fehlen von Rheumaknoten, den systemischen Manifestationen, einem signifikant erhöhten RF-Titer und einer Leukozytenzahl in der Synovialflüssigkeit von < 2000/μl. Bei einer Arthrose der Hände sind typischerweise die DIP-Gelenke, die Basen der Daumen und die proximalen Interphalangealgelenke befallen und die Grundgelenke können betroffen sein, aber in der Regel nicht das Handgelenk. Eine RA betrifft nicht die DIP-Gelenke.

Prognose

Die Lebenserwartung von RA-Patienten ist – v. a. durch Herzkrankheit, Infektionen und gastrointestinale Blutungen – um 3–7 Jahre herabgesetzt. Medikamente, Assoziation mit Krebserkrankungen und die Grundkrankheit selbst tragen dazu bei. Die Krankheitsaktivität sollte kontrolliert werden, um das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei allen Patienten mit RA zu senken. (Siehe auch die the European League Against Rheumatism's (EULAR) Empfehlungen für das Management von kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit RA und anderen Formen von entzündlichen Gelenkerkrankungen.)

Mindestens 10% der Patienten sind häufig trotz adäquater Therapie schwer behindert. Weiße und Frauen haben eine schlechtere Prognose, ebenso Patienten mit Rheumaknoten, fortgeschrittenem Alter bei Krankheitsbeginn, Befall von 20 Gelenken, frühen Erosionen, Tabakkonsum, hoher BSG und hohen RF- oder anti-CCP-Titern.

Therapie

  • Supportive Maßnahmen (z. B. Raucherentwöhnung, Ernährung, Ruhe, physikalische Maßnahmen, Analgetika)

  • Medikamente, die die Progression der Erkrankung beeinflussen

  • NSAR bei Bedarf zur Analgesie

Zum adäquaten Behandlungsplan einer RA gehören der balancierte Einsatz von Ruhe und Bewegungstherapie, eine adäquate Ernährung, physikalische Maßnahmen, Medikamente und bisweilen chirurgische Maßnahmen. (Siehe auch the American College of Rheumatology's 2015 guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis und the European League Against Rheumatism's 2013 update EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis with Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs.)

Lebensstilmaßnahmen

Völlige Bettruhe ist selten indiziert, auch nicht für kurze Zeit. Jedoch sollten angemessene Ruhephasen empfohlen werden.

Eine ausgewogene Ernährung ist generell angebracht. Nur in seltenen Fällen kommt es bei Patienten zu ernährungsassoziierten Schüben; es gibt keine speziellen Nahrungsbestandteile, von denen sich reproduzierbar zeigen ließ, dass sie eine RA exazerbieren. Mit Ernährung und Diät wird viel Quacksalberei betrieben, dies sollte unterbunden werden. Die Substitution von Omega-3-Fettsäuren (in Fischölen) durch diätetische Omega-6-Fettsäuren (in Fleisch) lindert bei einigen Patienten teilweise die Symptome, indem sie die Produktion von entzündlichen Prostaglandinen vorübergehend verringert und möglicherweise das Darmmikrobiom verändert. Raucherentwöhnung kann die Lebenserwartung erhöhen.

Physikalische Maßnahmen

Eine Gelenkschienung kann die lokale Entzündung verringern und schwere Schmerzsymptome oder Symptome von kompressionsbedingten Neuropathien lindern. Kälte kann eingesetzt werden, um die Schmerzen in einem Gelenk sowie die Schwellung zu reduzieren. Eine Versorgung mit orthopädischen Schuhen oder Sportschuhen mit Fersenpolstern und Unterstützung des Fußgewölbes ist sehr häufig von Nutzen; durch die Verwendung von Metatarsalpolstern kann der schmerzhafte Druck des Körpergewichts auf die Metatarsophalangealgelenke verringert werden. Bei schweren Deformitäten muss maßangefertigtes Schuhwerk verwendet werden. Ergotherapie und Hilfsmittel erleichtern Patienten mit fortgeschrittener destruierender RA die Ausübung von Alltagsaktivitäten.

Bewegungsübungen sollten durchgeführt werden, soweit sie toleriert werden. In akut-entzündlichen Phasen kommen passive Übungen zur Anwendung, um Beugekontrakturen entgegenzuwirken. Eine Wärmetherapie kann angewendet werden, um die Steifigkeit zu verringern. Passive Bewegungsübungen im warmen Wasser sind hilfreich, weil Wärme die Muskelfunktion verbessert, indem sie Steifheit und Muskelkrämpfe reduziert. Allerdings kann Beugekontrakturen effektiver entgegengewirkt und die Muskelkraft erfolgreicher wiederhergestellt werden, wenn die Entzündung im Rückgang begriffen ist. Aktives Bewegungstraining (inkl. Gehen und spezielle Übungen für die betroffenen Gelenke), die die Muskelmasse wieder aufbauen und die volle Beweglichkeit wiederherstellen, sollte jedoch nicht zur Ermüdung führen. Vorhandene Beugekontrakturen können ein intensives Übungsprogramm, Stützverbände oder sogar Immobilisierung (Schienung) in gestreckter Lagerung erfordern. Die Erwärmung der Finger durch Paraffinbäder kann Fingerübungen erleichtern.

Massage durch ausgebildete Therapeuten, Traktion und Tiefenwärmebehandlung mit Diathermie oder Ultraschall können nützliche Begleittherapien bei der Gabe entzündungshemmender Medikamente sein.

Operative Eingriffe

Eine Operation kann dann in Erwägung gezogen werden, wenn die medikamentöse Therapie nicht erfolgreich ist. Chirurgische Eingriffe müssen stets unter Berücksichtigung der gesamten Krankheitssituation und der Patientenerwartungen erwogen werden. So ist der Einsatz von Krücken in der Rehabilitation stark limitiert, wenn Hände und Arme deformiert sind; ebenso limitieren stark betroffene Füße und Kniegelenke den Nutzen eines Hüfteingriffs. Für jeden Patienten müssen die Indikationen unter Berücksichtigung des Funktionsstatus abgeschätzt werden, Aufrichtung von ulnaren Abweichungen der Finger kann die Handfunktion nicht unbedingt verbessern. Chirurgische Eingriffe können auch in aktiven Krankheitsphasen durchgeführt werden.

Eine endoprothetische Versorgung ist indiziert, wenn der Schaden am Gelenk zu massivem Funktionsverlust geführt hat; die besten Erfolgsaussichten bestehen für Hüft- und Knieendoprothesen. Diese Endoprothesen sollten jedoch nicht überbeansprucht werden (z. B. durch Wettkampfsport). Die Resektion subluxierter und schmerzhafter MTP-Köpfchen kann die Gehfähigkeit erheblich verbessern. Daumenfusionseingriffe können für ein stabiles und kräftiges Greifen sorgen. Bei Subluxation im Segment C1/C2 mit massiven Schmerzen und drohender Rückenmarkeinengung kann auch hier eine Fusionsoperation notwendig sein. Eine arthroskopische oder offene Synovektomie reduziert die Gelenkentzündung, ist aber meist nur vorübergehend wirksam, es sei denn, die Krankheitsaktivität kann kontrolliert werden.

Medikamentöse Therapie der RA

Ziel der medikamentösen Therapie ist die Reduktion des Entzündungsprozesses, um dadurch Erosionen, fortschreitende Deformitäten und Funktionsverlust des Gelenks zu verhindern. Basistherapeutika (DMARD) werden frühzeitig und oft in Kombination eingesetzt. Andere Wirkstoffklassen, darunter biologische Wirkstoffe wie TNF-alpha-Antagonisten, IL-1-Rezeptor-Antagonisten, IL-6-Blocker, B-Zell-Depleter, T-Zell-Kostimulationsmoleküle und Januskinase-Inhibitoren (JAK), scheinen das Fortschreiten der RA zu verlangsamen. NSAR lindern die krankheitsbedingten Schmerzen, haben jedoch keinen Einfluss auf Gelenkerosionen oder das Fortschreiten der Krankheit, weshalb sie lediglich als Begleittherapie eingesetzt werden sollten. Niedrigdosierte systemische Kortikosteroide (Prednison < 10 mg einmal täglich) können zusätzlich gegeben werden, um schwere polyartikuläre Symptome zu kontrollieren; in der Regel geschieht dies mit dem Ziel, sie durch ein DMARD zu ersetzen. Intraartikuläre Depot-Kortikosteroide können schwere monartikuläre oder sogar oligoartikuläre Symptome kontrollieren, können aber auch in niedrigen Dosen negative Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben.

Die optimalen Kombinationen von Medikamenten sind noch nicht klar. Einige Daten deuten jedoch darauf hin, dass bestimmte Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Klassen (z.B. Methotrexat plus andere DMARDs, ein schnell verjüngtes Kortikosteroid plus ein DMARD, Methotrexat plus ein TNF-alpha-Antagonist oder ein TNF-alpha-Antagonist plus ein DMARD) effektiver sind als DMARDs allein oder in Kombination mit anderen DMARDs. Im Allgemeinen werden Biologika aufgrund der erhöhten Häufigkeit von Infektionen nicht in Kombination gegeben. Ein Beispiel für eine erste Therapie ist

  • Methotrexat 7,5 mg p.o. einmal/Woche (mit Folsäure 1 mg p.o. einmal täglich) wird gegeben.

  • Wenn dies toleriert wird und nicht ausreichend sein sollte, wird die Dosis von Methotrexat in 3- bis 5-wöchigen Intervallen bis zu einem Maximum von 25 mg p.o. oder per Injektion einmal/Woche erhöht.

  • Wenn die Reaktion nicht ausreichend ist, sollte ein biologischer Wirkstoff hinzugefügt werden; alternativ eine Dreifachtherapie mit Methotrexat, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin eine Option.

Leflunomid kann anstelle von Methotrexat oder ergänzend zu Methotrexat mit enger Überwachung der Testergebnisse der Leberfunktion und des Blutbilds verwendet werden.

NSAR

Acetylsalicylsäure findet in der Behandlung der RA keine Anwendung mehr, weil eine ausreichende Wirkung nur mit toxischen Dosen erreicht wird. Es sollten nicht mehrere NSAR gleichzeitig verwendet werden (siehe Tabelle: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit NSAR), allerdings kann niedrigdosierte Acetylsalicylsäure ( 325 mg/Tag), die kardioprotektiv als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt wird, mit einem einzigen NSAR kombiniert werden. Bis zum Erreichen der maximalen Wirkung eines NSAR können 2 Wochen vergehen, Dosiserhöhungen sollten deshalb nicht häufiger vorgenommen werden. Bei Substanzen mit flexibler Dosierung kann eine Dosiserhöhung erfolgen, bis die maximale Wirkung oder die Höchstdosis erreicht ist. Alle NSAR therapieren die Symptome der RA und verringern Entzündungen, aber beeinflussen nicht den Krankheitsverlauf. Daher werden sie nur zur Begleittherapie benutzt.

NSAR hemmen die Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX) und verringern so die Produktion der Prostaglandine. Einige Prostaglandine, die durch die COX-1 kontrolliert werden, haben in vielen Teilen des Körpers wichtige Effekte (z. B. Schutz der Magenschleimhaut, Hemmung der Thrombozytenaggregation). Andere Prostaglandine werden durch Entzündung induziert und durch COX-2 synthetisiert. Selektive COX-2-Inhibitoren, die auch als Coxibe (z. B. Celecoxib) bezeichnet werden, scheinen eine vergleichbare Wirksamkeit wie die nichtselektiven NSAR zu haben und führen weniger wahrscheinlich zu gastrointestinaler Intoxikation, jedoch führen sie nicht weniger wahrscheinlich zu renaler Intoxikation. Celecoxib 200 mg p. o. einmal/Tag hat ein vergleichbares kardiovaskuläres Sicherheitsprofil gegenüber nichtselektiven NSAIDs. Es bleibt unklar, ob die Risiken von Celecoxib in Volldosis (200 mg p. o. zweimal täglich) mit den kardiovaskulären Risiken von nichtselektiven NSAIDs vergleichbar sind.

NSAR sollten anders als vielleicht Coxibe bei Patienten mit früheren Magengeschwüren oder Verdauungsstörungen vermieden werden. Zu den weiteren potenziellen Nebenwirkungen von NSAR zählen Kopfschmerzen, Verwirrung und weitere ZNS-Symptome, Blutdruckerhöhung, Verschlechterung einer Hypertonie, Ödeme und Blutungen aufgrund einer gehemmten Thrombozytenfunktion. Allerdings hat Celecoxib keine signifikante Anti-Plättchen-Wirkung. NSAR erhöhen das kardiovaskuläre Risiko ( Nichtopioidanalgetika). Aufgrund der Hemmung renaler Prostaglandine kann sich die Nierenfunktion reversibel verschlechtern, seltener kann eine interstitielle Nephritis entstehen. Patienten, die auf Acetylsalicylsäure Urtikaria, allergische Rhinitis oder Asthma entwickeln, können unter NSAR die gleichen Probleme bekommen, aber Celecoxib kann diese Probleme nicht verursachen.

NSAIDs sollten mit der niedrigstmöglichen Dosis angewendet werden, die zur Abschwächung ihrer Nebenwirkungen erforderlich ist.

Tabelle
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Therapie der rheumatoiden Arthritis mit NSAR

Wirkstoff

Übliche Dosierung (oral)

Maximal empfohlene Tagesdosis

Nichtselektive NSARs

Diclofenac

75 mg 2-mal täglich oder 50 mg 3-mal täglich

100 mg 1-mal täglich retardiert

150 mg

Etodolac

300–500 mg 2-mal täglich

1200 mg

Fenoprofen

300–600 mg 4-mal täglich

3200 mg

Flurbiprofen

100 mg 2- oder 3-mal täglich

300 mg

Ibuprofen

400–800 mg 4-mal täglich

3200 mg

Indomethacin

25 mg 3- bis 4-mal täglich

75 mg 2-mal täglich retardiert

200 mg

Ketoprofen

50–75 mg 4-mal täglich

200 mg 1-mal täglich retardiert

300 mg

Meclofenamat

50 mg 3- oder 4-mal täglich

400 mg

Nabumetone

1000–2000 mg/Tag in einer Dosis oder in geteilten Dosen

2000 mg

Naproxen

250–500 mg 2-mal täglich

1500 mg

Oxaprozin

1200 mg 1-mal täglich

1800 mg

Piroxicam

20 mg 1-mal tägl.

20 mg

Sulindac

150–200 mg 2-mal täglich

400 mg

Tolmetin

400 mg 3-mal täglich

1800 mg

COX-2-selektive NSARs

Celecoxib

200 mg 1- oder 2-mal täglich

400 mg

Meloxicam*

7,5 mg 1-mal täglich

15 mg

* COX-2-Spezifität dieses Medikaments ist unklar.

COX = Cyclooxygenase.

DMARD (Traditional disease-modifying antirheumatic drugs)

( Andere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zu spezifischen Dosisangaben und Nebenwirkungen anderer Medikamente, die zur Behandlung der RA eingesetzt werden.)

DMARD scheinen die Progression der RA zu hemmen und sind bei nahezu allen Patienten indiziert. Chemisch und pharmakologisch unterscheiden sich die einzelnen Substanzen voneinander. Der Wirkeintritt erfolgt erst nach Wochen oder Monaten. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen auf die Therapie an und komplette Remissionen werden häufiger. Viele DMARD liefern in bildgebenden Untersuchungen den Nachweis für eine verminderte Schädigung, was vermutlich auf eine Abnahme der Krankheitsaktivität zurückzuführen ist. Über die Risiken der DMARD-Therapie müssen die Patienten sorgfältig aufgeklärt werden, engmaschige Kontrollen sind aufgrund der Toxizität erforderlich.

Tabelle
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Andere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

Wirkstoff

Dosierung

Nebenwirkungen

DMARD (Traditional disease-modifying antirheumatic drugs)

Hydroxychloroquin

5mg/kg/Tag p.o. als Initialdosis (z. B. zum Frühstück oder Abendessen) oder in zwei aufgeteilten Dosen (z. B. 2,5 mg alle 12 h)

Wenn Besserung eintritt, 200–400 mg/Tag, solange wie die Wirkung anhält

Gewöhnlich leichte Dermatitis

Myopathie

Hornhauttrübung (in der Regel reversibel)

Gelegentlich irreversible Degeneration der Netzhaut

Leflunomid

20 mg p.o. einmal täglich oder, falls Nebenwirkungen auftreten, reduziert auf 10 mg einmal täglich

Hautreaktionen

Leberfunktionsstörungen

Alopezie

Diarrhoe

Methotrexat

Einzeldosis einmal pro Woche, die Initialdosis liegt bei 7,5–15 mg, eine schrittweise Dosissteigerung bis 25 mg ist möglich

Dosierungen > 20 mg/Woche werden am besten s.c. verabreicht, um die Bioverfügbarkeit zu gewährleisten

Leberfibrose (dosisabhängig, oft reversibel)

Übelkeit

Möglicherweise Knochenmarksuppression

Stomatitis

Selten Pneumonie (potenziell tödlich)

Sulfasalazin*

500 mg p.o. am Abend, Steigerung auf 500 mg morgens und 1000 mg abends, dann Steigerung auf 1000–1500 mg 2-mal täglich

Knochenmarksuppression

Magensymptome

Neutropenie

Hämolyse

Hepatitis

Kortikosteroide, intraartikuläre Injektionen

Methylprednisolonacetat

Abhängig vom befallenen Gelenk

Bei langfristigem Einsatz: Selten Infektion an der Injektionsstelle

Triamcinolonacetonid

Abhängig vom befallenen Gelenk

Triamcinolonhexacetonid

10–40 mg, abhängig vom befallenem Gelenk

Kortikosteroide, systemisch

Prednison

Prednisolon

Es sollten Versuche unternommen werden, eine Dauerdosis von 7,5 mg/Tag nicht zu überschreiten (außer bei schweren systemischen Manifestationen)

Bei langfristiger Anwendung:

  • Gewichtszunahme

  • Diabetes

  • Hypertonie

  • Osteoporose

Immunomodulatorische, zytotoxische und immunsuppressive Substanzen

Azathioprin

1 mg/kg (50–100 mg) p.o. 1- bis 2-mal täglich, Steigerung von 0,5 mg/kg/Tag nach 6–8 Wochen, dann alle 4 Wochen bis maximal 2,5 mg/kg/Tag

Lebertoxizität

Knochenmarksuppression

Möglicherweise erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen (z. B. Lymphom, Hautkrebs vom Nichtmelanomtyp)

Bei Cyclosporin, eingeschränkter Nierenfunktion, Hypertonie und Diabetesrisiko

Ciclosporin (ein immunmodulatorisches Mittel)

50 mg p.o. 2-mal täglich, 1,75 mg/kg p.o. 2-mal täglich nicht überschreiten

Biologika

Abatacept

500 mg i.v. für Patienten mit einem Gewicht von <60 kg, 750 mg i.v. für Patienten 60–100 kg und 1 g i.v. für Patienten mit einem Gewicht von > 100 kg

oder

125 mg sc einmal wöchentlich

Pulmonale Toxizität

Infektanfälligkeit

Kopfschmerzen

Infekte der oberen Atemwege

Halsschmerzen

Übelkeit

Rituximab

1 g i. v. zu Studienbeginn und 2 Wochen (Methylprednisolon 60-125 mg i. v. wird mit jeder Rituximab-Dosis verabreicht, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu verhindern)

Nach Verabreichung des Arzneimittels:

  • Leichter Juckreiz an der Injektionsstelle

  • Hautausschläge

  • Rückenschmerzen

  • Hypertonie oder Hypotonie

  • Fieber

Nach Verabreichung des Arzneimittels:

  • Leicht erhöhtes Risiko für Infektionen und möglicherweise Krebs

  • Hypogammaglobulinämie

  • Neutropenie

IL-1-Rezeptorantagonisten

Anakinra

100 mg s.c. 1-mal täglich

Reaktionen an der Injektionsstelle

Immunsuppression

Neutropenie

Tocilizumab

8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen, bis maximal 800 mg/Dosis

oder

162 mg s. c. jede zweite Woche, gefolgt von einem Anstieg auf jede Woche basierend auf dem klinischen Ansprechen bei Patienten mit einem Gewicht von <100 kg

162 mg s. c. jede Woche bei Patienten > 100 kg

Potenzielle Gefahr von Infektionen (v.a. opportunistische Keime)

Neutropenie

Thrombozytopenie

Perforation des Gastrointestinaltrakts

Anaphylaxie

Demyelinisierende neurologische Störungen

TNF-α-Antagonisten

Adalimumab

40 mg s.c. 1-mal alle 1–2 Wochen

Potenzielles Risiko von Infektionen (v.a. für Tuberkulose und Pilzinfektionen)

Hautkrebsformen vom Nichtmelanomtyp

Reaktivierung von Hepatitis B

Antinukleäre Antikörper mit oder ohne klinischen SLE

Demyelinisierende neurologische Störungen

Certolizumab Pegol

400 mg s.c. (als 2 s.c. Injektionen von 200 mg) einmal und dann in Woche 2 und Woche 4 wiederholen, gefolgt von 200 mg s.c. alle 2 Wochen (oder 400 mg s.c. alle 4 Wochen)

Etanercept

Etanercept-szzs (Biosimilar)

50 mg sc einmal wöchentlich

Golimumab

50 mg s.c. 1-mal alle 4 Wochen

Infliximab

Infliximab-Dyyb (Biosimilar)

Infusion von 3 mg/kg i.v. in Kochsalzlösung zu Beginn, nach 2 Wochen und nach 6 Wochen, weitere Injektionen alle 8 Wochen (Dosierung kann bis zu 10 mg/kg erhöht werden)

JAK-Hemmung

Tofacitinib

5 mg p.o. 2-mal täglich

Infektionsrisiko, insbesondere Varicella-Zoster-Virus-Reaktivierung

Hautkrebsformen vom Nichtmelanomtyp

Hypercholesterinämie

* Sulfasalazin wird in der Regel als magensaftresistente Tablette gegeben.

Während einer Dosissteigerung von Azathioprin sollten Blutwerte, AST und ALT überwacht werden.

Diese Medikamente sind Biologika

JAK = Janus-Kinase.

Wenn DMARDs gewählt werden, sollten folgende Punkte beachtet werden:

  • Die Kombinationstherapie verschiedener DMARD ist oft erfolgreicher als die Monotherapien. So wurde für die Dreifachtherapie mit Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Methotrexat eine bessere Wirkung nachgewiesen als für Methotrexat allein oder die Kombination der beiden ersten Substanzen.

  • Die Kombination eines DMARD mit einem anderen Medikament wie Methotrexat und einem TNF-alpha-Antagonisten oder einem sich schnell verjüngenden Kortikosteroid kann effektiver sein als die alleinige Verwendung von DMARDs.

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist mit immunsuppressiver Wirkung in höherer Dosierung. In der bei RA eingesetzten Dosis wirkt es antiinflammatorisch. Methotrexat ist sehr effektiv und wirkt relativ schnell (oft bereits innerhalb von 3–4 Wochen). Bei Patienten mit vorbestehender hepatischer Dysfunktion und Nierenversagen sollte, wenn überhaupt, Methotrexat mit Vorsicht eingesetzt werden, Alkohol sollte vermieden werden. Eine Folsäuresubstitution (1 mg/Tag; Anm. d. Übers.: oder 5 mg am Tag nach Einnahme) verringert die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen. Alle 8 Wochen sollten Blutbild, AST, ALT sowie Albumin und Creatinin überprüft werden. Wenn sie früh im Verlauf von RA verwendet werden, kann die Wirksamkeit mit der der biologischen Mittel gleichgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der Transaminasen über das Zweifache der Norm und indizierter Weiterbehandlung mit Methotrexat ist in seltenen Fällen eine Leberbiopsie erforderlich. Ein massives Wiederaufflackern der Arthritis ist oft bei Abbruch der Methotrexattherapie zu beobachten. Paradoxerweise können sich Rheumaknoten unter Methotrexattherapie vergrößern.

Auch Hydroxychloroquin kann die Symptome einer milden RA kontrollieren. Vor der Therapie und dann alle 12 Monate sollten deshalb eine Fundoskopie und Überprüfung des Gesichtsfeldes vorgenommen werden. Bei ausbleibendem Ansprechen nach 9 Monaten sollte die Therapie beendet werden.

Sulfasalazin reduziert die Symptomatik der Krankheit und kann auch die Gelenkzerstörung verlangsamen. Es wird in der Regel als magensaftresistente Tablette verabreicht. Die Wirkung sollte innerhalb von 3 Monaten eintreten. Eine Verwendung von Filmtabletten wie auch eine Dosisreduktion können die Verträglichkeit verbessern. Da sich früh eine Neutropenie entwickeln kann, sollte eine Blutbildkontrolle nach 1–2 Wochen durchgeführt werden, dann alle 12 Wochen während der gesamten Therapie. Eine Transaminasenkontrolle sollte alle 6 Monate und bei jeder Dosissteigerung durchgeführt werden.

Leflunomid greift durch Enzymhemmung in den Pyrimidinmetabolismus ein. Seine Wirksamkeit ist der von Methotrexat ähnlich, Knochenmarksuppression, Leberfunktionsstörung und Pneumonitis treten darunter deutlich seltener auf. Alopezie und Diarrhö sind relativ häufig zu Therapiebeginn, verschwinden jedoch mit Fortsetzung der Therapie.

Parenterale Goldpräparate werden nicht mehr häufig angewendet.

Corticosteroide

Systemisch verabreichte Kortikosteroide reduzieren die Entzündung und andere Symptome schneller und ausgeprägter als die anderen eingesetzten Substanzen. Sie sind auch in der Lage, Knochenerosionen zu verlangsamen. Sie können jedoch die Gelenkdestruktion nicht zum Stillstand bringen, auch scheint sich ihr Effekt mit der Zeit zu verringern. Darüber hinaus sorgt ihr Absetzen bei aktiver Erkrankung häufig für ein massives Wiederaufflackern. Aufgrund ihrer Langzeitnebenwirkungen empfehlen manche Ärzte den Einsatz auf die Phase zu begrenzen, in der DMARD noch nicht wirken.

Kortikosteroide sind bei schweren gelenkbezogenen oder systemischen Manifestationen (z. B. Vaskulitis, Pleuritis oder Perikarditis) gut wirksam. Zu den relativen Kontraindikationen der Therapie zählen ein peptisches Ulkus, eine Hypertonie, unbehandelte Infektionen, Diabetes mellitus und Glaukom. Vor Therapiebeginn sollte das Risiko einer versteckten Tuberkulose evaluiert werden.

Die intraartikuläre Gabe eines Depotkortikosteroids kann Schmerzen und Schwellung in massiv betroffenen Gelenken zumindest vorübergehend deutlich reduzieren. Triamcinolonhexacetonid vermag die Entzündung am längsten zu unterdrücken. Auch Triamcinolonacetonid und Methylprednisolonacetat sind wirksam. Im einzelnen Gelenk sollten Kortikosteroidinjektionen nicht häufiger als 3- bis 4-mal jährlich erfolgen, da sonst die Gelenkdestruktion beschleunigt werden kann (es liegen keine spezifischen Daten vor, die diese Wirkung beim Menschen belegen). Da injizierbare Kortikosteroidester kristallin sind, entwickelt sich bei 2% der Patienten, die solche Injektionen erhalten, eine akute entzündliche Reaktion. Gelenkinfektionen sind mit < 1:40.000 eine sehr seltene Komplikation, es ist jedoch daran zu denken, wenn sich im betroffenen Gelenk neue Schmerzen nach > 24 h entwickeln.

Immunmodulatorische, zytotoxische und immunsuppressive Medikamente

Der Einsatz von Azathioprin oder Ciclosporin (einem immunmodulatorischen Mittel) bietet eine den DMARD ähnliche Wirksamkeit. Allerdings sind diese Medikamente stärker toxisch. Deshalb werden sie nur eingesetzt, wenn DMARD nicht ausreichend wirken oder der Kortikosteroidbedarf reduziert werden muss. Sie werden selten eingesetzt, es sei denn, es bestehen extraartikuläre Komplikationen. Für eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Niedrigdosiertes Ciclosporin gehört – allein oder in Kombination mit Methotrexat – zu den wirksamen Substanzen, wird aber kaum noch benutzt. Seine Toxizität ist möglicherweise geringer als die von Azathioprin. Cyclophosphamid wird aufgrund seiner Toxizität nicht mehr empfohlen.

Biologika

Biologic Response Modifiers können, anders als TNF-Alpha-Antagonisten, eingesetzt werden, um auf B- oder T-Zellen abzuzielen. Diese Mittel werden in der Regel nicht miteinander kombiniert.

Rituximab ist ein Anti-CD20-Antikörper, der eine Depletion der B-Zellen induziert. Das Mittel kann bei therapierefraktären Patienten angewendet werden. Ein Ansprechen erfolgt oft verzögert, kann aber 6 Monate dauern. Die Kur kann nach 6 Monaten wiederholt werden. Leichte Nebenwirkungen sind häufig, und Analgetika, Kortikosteroide, Diphenhydramin oder eine Kombination müssen eventuell gleichzeitig verabreicht werden. Rituximab ist in der Regel auf Patienten beschränkt, die nach der Anwendung eines TNF-Alpha-Inhibitors und von Methotrexat keine Besserung erfahren haben. Die Rituximabtherapie wurde mit einer progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie, mit Schleimhautreaktionen, verzögerte Leukopenie und einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Verbindung gebracht.

Abatacept, ein lösliches, zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4-(CTLA-4-)Ig-Fusionsprotein, ist angezeigt bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf andere DMARD.

Anakinra ist ein rekombinanter IL-1-Rezeptorantagonist. IL-1 ist stark an der Pathogenese der RA beteiligt. Infektion und Leukopenie können Probleme sein. Es wird seltener verwendet, weil es jeden Tag verabreicht werden muss.

TNF-α-Antagonisten (z. B. Adalimumab, Etanercept, Etanercept-szzs, Golimumab, Certolizumab pegol, Infliximab und Infliximab-dyyb) reduzieren das Fortschreiten von Erosionen und verringern die Anzahl neuer Erosionen. Zwar sprechen nicht alle Patienten, aber doch sehr viele exzellent auf diese Therapie an, manchmal schon nach der ersten Injektion. Die Entzündungsprozesse werden oft dramatisch reduziert. Diese Medikamente werden häufig zur Methotrexat-Therapie hinzugefügt, um die Wirkung zu erhöhen und möglicherweise die Entwicklung von Medikamenten-neutralisierenden Antikörper zu verhindern.

Tocilizumab blockiert die Wirkung von IL-6 und zeigt klinische Wirsamkeit bei Patienten, die auf andere Biologika unvollständig reagiert haben.

Tofacitinib ist ein Janus-Kinase (JAK) -Inhibitor, der oral mit oder ohne gleichzeitiger Gabe von Methotrexat an Patienten verabreicht wird, die auf Methotrexat alleine oder andere biologische Agenzien nicht ansprechen.

Obwohl es zwischen den drei Substanzen gewisse Unterschiede gibt, sind Infektionen das Hauptproblem bei allen Susbtanzen, v. a. die Reaktivierung einer Tuberkulose. Bei den Patienten sollte ein Tbc-Screening mit einem PPD-Hauttest oder einem Interferon-gamma Release Assay erfolgen. Andere schwere Infektionen können auftreten, einschließlich Sepsis, invasiven Pilzinfektionen und Infektionen durch andere opportunistische Keime. Das Risiko von Lymphomen ist bei RA-Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt werden, nicht erhöht (4). Aktuelle Informationen deuten auf Sicherheit während der Schwangerschaft mit TNF-Hemmern und Anakinra hin. TNF-alpha-Antagonisten sollten vor einer größeren Operation abgesetzt werden, um das Risiko einer perioperativen Infektion zu verringern. Etanercept, Infliximab und Adalimumab können mit oder ohne Methotrexat verwendet werden. TNF-Inhibitoren können eine Prädisposition für Herzinsuffizienz darstellen und sind daher bei Herzinsuffizienz im Stadium 3 und 4 relativ kontraindiziert.

Behandlungshinweise

  • 4. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC: The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: Meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 68(7):1136–1145, 2009. doi: 10.1136/ard.2008.091025.

Wichtige Punkte

  • RA ist eine systemische entzündliche Erkrankung.

  • Die charakteristischste Manifestation ist eine symmetrische Polyarthritis mit Beteiligung der peripheren Gelenke wie Handgelenke und metakarpophalangeale Gelenke und Großzehengrundgelenke, oft mit körperlichen Symptomen.

  • Extraartikuläre Befunde können Rheumaknoten, eine Vaskulitis, die zu einem Ulcus cruris oder einer Mononeuritis multiplex führen kann, Pleura - und Perikardergüsse, Knoten oder Infiltrate in der Lunge, Fibrose, Peri- und Myokarditis, Lymphadenopathie, Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Skleromalazie und Episkleritis umfassen.

  • Es sollten Röntgenaufnahmen angefertigt werden, die Diagnose wird jedoch anhand spezifischer klinischer Kriterien und Laborwerte, einschließlich Autoantikörpern (Serumrheumafaktor und anti-zyklische citrullinierte Peptid-Antikörper) und Akute-Zellphase-Proteinen (BSG oder CRP) gestellt.

  • Eine RA verkürzt die Lebenserwartung um 3–7 Jahre (z. B. aufgrund von gastrointestinalen Blutungen, Infektionen oder Herzerkrankungen) und führt bei 10% der Patienten zu einer schweren Behinderung.

  • Nahezu alle Patienten sollten frühzeitig therapiert werden, in erster Linie mit Medikamenten, die die Krankheitsaktivität beeinflussen.

  • Zu den Medikamenten, die die Krankheitsaktivität verändern, gehören traditionelle DMARDs (insbesondere Methotrexat), biologische Wirkstoffe wie TNF-alpha-Antagonisten oder andere nicht-TNF-biologische Wirkstoffe und andere Medikamente, die immunmodulatorisch, zytotoxisch oder immunsuppressiv sind.

Weitere Informationen

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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